强心药在心力衰竭应用中的再评价

赵国炎，孙跃民

（天津医科大学总医院心内科，天津300052）

强心药在心力衰竭应用中的再评价

赵国炎，孙跃民

（天津医科大学总医院心内科，天津300052）

强心药分为洋地黄和非洋地黄药物两类，在200余年的心力衰竭治疗过程中，强心药曾经被作为首选药物，但其对于远期预后影响的循证医学证据不够充分，许多临床试验及事后分析对强心药的远期疗效进行评价，结果颇具争议。由于缺乏循证医学证据的支持，目前强心药物已做为心力衰竭治疗中的最后选择。

强心药；地高辛；洋地黄属；心力衰竭；指南

孙跃民，男，天津医科大学总医院心内科主任，主任医师，硕士研究生导师。中国医师协会高血压专业委员会常委，中国老年学会心脑血管病专业委员会常委，中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会委员，天津市医师协会高血压专业委员会主任委员，天津市医师协会心血管内科医师分会副会长，天津市心脏学会常委兼高血压和心力衰竭专业委员会主任委员，天津市健康教育专家。发表学术论文40余篇，获天津市科技进步奖1项，曾获天津市“五一”劳动奖章。

心力衰竭是各种心血管疾病发展到严重阶段的临床综合征。传统观点认为，心力衰竭主要是由于心肌收缩力异常导致心脏搏出量减少不能满足机体的需要，从而产生的一系列症状和体征，因此，强心药曾是治疗心力衰竭最重要的药物之一。进入循证医学的时代，对强心药在心力衰竭患者治疗中的有益作用提出质疑，其在心力衰竭治疗中的地位似乎已退居二线，但强心药又有其他药物不可替代的改善患者血流动力学、缓解症状、提高生活质量的作用。强心药分为洋地黄类和非洋地黄类药物两类。洋地黄类药物口服制剂为地高辛，静脉制剂为去乙酰毛花苷（西地兰）［1］，另外毒毛花苷K也是早期较常应用的静脉制剂，目前临床中已难觅此药。非洋地黄类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺，氨力农、米力农，左西孟旦等。

1 洋地黄类药物在心力衰竭治疗中的地位评价

在心力衰竭治疗中最常用的药物是洋地黄，目前约有200年历史。洋地黄能选择性的抑制心肌细胞膜Na＋-K＋-ATP酶的活性，通过双相性Na＋-Ca2＋交换机制使Ca2＋内流增多，从而增加细胞浆内Ca2＋浓度，发挥正性肌力作用［2］。

1.1 洋地黄在治疗心力衰竭中有益作用的临床研究证据。

1.1.1 撤除地高辛后使心力衰竭恶化 1993年发表的PROVED［3］试验及RADIANCE［4］试验结果显示对于同时接受地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和利尿剂治疗的心力衰竭患者，中断地高辛治疗将增加该部分患者心室收缩功能恶化的风险，这两项随机对照（RCT）撤药试验间接证实了地高辛在心力衰竭患者中的有效性。后续多项研究表明，在应用了现代治疗药物基础上，停用地高辛会使一部分心力衰竭患者症状明显加重，并伴有血流动力学指标恶化［5-6］。其他研究也表明，地高辛可以使心力衰竭恶化的风险减低，并降低心力衰竭再住院风险［2，7］。

1.1.2 DIG试验及其亚组分析 对地高辛评价影响较大的是1997年的DIG试验［8］。该试验共纳入6 800例左心室射血分数（LVEF）≤0.45的心力衰竭患者，分为地高辛组和安慰剂组，平均随访37个月后，结果显示地高辛不减少总病死率，明显减少总住院率和因心力衰竭恶化而导致的住院率，对于已经应用地高辛的患者停用地高辛使心力衰竭患者恶化的风险增加。Gheorghiade等［9］发表了一项针对DIG试验的亚组分析的报告，将心力衰竭高危组定义为：纽约心脏协会（NYHA）分级3级或4级，LVEF＜25%，心胸比＞55%，结果显示地高辛可以降低高危收缩性心力衰竭患者病死率，两年内全因病死率和再住院率也降低。

1.1.3 地高辛在心力衰竭中降低心率带来的获益地高辛治疗心力衰竭使患者受益的机制除正性肌力作用外，降低心率作用也十分重要。Castagno等［10］将SHIFT试验效果与DIG试验进行了比较。在SHIFT试验中，是在排除使用β-受体阻滞剂前提下达到的，在DIG试验中未使用β-受体阻滞剂，合并心血管病死率和心力衰竭住院治疗是两项试验的主要终点，在DIG试验中洋地黄降低了15%，在SHIFT试验中依伐布雷定降低了18%，表明地高辛除具有正性肌力作用外，还可通过降低心率使患者获益。

1.2 洋地黄在心力衰竭治疗中不利作用的临床研究

1.2.1 心力衰竭标准治疗下地高辛可能有害Georgiopoulou等［11］对455例严重心力衰竭患者进行回顾性分析发现，应用地高辛的患者终点事件发生风险增加128%，窦性心律患者较心房颤动患者更容易发生不良事件，同时地高辛也不能降低全因或因心力衰竭住院率。Butler等［12］对参加Val-HeFT（Valsartan Heart Failure Trial）研究的5 010例心力衰竭患者进行事后分析，结果显示，地高辛的使用使全因死亡风险增加28%，使再住院风险增加41%。该研究提示，地高辛对心力衰竭患者治疗无益或可能有害。Freeman等［13］对2 891例心力衰竭患者随访研究表明，地高辛使全因死亡风险增加72%，并且不能降低再住院风险。

1.2.2 荟萃分析表明地高辛可能会增加全因死亡风险 Ziff等［14］的meta分析纳入52项研究计621 845例患者，时间跨度从1960－2014年，结果显示地高辛可显著降低住院率，但对病死率的影响在随机试验中显示出中性结果；而在观察性研究则显示增加死亡风险。Ouyang等［15］纳入11项关于地高辛在心房颤动治疗中的临床研究，样本总数达318 191人次，平均随访时间为2.8年，提示地高辛会增加心房颤动患者的病死率。根据心房颤动是否合并心力衰竭进行亚组分析，发现心房颤动合并心力衰竭时使用地高辛会增加15%的死亡风险，心房颤动不合并心力衰竭的患者使用地高辛会使死亡风险升高18%。

1.2.3 地高辛对LVEF保留的心力衰竭（EFPHF）患者无益 所有心力衰竭患者中，至少约50%为EFPHF。目前观点地高辛慎用于EFPHF患者。有关洋地黄类药物对此类患者的获益情况尚缺乏明确的循证医学证据。Ahmed等［16］将988例LVEF＞45%的患者，随机给予安慰剂或地高辛，随访37个月后，全因病死率、心力衰竭或心血管病死率、心力衰竭住院率没有降低。Kitzman等［17］分析了地高辛对988例EFPHF患者的作用表明，地高辛治疗组与安慰剂治疗组相比主要终点差异无统计学意义，此研究结果提示，地高辛对EFPHF患者的病死率及住院率没有有益影响。

1.3 矛盾结果的原因

1.3.1 地高辛浓度的影响 为什么会出现地高辛治疗心力衰竭患者预后相互矛盾的结果呢？在目前的地高辛治疗心力衰竭患者的研究中大多未涉及地高辛的剂量和血药浓度。地高辛的治疗窗较窄，既往推荐地高辛的血药浓度为0.5～2.6 ng／ml［18］。目前的研究表明低血药浓度时即可获益［19］，进一步证明地高辛过高的血药浓度会使患者病死率增加［20］。Ahmed等［21］对DIG试验分析表明：血清地高辛浓度为0.5～0.9 ng／ml的心力衰竭患者全因病死率和住院率及心力衰竭病死率和住院率均低于血清地高辛浓度＞1.0 ng／ml的心力衰竭患者。可见DIG试验中，部分患者的血清药物浓度过高可能是地高辛不能降低心力衰竭患者的总病死率和住院率原因之一。

1.3.2 地高辛应用时间的影响 地高辛增加死亡风险与用药时间长短有一定关系。AI-Zakwani等［22］研究表明，应用地高辛大于6个月时会增加死亡风险。MADIT-CRT研究表明，地高辛应用超过1年时死亡／心力衰竭事件风险增加［23］。上述研究提示，除推荐小剂量使用洋地黄类药物外，还要尽量将地高辛的使用时间控制在12月以内［1］。

1.3.3 地高辛对不同心力衰竭患者的影响 Ather等［24］将DIG数据库分析发现，地高辛可能对某些心力衰竭患者无益或有害。这些患者包括女性、高血压、LVEF＞45%、收缩压高者。

1.3.4 不同研究方法对地高辛结果的影响 对地高辛有益作用的结果大部分是RCT研究，而不利作用结果的研究方法以回顾性分析或事后分析较多，RCT研究的临床证据等级要优于回顾性分析或事后分析，因此对于不同临床试验的解读临床医师要保持清醒的头脑，不能以偏概全。

1.4 目前指南的推荐 目前地高辛在心血管领域的地位在逐渐下降，指南的推荐级别也逐年下降。在2013年美国心脏学会／美国心脏病学学会（AHA／ACC）心力衰竭指南［25］中地高辛仅用于降低LVEF降低心力衰竭患者的再住院风险，推荐级别分别为（Ⅱa类，B级）。2014年AHA／ACC／美国心律学会（HRS）联合发布的心房颤动指南［26］推荐对于心房颤动合并心力衰竭的患者，首选地高辛之外的其他药物，其他药物控制欠佳时再考虑地高辛。2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南［27］指出，地高辛作为慢性心力衰竭治疗的二线药物，适用于慢性心力衰竭已应用利尿剂、ACEI或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，LVEF≤45%，仍持续有症状的患者，伴有快速心室率的心房颤动患者尤为适合（Ⅱa类，B级）。对于已应用地高辛者不宜轻易停用。心功能NYHAⅠ级患者不宜应用地高辛。最新的2016年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭治疗指南［28］中指出：对于窦性心律的心力衰竭患者，经过ACEI或ARB、β受体阻滞剂与醛固酮受体拮抗剂充分治疗后仍有症状者，可考虑应用地高辛治疗以降低住院风险（Ⅱa类，B级）。对于心力衰竭合并心房颤动的患者推荐在充分应用β受体阻滞剂的基础上如心室率仍快、对β受体阻滞剂不耐受或者禁忌的情况下可加用地高辛。

1.5 洋地黄应用 结合以上循证医学证据、各国指南的推荐及临床实际应用的经验，笔者认为以下情况仍可考虑为心力衰竭患者应用洋地黄治疗：①慢性收缩性心力衰竭患者经过利尿剂、ACEI或ARB、β受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂充分治疗后，仍有心力衰竭症状者可加用地高辛治疗。无临床症状的心力衰竭患者以及射血分数保留患者不建议使用该药治疗。②慢性心力衰竭患者合并心房颤动如伴快速心室率、低血压者（≤90 mm Hg）、或不能接受β阻滞剂治疗者，可优先考虑地高辛治疗。经β受体阻滞剂治疗的心房颤动心室率控制仍欠佳的射血分数下降及射血分数保留的心力衰竭患者，均可联合应用地高辛治疗。③急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性发作伴快速心室率心房颤动的患者，临床中可优先应用西地兰0.2～0.4 mg缓慢静脉注射，2～4小时后可再用0.2 mg，或毒毛花苷K注射液0.125～0.25 mg缓慢静脉注射，2小时后可再用射液0.125～0.25 mg，使能够尽快减慢患者的心室率和增强心肌收缩力。

2 非洋地黄类药物在心力衰竭治疗中的地位评价

非洋地黄类药物在增加心肌收缩力的同时可加快患者心率，增加心肌耗氧量从而加重心肌缺血，随着心肌缺血的加重，心肌收缩力也将降低，从而形成对非洋地黄类药物的依赖，形成恶性循环。因此，非洋地黄类药物仅限短期用于慢性心力衰竭急性加重期和急性心力衰竭，其有利点主要体现在血流动力学上。非洋地黄类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺，氨力农、米力农，左西孟旦等。

2.1 非洋地黄类药物临床研究 多项研究表明传统非洋地黄类药物不能改善患者长期预后，某种程度上还有增加死亡率的风险。FIRS等［29］研究显示重度心力衰竭患者短期应用多巴酚丁胺有助于缓解症状，持续静脉滴注使病死率增加。在DICE［30］研究中，观察到多巴酚丁胺组对心功能无改善，且病死率及进行心脏移植率均增加。PROMISE［31］试验发现在心功能Ⅲ～Ⅳ级的心力衰竭患者中治疗组应用米力农心力衰竭患者病死率较对照组增加28%。在OPTIME-CHF［32］研究中发现米力农静点48～72小时，并不降低慢性心衰急性失代偿期患者住院时间及病死率。米力农治疗组发生低血压及房性心律失常者更多。LIDO［33］试验表明左西孟旦可改善失代偿性急性心力衰竭患者的血流动力学和症状，减少病死率，但REVIVE［34］试验、SURVIVE［35］试验并未显示病死率的减少。Delaney等［36］对左西孟旦Meta分析显示与多巴酚丁胺相比左西孟旦在血流动力学参数及存活率方面改善均有优势，但与安慰剂相比左西孟旦虽能改善患者的血流动力学参数但生存率无明显改善。

2.2 非洋地黄类药物的指南推荐 目前国内外指南对非洋地黄类药物在心力衰竭治疗中的地位及作用均作出明确肯定。2010年中国急性心力衰竭诊疗指南及2014年中国心力衰竭诊断及治疗指南［27］指出非洋地黄类强心药物适用于低心排量综合征，如伴症状性低血压（≤85 mm Hg）或心输出量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。对多巴胺、多巴酚丁胺及左西孟旦均为Ⅱa类推荐，对磷酸二酯酶抑制剂为Ⅱb类推荐。同样，2016年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭指南［27］推荐非洋地黄类药物用于尽管应用了血管扩张剂和（或）利尿剂仍有低血压（≤90 mm Hg）、低灌注及有瘀血症状的心力衰竭患者，对于上述药物均为Ⅱb类推荐，但指南对于能中断应用静脉强心药者，不推荐常规间歇静脉滴注强心药。

3 小结

强心药包括洋地黄类和非洋地黄类，虽然都没有证据证明能改善心力衰竭患者预后，甚至增加死亡，但仍然是治疗心力衰竭的重要措施。关键是要掌握好适应证，个体化治疗，并且要严密心电、血压和不良反应的监测。目前强心药治疗心力衰竭的争议仍会继续，但不能因此而彻底放弃强心药在临床中的应用，而这些争议需要未来更大规模的临床试验来解决。

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Reassessment of cardiotonic drugs in heart faiIure

Zhao Guoyan，Sun Yuemin
Department of Cardiology，General Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300052，China Correspon din g author：Sun Yuemin，Email：zyysunyueminzr＠126.com

Cardiotonic drugs are divided into two categories of digitalis and non-digitalis drugs.Cardiotonic drugs have been used as the first choice drugs in the treatment of heart failure for more than 200 years.However，their evidence for long-term prognosis is not sufficient.Many clinical trials and post hoc analysis of the long-term efficacy of cardiotonic drugs to evaluate，the results are controversial.Due to the lack of evidence-based support，cardiotonic drugs have been used as the final choice in the treatment of heart failure.

cardiotonic drugs；digoxin；digitalis；heart failure；guidebooks

R541.61

：A

：1004-583X（2017）03-0189-05

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.002

2017-02-21 编辑：武峪峰

孙跃民，Email：zyysunyueminzr＠126.com