神经源性异位骨化的研究进展

李 轩，高 坚，何 丽，傅杰武，张雪梅 综述 冯玉全 审校

综述

神经源性异位骨化的研究进展

李 轩1，高 坚2，何 丽1，傅杰武1，张雪梅1综述 冯玉全1审校

异位骨化；创伤性颅脑损伤；脊髓损伤；神经源性

神经源性异位骨化(neurogenic heterotopic ossification, NHO)是在中枢神经损伤患者的关节周围原本不存在骨的部位有新生骨的形成。NHO多发生在颅脑外伤或脊髓损伤的患者，部位多局限于滑膜关节临近的软组织，其发生机制迄今仍不十分明确。NHO病例最早发现于1918年，1例脊髓损伤的患者被报道患有此病，在随后的几十年里，在更多的脊髓损伤、创伤性颅脑损伤及其他中枢神经系统疾病病例里出现了关于NHO的报道，笔者就NHO的研究进展进行综述，旨在为临床诊治提供依据。

1 临床研究

1.1 流行病学 近年来，关于NHO的文献报道较多，但总体来说，多数为与创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury, TBI)相关的NHO(TBI-HO)及上脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)相关的NHO(SCI-HO)。关于NHO的发病率与性别差异文献报道均不一致，文献[1]报道性别与NHO发病率没有直接关系，但文献[2]报道，男性发病率为女性的2.5倍，但也有女性发病率为男性的3倍的报道[3]。NHO的发生和年龄也有一定关系，通常NHO多发生在20 ～30岁，但此年龄段的患者TBI和SCI发病率本身就较高。

1.2 发病率及好发部位 既往流行病学发现在TBI和SCI患者中的NHO发病率和好发部位不尽相同。TBI患者中NHO的发生率为8%～20%，上、下肢均可发生，其中髋关节和大腿最易受累，占全部病例的2/3。SCI患者在发生NHO的发生率为20%，发生部位通常在脊髓损伤平面以下，且与其损伤完全程度密切相关[1,2]。在颈髓损伤和胸髓损伤的患者中，NHO的发生率要高于腰髓损伤的患者。

髋关节周边组织是TBI-HO的最好发部位，按其具体部位发病率从高到低依次为：髂前上棘、股骨的前部及臀部，此发病率高低与大腿的内收肌群痉挛有关[4]。肘关节是第2个最常见的TBI-HO的发病部位。TBI-HO在肘关节的具体定位主要与屈肌和伸肌的痉挛有关，如果屈肌痉挛，则易发生在肘关节前部，如伸肌痉挛，则易发生在肘后。肩关节和膝关节的TBI-HO相对少见，腕关节、踝关节、手、脚则很少受累。除了TBI本身的严重程度，受累关节本身的损伤也加剧了NHO的严重程度。在TBI合并有肘关节骨折及关节结构紊乱的患者中，NHO发生率高达90%，但在没有合并TBI的患者中，肘关节创伤后NHO发生率仅在3%～6%。

在SCI患者中，髋关节的NHO发生率高达97%，甚至由NHO导致的髋关节强直病例也并不少见。SCI-HO在髋关节内侧比外侧更常见。SCI-HO常累及髂腰肌和股骨周围的神经血管结构，其次是臀小肌，从髂骨发展到股骨，并包绕坐骨神经。膝关节和股骨远端的NHO在SCI患者中较少见，与TBI中的NHO发生情况相似，腕关节、踝关节和手脚等部位则更少累及[4]。膝关节相关的NHO主要发生在膝关节的前部、中部和后部。肘关节NHO发生在肱骨前到尺骨鹰嘴，包绕尺神经，常导致肘关节强直。有55%的SCI-NHO患者为多关节受累[1]。在脑血管疾病的患者中，髋关节周围的异位骨化也非常普遍[5]。目前与脑血管疾病相关的异位骨化的资料十分有限。但根据现有资料来看，NHO通常发生在偏瘫一侧肢体。目前还不清楚NHO在脑出血还是脑梗死中的发病率更高[6]。

1.3 发病机制 NHO的发生、发展与复杂的局部因素和全身性因素密切相关，这些因素导致了成骨细胞的异常活跃和多能间充质干细胞向成骨细胞的转化。通常认为创伤、遗传和神经因素触发了NHO的启动过程。目前认为，成骨前体细胞、诱因、特殊的内环境这3个条件是异位骨形成的必要条件[7]。在NHO的大鼠实验模型中可以检测到TGF-β、IGF-2、PDGF、IL-1、IL-6等大量的细胞因子，这些体液因子为NHO的形成创造了特殊的环境，在此类模型中也可以观察到大量异常活跃的成骨细胞[8]。截瘫患者血清碱性磷酸酶水平显著高于普通人群。另外，TBI合并长骨骨折的患者其愈合速度较普通骨折患者要快两倍，骨痂形成速度要快50%以上[9]。部分NHO患者血清中包含一些可以使多能间充质干细胞向成骨细胞的转化的细胞因子[10]。

目前，神经系统和骨骼之间的关系尚不完全清楚，但可以确定的是一些神经递质在骨代谢中的作用非常重要[11]。目前已证实骨骼也受到神经支配，通过免疫组化的方法可以在骨骼组织中观察到含有血管活性肽的神经纤维。这也导致了一系列关于骨骼中神经递质的研究和这些神经递质在异位骨形成的作用的研究。学者们已经从骨组织中分离出谷氨酸盐、降钙素基因相关肽、P物质、儿茶酚胺等神经递质，这些神经递质能增加成骨细胞活性并抑制破骨细胞活性[12]。瘦素是一种可以调节能量摄入和消耗的激素，近期研究发现，瘦素能够通过影响下丘脑和交感神经系统的活动调节骨骼形成，在SCI模型大鼠体内可以检测到瘦素水平明显提高[13]。正常骨组织和异位骨组织在基因表达模式有着显著差异，骨钙素的过量分泌、骨钙素及I型胶原蛋白mRN水平均与NHO的发生密切相关[14]。其他因素诸如微小的创伤病灶、感染、压疮、血运障碍及关节被动运动也是NHO形成的重要因素[15]。

1.4 临床症状与影像学表现 通对组织学、骨扫描、影像学研究等资料信息的研究，可将NHO从形成到成熟分为3个阶段：(1)形成早期：病灶由含有大量排列整齐的胶原基质蛋白和钙化的不成熟骨构成，胶原纤维束往往沿着张力牵拉的方向生长。普通的影像学方法无法检测出这一阶段的NHO，但通过骨扫描和MRI可以发现较为典型的特征[12,16]；(2)形成中期：此期的特征是病灶组织中有强烈的炎性反应、血管化和异常钙化的形成。从X线片上可以看到关节周围大量未成熟的骨组织；(3)成熟期：异位骨组织在组织形态上和成熟骨已经非常相似，在影像学上和重建骨骼组织较相似[17]。

NHO早期症状与化脓性关节炎相似，与某些具有红、肿、热、痛等特点的静脉血栓也难以区分[18]。一般情况下从创伤的发生到NHO确诊的时间为1周到1年。在影像学确诊前，NHO的形成在临床中已经非常典型。三相骨扫描是对早期NHO最敏感的检测方法，在症状发生的两周后即可扫描到异常骨组织的形成。标准的影像学确诊通常在临床症状出现后的3～6周。早期膝关节周围NHO的MRI表现包括间质性水肿，肌内结缔组织增厚，关节内渗出和STIR序列检测到的带状肌肉模式。

CT技术可以检测到NHO的进展程度并了解关节与周围血管神经的空间解剖关系。3D重建技术可以帮助选择最安全和有效地手术切除方式[19]。对于拟行外科手术切除NHO的患者来说，带有3D重建技术的CT扫描是完成术前评估的必须环节。

血清碱性磷酸酶水平在HO患者遭受损伤后的最初的6～12周明显增高，可以作为早期诊断HO的重要辅助指标。对于那些不能诉说疼痛或者无法进行查体的患者，一旦发现碱性磷酸酶升高就应该警惕NHO的发生。当然，碱性磷酸酶回到正常水平与HO的成熟没有相关性，而碱性磷酸酶的峰值也不代表成骨活动到达高峰。

2 治疗进展

2.1 药物治疗 目前，针对NHO的常用的药物主要包括非甾体类消炎药(NSAIDs)及双膦酸盐，这些药物的使用可预防NHO的形成、减轻疼痛，但对于已形成的异位骨组织没有消除作用。基础研究表明NSAIDs可以抑制前列腺素的合成，而前列腺素可以调控间充质细胞向成骨细胞分化并促进生成新骨[20]。一项多中心随机对照实验结果支持多种NSAIDs可以预防中枢性损伤后的NHO[21]。与对照组相比，在中枢神经系统损伤后的3周开始经验性的服用吲哚美辛能够明显降低NHO的发生。在后续试验中发现，服用罗非昔布也有相似的效果。但由于用药安全问题，罗非昔布在2004年9月下架。在之后的临床治疗中，吲哚美辛成立预防NHO发生的金标准药物。一般认为，作为中枢神经性损伤患者NHO的预防用药，吲哚美治疗最佳启动时机为的中枢神经系统损伤的2个月内，疗程为4～6周。

20世纪60年代，人们发现双膦酸盐可以抑制活体实验标本的病理性钙化，从那时起，很多临床研究都显示双膦酸盐具有预防NHO的效果。依替膦酸钠是首个被应用于临床的双膦酸盐，也是在预防NHO药物中受关注最多的双膦酸盐[22]。大量研究显示，NHO的早期和晚期阶段依替膦酸二钠均可以作为预防和减少NHO发生的首选药物[23]。目前有很多关于双膦酸盐防治NHO作用机制的假说。但最主流的观点认为双膦酸盐预防NHO发生的主要机制在于它可以抑制骨质的矿化。除了双膦酸盐的一级预防作用，其在NHO中的治疗作用和二级预防作用也很重要[24]。临床研究显示，当骨扫描显示HO形成，当X线片尚无典型表现时，启动双膦酸盐的治疗可以预防HO的进一步发展。除此之外，双膦酸盐在HO成熟终止后数年里，也能够预防HO的再次形成和发生。但是，脊髓损伤或者颅脑损伤多合并有骨折，NSAIDs的应用可能会影响骨折的修复，因此大多数的医院都不会把双膦酸盐当做常规治疗药物。

2.2 放射治疗与体外冲击波治疗

2.2.1 放射治疗 是HO的一种重要的治疗方法，其可能机制为放射治疗能够阻止间充质干细胞向成骨细胞转化。放射治疗可以作为一般HO的一级或二级预防方法[25]。目前已证实，严重损伤患者早期应用放射疗法确实能够预防HO发病风险。在部分医疗机构中，放射治疗通常可以作为手术前的治疗。现已证实，术前单次治疗和术后多次治疗同样有效[26]。在已经确诊HO的患者中及即将面临手术切除的患者中，放射治疗可以作为二级预防。放射治疗可以改善术后患者运动功能，阻止HO的进一步发展[27]。但有文献报道用于其他原因导致的HO治疗的放射剂量在NHO中效果不明显。一项针对NHO的放射治疗的实验认为，适用于NHO的放射剂量应该为10Gy。也有部分学者认为放射治疗可能增加骨折不愈合的风险[28]。

2.2.2 体外冲击波治疗(extracorporeal shock wave therapy, ESWT) 治疗机制类似于体外超声碎石术，常用于应力性骨折及缺血性骨坏死。ESWT治疗后骨化性肌炎在磁共振成像等影像学中无明显改变，但是可以减轻患肢的疼痛并改善运动功能，增加康复训练的积极性[28]。ESWT减轻NHO相关的疼痛的机制还不明确，目前仅存在几种假说：(1)ESWT在组织内形成震荡，可以改善微循环和代谢活动；(2)ESWT可以影响患者体内P物质、降钙素基因相关肽等特殊疼痛标志物的表达[29,30]；(3) ESWT可能干扰引起疼痛相关的神经环路并重组导致慢性疼痛的病理性记忆，而导致疼痛的缓解从而减轻NHO带来的疼痛[31]；(4)促进血管再生，通过检测抗血管标记物检测血管形成我们发现，ESWT能使作用部位的血管生成增加，在ESWT开始的4周后用彩色多普勒获得的图像显示血供明显改善，这一过程在治疗的第4周开始并持续到12周[32]。ESWT可以诱导神经血管的内生长和血管生长因子如NO和VEGF相关的组织增生。神经血管化将导致生成新的血供，并在组织再生中起到一定作用；(5)调节炎性反应：ESWT通过调节软组织中NO复合物的含量来调节炎症级联反应，ESWT治疗数月之后，人体内NO含量明显增加， NF-κb等促炎性物质的生成减少[33]。

2.3 外科手术治疗 针对NHO的外科治疗的目的在于切除异位骨组织、增加关节活动度、改善运动，减轻由于运动减少后带来的并发症，如褥疮、疼痛及异位骨组织对重要神经、血管的压迫，使患者易于照顾陪护。手术切除前应该制定恰当的术前计划，尽量减少可能出现的并发症，比如感染、骨折、HO复发和术中出血[34]。为确定手术时机，应将血清ALP水平、影像学、3D重建和骨扫描等数据收集齐全。以前认为由TBI-HO手术切除时机应选择在TBI发生后的18个月以后，SCI-HO的手术时机应选择在次年。目前大部分学者推荐，手术应在影像学中NHO成熟以后进行，也有部分学者认为手术时机应选择在运动功能恢复以后进行，目的在于减少术后复发率。虽然手术时间的选择没有必然性，但当在进展性的NHO中出现了难以解决的并发症时还是应立即考虑手术。在了解到可能出现术中出血或术后复发等可能性时应该做好预防措施或相应的处理。早期切除HO可能导致不可逆转的关节损伤。但也有部分学者认为早期切除不成熟的HO不一定会引起HO的复发[35]。因此，手术时机的选择还需更进一步的研究。

对预期外科手术治疗的患者应该做好术前宣教和和运动功能评估。在患者手术成功且没有并发症的情况下，HO的手术切除可以改善患者的关节活动度。那些神经功能和运动功能恢复较好的患者复发率低于神经功能缺损严重及运动功能障碍的患者。有研究显示外科手术治疗联合放射治疗、物理治理的患者，术后及4年的随访期内，髋关节的关节活动范围(range of motion, ROM)好于单纯外科手术治疗者[33]。

2.4 运动疗法 运动疗法在NHO中的治疗仍存在争议。有人认为关节被动运动等运动疗法会增加异位骨的形成，甚至是NHO形成的重要诱因。但大多数学者认为适度柔和的运动疗法会改善患者的运动功能，并预防关节的强直[36]。一般认为，NHO的运动疗法项目主要包括主动地、被动的及限制性的关节活动度训练、肢体牵拉运动。

2.5 中医治疗 根据现有中医典籍理论认为，异位骨化病因病机有两种：(1)外伤出血停瘀，气虚血停；(2)素体虚弱，气滞血瘀导致血行不畅，气血凝结。瘀血均蕴结于内不得消散，日久形成包块，痹阻经脉，属离经之血。因此，异位骨化在祖国医学上当属瘀血痹症范畴。所以在治疗上一般给予活血化瘀、通经散结等治疗[37]。目前关于骨折、手术导致的异位骨化文献报道效果较好，但对NHO尚无中医机理的论述，且报道病例也较少。张艳婷等[38]通过活血化瘀洗剂对1例脑外伤后异位骨化进行治疗发现可使髋关节活动度增加并减轻疼痛，但对影像学无明显改变。祖国医学博大精深，中药及针灸、按摩等治疗在NHO有较大的研究空间，但需进一步对NHO的病因、发病机理及方剂进行进一步研究。

3 展 望

NHO的特征是SCI和TBI之后出现的大关节周围软组织内异常骨形成。早期NHO不易诊断，发病机制尚不明确。NHO易造成运功功能的损失，并引起诸多并发症。三相骨扫描是对早期NHO最敏感的检测方法，血清碱性磷酸酶对NHO早期诊断有重要意义，CT扫描及3D重建，是NHO术前的必要检查手段。NSAID、双膦酸盐等药物的应用可防止NHO的发生，并能阻止早期NHO的进展，但对已形成的NHO无消除作用。放射治疗、体外冲击波治疗可减轻NHO导致的疼痛，改善运动功能，增加关节活动度，其中放射治疗可以作为NHO一级预防和二级预防措施，也可以作为NHO手术外科后的辅助治疗。外科手术治疗旨在通过切除已形成的NHO，改善关节活动度及运动功能，但并发症多，复发率极高，应谨慎实施。适当的运动疗法能减轻NHO导致的运动功能损失，并增加关节活动度。中医治疗有一定前景，但需进一步治疗。

综上所述， NHO一旦发生将导致患者受累关节运动功能损伤，甚至形成关节强制、痉挛，目前尚无较好的治疗方法，早期应避免不当运动，适当应用NSAID、双膦酸盐等药物作为预防措施。

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(2017-04-04收稿 2017-06-20修回)

(责任编辑 郭 青)

R49.1

李 轩，硕士研究生，主治医师。

1.730050 兰州，武警甘肃总队医院康复医学中心；2.310000，武警浙江总队杭州医院康复医学中心