BCR／ABLP230阳性的慢性粒细胞白血病特殊外周血检查结果分析

杨洪乐，杨丽妙，李彦会，胡 蕊，刘学广，杜欢欢，朱 芸

（河北医科大学第二医院检验科，河北石家庄050000）

BCR／ABLP230阳性的慢性粒细胞白血病特殊外周血检查结果分析

杨洪乐，杨丽妙，李彦会，胡 蕊，刘学广，杜欢欢，朱 芸

（河北医科大学第二医院检验科，河北石家庄050000）

目的分析1例BCR／ABLP230阳性慢性粒细胞白血病（CML）患者临床及实验室检查结果，与慢性中性粒细胞白血病（CNL）相鉴别，以提高对二者认识及诊治水平。方法收集患者临床资料及实验室检查，包括血象、骨髓象、组织化学染色、染色体检查、融合基因检测等进行综合分析。结果血常规：无贫血，白细胞、血小板增多，多次白细胞分类：中性粒细胞均＞0.86。骨髓象：有核细胞增生极度活跃，粒系增生，以中晚期粒细胞为主，嗜酸粒细胞及嗜碱粒细胞易见；巨核细胞增生，血小板成堆多见。组织化学碱磷酶染色阴性。Ph染色体阳性，t（9；22）（q34；q11），BCR断裂点在μ区，与μ-BCR相应的有e19a2，其编码蛋白为P230。结论这种Ph＋BCRμ区基因重排应诊断为CML，而不应诊断为CNL，无Ph染色体和BCR／ABL融合基因才是真正的CNL。

白血病；髓系；慢性；BCR-ABL阳性；融合蛋白质类；骨髓检查

慢性粒细胞白血病（CML）特征性染色体异常，是Ph染色体阳性，t（9；22）（q34；q11），此易位是22号染色体上BCR基因与9号染色体上ABL基因融合成新的基因BCR／ABL。BCR断裂点丛集区有3个：M-BCR、m-BCR、μ-BCR和6种BCR-ABL融合转录方式，分别转译蛋白P210、P190、P230，形成的BCR／ABL融合基因由于大小不同以及转化活性不同，其临床及血液学表现也不同。经典型的CML融合基因，为M-BCR基因重排，均转译编码蛋白P210蛋白，血象与骨髓象形态学表现相似；m-BCR急变类型多为急淋变，其编码蛋白为P190；少数BCR断裂点在μ区，与u-BCR相应的有e19a2，其编码蛋白为P230［1-7］。河北医科大学第二医院收治1例BCR／ABLP230阳性患者，骨髓象符合经典CML表现，外周血液学特点更符合慢性中性粒细胞白血病（CNL）特点，此种血象与骨髓象表现不同步现象，文献报道中归属不一［8-9］，是诊断CML还是诊断CNL，一直有争议。故综合文献复习，对其进行分析研究。

1 临床资料

患者，女，23岁。于2年前发现双下肢水肿伴疼痛，就诊于当地某医院，血常规结果：血红蛋白（HGB）129g／L，白细胞计数（WBC）59.9×109／L，红细胞计数（RBC）4.63×1012／L，血小板计数（PLT）1 097×109／L。外周血白细胞分类：中性粒细胞0.86，幼稚粒细胞0.06；骨髓象结果示：有核细胞增生极度活跃，粒系增生，占0.98，幼红细胞少见，占0.02，全片巨核细胞521只，血小板成堆多见。诊断为CML。予口服羟基脲6片／d，后逐渐减量，并同时服用中药维持治疗，病情控制相对稳定。2014年6月12日因双下肢水肿入住我院治疗。查体：体温36.4℃，心率78次／min，呼吸19次／min，血压100／70 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 k Pa）。发育正常，营养中等，全身皮肤黏膜无黄染及出血点，周身浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，双侧肺未闻及干、湿性啰音，腹软，无压痛、肝脾肋下未触及，双下肢水肿。

实验室检查：⑴血常规：HGB 124 g／L，WBC 18 ×109／L，RBC 4.51×1012／L，PLT 354×109／L。外周血白细胞分类：原始粒细胞0.03，中性杆状核粒细胞0.01，中性分叶核粒细胞0.82，嗜碱粒细胞0.01，淋巴细胞0.12，单核细胞0.01；⑵骨髓象结果示：有核细胞增生明显活跃，粒系增生，占0.79，原始粒细胞0.03，早幼粒细胞0.08，中幼粒细胞0.20，晚幼粒细胞0.17，中性杆状核粒细胞0.13，中性分叶核粒细胞0.10，嗜酸粒细胞0.05，嗜碱粒细胞0.05；幼红细胞占0.13；全片巨核细胞135只，血小板成堆多见。⑶组织化学染色碱性磷酸酶（NAP）阴性，铁染色细胞内铁32%，细胞外铁（＋）。⑷流式细胞仪检测CD34：1.6%。⑸融合基因检测：BCR／ABL P230阳性；P190阴性，Survin基因阳性，SHP-1基因阳性。⑹染色体：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。⑺骨髓活检：①骨质可见，造血细胞散在分布；脂肪细胞可见，未见含铁血黄素沉着；②骨髓有核细胞增生较活跃，粒红比值增高；③未检出前体细胞异常定位（ALIP），未见幼稚细胞簇；④粒系各期增生活跃，中性中幼粒以下阶段细胞较多见，可见嗜酸性粒细胞；⑤红系中晚幼红细胞散在分布；⑥巨核细胞数量大致正常；⑦铁染色示储铁阴性；⑧网银蛋白纤维阴性。

2 讨 论

BCR／ABL融合基因是导致CML发病的重要因素［10-13］，染色体易位是相应位置上的基因表达异常，形成疾病的基因重排，或激活原癌基因，影响了细胞正常增殖、分化及凋亡等过程，导致肿瘤的发生。BCR／ABL融合基因的易位中9号染色体上断裂点较为恒定，22号染色体上断裂点绝大多数位于第14外显子上下游，BCR断裂点M-BCR、m-BCR、μ-BCR与9号染色体上ABL外显子结合。M-BCR外显子13或14与ABL外显子2或3分别形成b2a2、b3a2、b2a3和b3a3，均转译编码蛋白P210蛋白，见于90%以上的CML，以M-BCR居多，而MBCR中又以b3a2占多数，有少量m-BCR，相应的有ela2，其编码蛋白为P190，m-BCR急变类型为急淋变。与P190蛋白引起B淋巴细胞增生有关。也可同时有M-BCR和m-BCR。极少数CML的BCR断裂点在μ区，与u-BCR相应的有e19a2，其编码蛋白为P230，这种特点呈现出比经典CML有更良性的表现。

经典CML临床及血液学特点：20%～40%的患者无症状，有的患者经常规体检发现WBC、PLT增高或脾脏肿大而诊断。部分患者有贫血、出血及乏力、体质量减轻和低热等现象。90%患者脾脏肿大轻重不一，可有轻度至中度肝脏肿大，淋巴结肿大少见，胸骨常有压痛。①血象：白细胞增高，常＞50× 109／L，有时可达300×109／L以上。部分患者HGB＜110 g／L，贫血多为正常细胞正色素性。血小板早期增多，高达1 000×109／L以上，有的仅表达血小板增高［14］，少数患者可正常或减少。血涂片以中、晚期粒细胞为主，原始粒细胞＜5%，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。②骨髓象：有核细胞增生极度活跃或明显活跃，粒系高度增生或明显增生，以中、晚期粒细胞为主，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。CML中约半数以上的患者骨髓病理表现为极度增生，大部分可见ALIP及并发骨髓纤维化［15］，早期有明显的血小板增多和骨髓巨核细胞增生，而CNL中多数患者缺少这样的特点。③中性粒细胞NAP：染色积分减低。④细胞遗传及分子生物学检查：90%以上的患者Ph染色体阳性［16-18］，t（9；22）（q34；q11）阳性，BCR-ABL融合基因阳性，偶尔发生9号染色体的缺失［19］。

CNL临床表现与慢性粒细胞白血病相似，包括乏力、食欲减退、体质量减轻、腹痛、皮肤紫癜等。与CML相比，CNL患者病程更为缓慢，发病年龄大多在40岁以上。部分患者出现痛风性关节炎的症状和体征。CNL患者血清维生素B12及其结合蛋白显著增高，血清尿酸和溶菌酶活性大多增高。几乎所有CNL患者均有脾脏肿大和伴有肝脏肿大，但淋巴结肿大者少见。①血象：外周血白细胞增高，常≥25× 109／L，以成熟中性粒细胞为主，杆状核和分叶核＞0.80，胞质中有较粗大的类中毒样颗粒，部分细胞有空泡，幼稚粒细胞少见，血红蛋白正常或轻度贫血，血小板大多正常。②骨髓象：CNL与CML（慢性期）有相似之处，骨髓有核细胞增生极度活跃或明显活跃，以中幼粒细胞以下阶段为主。两者的主要鉴别点是嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞的数量，CML患者较易见，CNL患者少见或未见。③CNL患者NAP积分明显增加，常大于300分；而且阳性率增加，常＞95%，在诊断和鉴别诊断中起着重要的作用，是诊断CNL的重要依据，也是CNL与CML鉴别要点之一。④细胞遗传及分子生物学检查：大多数病例有正常的染色体核型，偶尔可见非随机的染色体异常，如21三体或9三体；Ph染色体阴性，BCR-ABL融合基因均呈阴性，可将CNL与CML区分开来。

该例患者是年轻女性，患病初期脾脏不肿大，血常规检查白细胞中等增高，以成熟粒细胞为主，幼稚粒细胞少见，嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞不增多；血小板明显增高，常＞1 000×109／L。骨髓象显示粒系增生，以中晚期粒细胞为主，嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞易见，NAP阴性。细胞遗传学和分子学检查均为经典型异常，染色体：46，XX，t（9；22）（q34；q11），融合基因：BCR／ABL P230阳性。该患者由于BCR基因断裂点不同，形成不同的融合基因。患者骨髓象形态学符合CML的特点，而血象符合CNL形态学表现。此种血象与骨髓象表现不同步现象，是诊断CML，还是诊断CNL，文献报道中归属不一，有的作者倾向归于CNL［7］，有的作者倾向归于CML［8］。世界卫生组织（WHO）认为，这种Ph＋BCRμ区基因重排应诊断CML，而不应诊断为CNL，无Ph染色体和BCR／ABL融合基因才是真正的CNL。

CML典型的表现为WBC增高、PLT增高、脾脏肿大、外周血嗜酸嗜碱性粒细胞增多，大多数患者Ph染色体阳性，t（9；22）（q34；q11）阳性。而CNL与CML在很多检验指标上有共同点，需要仔细鉴别，这应引起临床医师和检验人员的充分注意和重视，以免误诊漏诊。

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SpeciaIhematoIogicaImanifestationsofP230BCR／ABL positivechronicmyeIoidIeukemiainperipheraIbIood

YangHongle，YangLimiao，LiYanhui，HuRui，LiuXueguang，DuHuanhuan，ZhuYun
DepartmentofClinicalLaboratory，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China Correspondingauthor：ZhuYun，Email：13303238385＠163.com

ObjectiveToanalyzetheclinicalandspeciallaboratoryfeaturesofonecasewithBCR／ABLP230 positivechronicmyeloidleukemia（CML）patientthroughreviewingcomprehensiveliteratureandtoidentifythedisease withchronicneutrophilicleukemia（CNL）andimprovethelevelofdiagnosisandtreatment.MethodsLaboratorytests includedroutinebloodexamination，bonemarrow，histochemicalstaining，chromosomeexamination，detectionof fusiongeneandanalysiscomprehensively.ResuItsRoutinebloodtestdidnotshowanemia，butincreasedwhiteblood cells，platelets，manytimeswhitebloodcellclassification：neutrophilall＞0.86.Thebonemarrowshowedveryactive andactiveproliferationofnuclearcells，andtheproliferationofthecellsinthemiddleandlatestage，andeosinophils andbasophilseasilyseen.Tissuechemicalstainingofalkaliphosphatasewasnegative.Phchromosomepositive，t（9；22）（q34；q11），BCRbreakpointwasintheμ-BCR，withthecorrespondingBCRofe19a2，codingproteinwasP230.ConcIusionThePh＋BCRgenerearrangementshouldbediagnosedCML，andnotdiagnosedasCNL，noPh chromosomeandBCR／ABLfusiongeneistherealCNL.

leukemia；myelogenous；chronic；BCR-ABLpositive；fusionproteins；bonemarrowexamination

R733.72

：A

：1004-583X（2017）03-0249-03

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.017

2016-11-15 编辑：王秋红

朱芸，Email：13303238385＠163.com