肠道菌群影响大脑途径的研究进展

詹红丽 王 雯

福建医科大学福总临床医学院 福州总医院消化内科 厦门大学附属东方医院(350025)

肠道菌群影响大脑途径的研究进展

詹红丽 王 雯*

福建医科大学福总临床医学院福州总医院消化内科厦门大学附属东方医院(350025)

肠道菌群在促进消化吸收、维持肠道正常生理功能、调节机体免疫等生命活动中发挥重要作用。近年发现肠道菌群不仅调控肠道活动，还可影响宿主的脑功能和行为。早期研究表明，改变肠道益生菌可导致脑功能的变化以及情绪的主观反应。对肠道菌群影响脑功能的研究不仅可深入了解自闭症等精神心理疾病的发病机制，并可拓展对脑活动调控机制的认识。本文就肠道菌群影响大脑途径的研究进展作一综述。

肠道菌群； 脑-肠轴； 大脑； 途径

Correspondenceto: WANG Wen, Email: wangw68@medmail.com.cn

AbstractIntestinal flora plays an important role in promoting digestion, maintaining intestinal physiological function and regulating immune system. In recent years, it is found that intestinal flora not only regulates intestinal activity, but also affects the brain function and behavior. Early studies have shown that changes in probiotics may lead to alteration in brain function and mood. Studying the influence of intestinal flora on brain function helps us to catch on the pathogenesis of mental disorders such as autism, and expand our comprehension on the mechanism of brain activity as well. This article reviewed the advances in study on affecting pathway of intestinal flora on brain.

KeywordsIntestinal Flora; Brain-Gut Axis; Cerebrum; Pathway

近年发现肠道微生物不仅有助于消化碳水化合物、创造短链脂肪酸、合成维生素和代谢毒素，还可通过复杂的肠神经系统与大脑直接交流并互相传递信息[1]。许多精神神经疾病，如抑郁症、阿尔兹海默症、慢性疲劳综合征、帕金森病、多发性硬化和中枢系统的脱髓鞘病变等均存在微生物群失调，提示改变肠道菌群的组成能治疗精神神经疾病。本文就肠道菌群影响大脑途径的研究进展作一综述。

一、肠道菌群与脑-肠轴

肠道菌群和脑-肠轴不仅对胃肠道具有调节作用，两者亦相互作用，共同在行为和情绪调控中发挥重要作用，可称为“菌群-肠-脑”轴[2]。抗菌药物能有效治疗肝性脑病是肠道菌群与脑-肠轴相互作用的有力证据。Kang等[3]发现，很大一部分自闭症儿童患有胃肠道疾病，且肠道菌群结构与正常儿童明显不同，其中普雷沃氏菌、粪球菌等菌属的丰度明显降低，但肠道菌群的不同与胃肠道症状严重程度并不一致，而与自闭症状严重程度相符。Scheperjans等[4]发现帕金森病患者普雷沃氏菌、乳杆菌等菌种的丰度较正常人明显降低，其中肠杆菌属的相对丰度与姿势不稳、行走困难的严重度呈正相关。此外，即使出生后早期小鼠肠道菌群正常，但肠道菌群丰度和多样性的下降仍可引起成年小鼠焦虑与认知行为的改变，提示脑-肠轴失调可能与焦虑、认知等疾病的发病有关[5]。但肠道菌群与脑-肠轴的相互作用仍需临床研究进一步证实。

二、肠道菌群影响脑功能的途径

1. 迷走神经途径：肠道菌群可激活迷走神经从而影响中枢神经系统和宿主行为[6]。Bravo等[7]发现，中枢神经GABA受体表达改变与焦虑和抑郁的发病有关，并引起肠道功能紊乱；在切断迷走神经的小鼠中并未发现神经递质异常和行为改变，说明迷走神经可作为肠道与大脑沟通的重要调节途径，而益生菌可通过迷走神经途径调节大脑皮质GABA受体表达，从而减轻焦虑、抑郁行为。Goehler等[8]发现小鼠感染空肠弯曲杆菌后，其在迷宫开放臂中的勘察活动减少，这与焦虑样行为一致；空肠弯曲杆菌可能通过增加迷走神经传入脑区c-Fos表达，导致小鼠的焦虑行为。双歧杆菌的抗焦虑作用需完整的迷走神经，而不涉及肠道免疫调节系统和神经元细胞脑源性神经营养因子(BDNF)含量。当切断迷走神经后，双歧杆菌改善慢性结肠炎小鼠焦虑行为的有益作用也随之消失，说明该作用可能由迷走神经介导[9]。

2. 免疫系统途径：由肠道微生物引起的全身免疫调节可刺激循环的细胞因子，还可影响大脑功能。微生物在肠道内触发的局部免疫激活可能与屏障功能改变、肠神经系统激活、感觉运动功能的变化有关，可能导致疼痛或焦虑的发生。有研究发现了肠神经系统与免疫系统交叉调节的一种机制[10]，再次证实肠道菌群可通过免疫系统影响大脑。Sudo等[11]发现，与正常动物相比，无菌动物对束缚应激表现出更敏感的HPA轴反应，大脑皮层和海马区BDNF表达下降；而无菌动物肠道内定植正常菌群后，免疫系统发育良好且应激反应恢复正常。Bercik等[12]发现，鼠鞭虫感染会导致小鼠结肠炎，血液中TNF-α和γ-IFN、犬尿氨酸、犬尿氨酸/色氨酸比值升高，并表现出焦虑样行为；抗炎药物可缓解结肠炎症状和降低促炎细胞因子浓度，同时改善焦虑样行为，但不影响BDNF表达；益生菌可通过影响BDNF表达而非细胞因子和犬尿氨酸水平来缓解小鼠行为。其他研究[13]亦发现益生菌制剂可显著减少血浆CRP、TNF-α和IL-6水平，从而发挥有益的免疫调节作用，表明微生物群的免疫调节作用并不局限于黏膜免疫系统，而是延伸到全身免疫系统。

3. 神经内分泌途径：应激时无菌动物中可见强烈的HPA轴反应和皮质醇水平升高，通过给予接受母婴分离和束缚应激的动物益生菌治疗，可改善基础皮质醇水平和肠道通透性，说明HPA轴具有重要作用[14]。研究[15]表明，无菌小鼠对于急性压力应激表现出过度神经内分泌反应和焦虑样行为。Golubeva等[16]建立了长期处于应激状态的产前大鼠模型，发现产前应激(PNS)可引起成年雄性大鼠强烈的HPA轴反应、血压升高和认知功能障碍。PNS还可诱导持久的肠道菌群组成变化，不同菌属的相对丰度与HPA轴对压力的反应明显相关。Sudo等[11]发现，肠道菌群在维护HPA轴的正常活动中发挥重要作用。与缺乏特定抗原的小鼠相比，无菌小鼠HPA轴对束缚应激表现出过度反应，释放大量促肾上腺皮质激素和皮质酮，而定植正常肠道菌群后HPA轴活动恢复正常。此外，Gareau等[17]发现，母婴分离的新生小鼠缺乏正常肠道菌群，血清皮质酮水平较正常小鼠升高，提示HPA轴活性增强。当给予母婴分离小鼠双歧杆菌后，可部分通过使HPA轴正常化改善其肠道功能障碍，并使皮质酮水平恢复正常。但肠道菌群对人HPA轴的作用尚需行进一步研究。

4. 神经递质途径：肠道细菌的特定菌株可局部产生和分泌多种神经递质，如GABA、5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺和组胺等，可通过肠嗜铬细胞和(或)肠神经向中枢神经系统传递信号，但是否通过系统的循环作用传递信号尚不清楚。据推测，微生物产生的代谢产物，如短链脂肪酸、生物胺、神经递质和神经递质前体，可通过这一通路进入中枢神经系统[18]。肝性脑病患者由于肝功能差，微生物产生的氨和其他毒素可进入中枢系统引起睡眠、认知和情绪障碍。5-HT是一种重要的胃肠道信号分子，肠道菌群可通过调节嗜铬细胞释放5-HT。有研究发现肠道菌群可通过5-HT通路引起自闭症儿童胃肠道不适[19]。无菌小鼠血浆5-HT和色氨酸水平升高，而降低血浆色氨酸水平会降低脑内5-HT的产生，表明肠道菌群参与色氨酸代谢，间接影响大脑功能[20]。

5. 前额叶皮层髓鞘形成途径：髓鞘对大脑的发育成熟和功能发挥至关重要。有研究发现，肠道菌群关键代谢产物可影响前额叶皮层基因表达的合成，从而调节社会行为[21]。Yang等[22]发现，慢性应激显著影响前额叶皮层神经元形态和功能，暴露于慢性应激状态下的小鼠前额叶皮层细胞萎缩和髓鞘形成障碍，进一步影响认知功能。Liu等[23]亦发现，改变髓鞘结构和少突胶质细胞功能将引起社会行为认知和运动功能障碍，给予社交隔离小鼠口服氯马斯汀，可成功扭转其社交回避行为，说明提高髓鞘形成可能是一个潜在的逆转抑郁的社会行为方式。健康成年鼠大脑中会不断产生形成髓鞘的少突胶质细胞，McKenzie等[24]发现，新形成的少突胶质细胞会加速小鼠学习技能，当通过基因转录方法阻止成年小鼠少突胶质细胞生成而不影响之前存在的少突胶质细胞和髓鞘时，小鼠学习复杂技能的能力下降。刺激神经元活动可增加髓鞘形成的个别少突胶质细胞，表明神经元活动可调节少胶质细胞形成髓鞘的能力，而这些成熟的少突胶质细胞反过来又可促进神经可塑性[25]。Hoban等[26]发现，与正常小鼠相比，无菌小鼠的杏仁核组织中基因表达发生改变，大脑中某些神经元功能相关的基因似乎更活跃。应用RNA测序技术发现，无菌小鼠和正常小鼠中可见约90个差异表达基因，其中很多基因在髓鞘形成过程中发挥功能。这些基因在无菌小鼠前额叶皮层中非常活跃，其编码的蛋白质或构成髓鞘的结构组分，或在髓鞘形成过程中发挥调控作用。随后进一步研究表明，基因表达差异与可观察到的解剖学差异有关，无菌小鼠前额叶皮层的神经纤维髓鞘较正常小鼠更厚。当给已断奶的无菌小鼠早期引入肠道细菌时，可部分逆转已改变的HPA轴和焦虑相关表型。

三、总结与展望

肠道菌群对宿主神经系统有重要影响，肠道菌群可通过迷走神经途径、免疫系统途径、神经内分泌途径、前额叶皮层髓鞘形成途径和中枢神经系统进行信息交流，影响宿主脑功能，进而影响情绪和行为，说明通过管理肠道菌群治疗中枢神经系统疾病可能有一定的应用前景。但由于肠道微生物菌群的复杂性，脑-肠相互作用的具体机制尚不清楚，需行进一步研究。研究两者之间的相互作用，探明其中涉及的信号转导通路，对治疗神经系统疾病可能具有重要意义。

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3 Kang DW, Park JG, Ilhan ZE, et al. Reduced incidence ofPrevotellaand other fermenters in intestinal microflora of autistic children[J]. PLoS One, 2013, 8 (7): e68322.

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(2017-03-13收稿；2017-04-10修回)

AdvancesinStudyonAffectingPathwayofIntestinalFloraonBrain

ZHANHongli,WANGWen.

FuzongClinicalMedicalCollegeofFujianMedicalUniversity;DepartmentofGastroenterology,FuzhouGeneralHospital;EasternHospitalAffiliatedtoXiamenUniversity,Fuzhou(350025)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.014

*本文通信作者，Email: wangw68@medmail.com.cn