人表皮生长因子受体3在人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌组织中的表达

闫 东

(商丘市中心医院病理科,河南 商丘 476000)

人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)家族在多种细胞信号转导途径的激活中具有重要参与，且在细胞生长及分化等过程中具有调控作用。丁丽等[1]指出，HER异常表达状态和多种肿瘤疾病发生具有一定关系，尤其与乳腺癌发病及进展具有密切联系，其过度表达状态常提示预后不佳。HER-3为HER家族重要成员，其能提高细胞抗凋亡能力，还可与HER家族其他成员发生异二聚化，传递复杂胞内外信号[2]。HER-2也是HER家族成员，其能作为乳腺癌曲妥珠单抗治疗标准已成临床共识，但对HER-3在乳腺癌组织中的表达意义尚存在一定争议。为此，本研究选取我院83例乳腺癌患者进行分析研究，旨在探讨HER-3在HER-2阳性乳腺癌组织中的表达意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年2月至2014年1月我院收治的83例乳腺癌患者，均为女性，年龄31～71(50.26±13.63)岁；病程1.3～13.6(7.43±4.12)个月。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准 1)纳入标准：乳腺癌诊断标准[3]；经病理组织学等检查确诊；知情同意本研究，并自愿签署知情同意书；2)排除标准：并发免疫系统及血液系统疾病者；并发其他恶性肿瘤疾病者；伴有全身性急慢性感染性疾病者。

1.3 方法 将石蜡包埋组织制备连续切片(厚度为4 μm)，以免疫组化Envision两步法测定乳腺组织中HER-3表达情况，所有切片均由2名专业病理科医生进行读片诊断。随机选取高倍视野5个，计数500个以上细胞，阳性细胞数百分比评估标准：5%～20%肿瘤细胞膜或细胞质为弱棕黄染色为1级；20%～50%肿瘤细胞膜或细胞质为弱至中棕黄染色为2级；50%～75%肿瘤细胞膜或细胞质为中至强棕黄染色为3级；75%以上肿瘤细胞膜或细胞质为中至强棕黄染色为4级；2级～4级计为HER-3呈阳性表达。

1.4 观察指标 1)统计本组HER-3阳性表达情况及其与临床病理因素相关性；2)统计比较HER-3阳性组与阴性组无复发生存时间。

2 结果

2.1 HER-3阳性表达情况及其与临床病理因素相关性分析 HER-3阳性表达率为73.49%(61/83)，HER-3阳性表达情况与组织学分级、淋巴结是否转移有关(P<0.05)。见表1。

表1 HER-3阳性表达情况及其与临床病理因素的关系 n(%)

2.2 HER-3阳性组与阴性组无复发生存时间比较 HER-3阴性组无复发生存时间为(26.33±0.39)个月，多于阳性组的(23.20±0.71)个月，差异有统计学意义(t=19.588，P<0.001)。

3 讨论

HER-2及HER-3均为HER家族成员，HER-3可和HER-2构成异二聚体，进而对其细胞膜内侧中具备酪氨酸残基的蛋白质片段产生激活作用，促使其出现磷酸化，以此活化下游信号通路，此信号通路和细胞增殖及侵袭、转移关系极为密切[4]。任猛等[5]的研究表明，HER-2过表达乳腺癌患者病灶组织内HER-3通常也呈过表达状态，两者表达情况具有较高相关性，且HER-3过表达可通过协同方式强化HER-2转化潜能。

HER-3基因处于12号染色体，属相对分子质量约160 000的一种跨膜蛋白，受HER-3胞内区域激酶活性丧失影响，其需结合于其他HER成员而发挥信号转导作用，这也使HER-3成为在二聚体反应中具有介导作用的重要受体。研究[6-7]证实，HER-2过表达的乳腺癌细胞株内，敲除HER-3基因可造成细胞增殖能力丧失，提示HER-2及HER-3间协同作用可在乳腺癌细胞增殖过程中产生关键作用。本研究结果显示，HER-3阳性表达率为73.49%，且其表达情况与组织学分级及淋巴结是否转移具有密切相关性，此类因素均决定了肿瘤侵袭性及转移与复发潜能。通过随访得知，HER-3阴性组无复发生存时间优于阳性组，提示HER-3阳性表达可对HER-2阳性乳腺癌患者预后产生不利影响。此外，HER-2阳性乳腺癌患者可接受曲妥珠单抗治疗为临床共识，但部分患者较难取得满意疗效，易对曲妥珠单抗产生耐药性。虽然HER-2和HER-3所产生的异二聚体为HER-2介导信号通路活化的关键，且是最强二聚体形式，但针对HER-2进行靶向治疗可导致HER-3发生代偿性表达增高，且HER-3可通过肝细胞生长因子受体等及其他多种酪氨酸受体激酶而活化，因此，曲妥珠单抗无法彻底阻断下游PI3K-Akt通路活化，抑制乳腺癌细胞增殖。Qiu等[8]研究发现，HER-2阳性乳腺癌患者中的HER-3阳性者采用曲妥珠单抗治疗后无复发生存时间明显延长。因此，这可能说明通过检测HER-3于HER-2乳腺癌病灶组织内表达状态，可更准确评估疾病生物学特征，并为治疗方案的调整提供指导依据，对改善临床疗效及预后意义重大。

综上所述，HER-3与HER-2阳性乳腺癌患者预后关系密切，其高表达状态可对预后效果产生不利影响，可通过针对HER-3进行靶向治疗改善临床疗效。

[1] 丁丽,唐敏,胡雪晴,等.人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者临床病理特征及Ki-67和p53的表达[J].中国肿瘤临床与康复,2015,22(7):769-772.

[2] 房慧颖,张丽杰,曾晓华,等.人表皮生长因子受体3在乳腺癌组织中的表达及临床意义[J].检验医学与临床,2016,13(2):192-195.

[3] 陈孝平,汪建平.外科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:256-260.

[4] 刘延梅,马少君,张月浪,等.人类表皮生长因子受体2在乳腺癌表达与临床的相关病理特征分析[J].现代检验医学杂志,2016,31(5):91-93.

[5] 任猛,高维实,杨勇,等.人类表皮生长因子受体家族在乳腺癌中的作用[J].医学综述,2015,21(7):1211-1214.

[6] 葛新,曹章,吕鹏威,等.miR-206抑制 SDF-1/CXCR4信号活化诱导的乳腺癌细胞迁移和增殖[J].肿瘤基础与临床,2016,29(4):294-298.

[7] VOLLMANN-ZWERENZ A,DIERMEIER-DAUCHER S,WEGE AK,et al.Multichromatic phenotyping of HER receptor coexpression in breast tumor tissue samples using flow cytometry--possibilities and limitations[J].Cytometry A,2010,77(4):387-398.

[8] QIU SN,CHEN LB,YANG LY,et al.Quantitative real-time polymerase chain reaction is an alternative method for the detection of HER-2 amplification in formalin-fixed paraffin-embedded breast cancer samples[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(9):10565-10574.