精神分裂症认知功能缺陷的药物治疗研究进展

孙志刚，王学义

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精神分裂症认知功能缺陷的药物治疗研究进展

孙志刚，王学义

综述精神分裂症认知功能缺陷的药物治疗进展。

精神分裂症； 认知功能缺陷； 药物治疗； 研究进展

认知功能缺陷是精神分裂症的核心症状，也是预测功能结局的主要指标。目前美国食品药品管理局还未批准治疗精神分裂症认知障碍的药物。近来发现稳定的精神分裂症若补充某些药物时会改善其认知功能，让学者们看到了希望，进行了大量研究，认为其机制与前额叶皮质(PFC)多巴胺D1(D1)受体、PFC和前扣带回皮质血清素受体、兴奋性谷氨酸能突触、烟碱、毒蕈碱受体和γ-氨基丁酸(GABA)系统有关，确立了9类化学物质可能有益于精神分裂症的认知功能，分别为①D1受体激动剂，②α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)谷氨酸能受体激动剂，③α2-肾上腺素能受体激动剂，④N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)谷氨酸能受体激动剂，⑤代谢性谷氨酸受体激动剂，⑥甘氨酸再摄取抑制剂，⑦M1毒蕈碱受体激动剂，⑧选择性γ-GABA亚型A(GABAAR)激动剂，⑨α7 烟碱激动剂[1]，综述如下。

1 多巴胺D1受体激动剂

最常见为安非他酮。众所周知人类和灵长类动物的多巴胺D1受体位于PFC，对认知功能起重要作用，因此D1受体激动剂可能对精神分裂症的认知功能有效，并进行了安慰剂对照试验，对正在接受氟哌啶醇或氟奋乃静治疗的精神分裂症患者合并0.25 mg/kg的D-安非他酮治疗，结果显著改善工作记忆、语言生成和斯特鲁任务(Stroop tasks)，由于氟哌啶醇或氟奋乃静连续阻断D2受体，推测D-安非他酮改善认知功能是兴奋D1受体所致，但未见最新报道[1]。

2 5-羟色胺(5-HT)1A受体激动剂

主要指丁螺环酮和坦度螺酮。突触前5-HT1A受体位于血清素能神经元，调节下游多巴胺释放，推测改善认知功能。有人对73例精神分裂症患者分别接受丁螺环酮30 mg/d和安慰剂治疗，发现丁螺环酮显著改善注意力和运动技巧；也有人应用坦度螺酮30 mg/d对11例稳定的精神分裂症患者进行研究，应用韦克斯勒记忆量表修订版(WMS-R)分别在治疗前和治疗4周后评定，与11例不合并坦度螺酮而年龄匹配的患者比较，发现坦度螺酮显著改善言语记忆，而视觉记忆不明显；随后又进行随机对照研究发现30 mg/d坦度螺酮治疗6周后较安慰剂显著改善执行功能和言语记忆[1]。Schreiber等[2]认为部分抗精神病药(如阿立哌唑、氯氮平和齐拉西酮)改善认知功能，其机制也是5-HT1A的部分激动作用，刺激PFC D1受体，多巴胺释放增加。

3 血清素受体拮抗剂

5-HT3受体抑制去甲肾上腺素(NE)和乙酰胆碱(Ach)的释放，因此5-HT3受体拮抗剂能加速NE和Ach释放，可能改善认知功能。有人进行了12周的随机双盲安慰剂对照研究，研究组是利培酮治疗稳定的30例精神分裂症患者联合5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮8 mg/d，与30例安慰剂组对比，通过WMS-R评定发现恩丹西酮组显著改善视觉再现、视觉配对连接和人物记忆[1]。5-HT6受体位于突触后，调节神经营养因子的释放，有促进认知功能的效应，Morozova等[3]进行了两阶段随机双盲安慰剂对照研究，应用5-HT6受体拮抗剂dimebon，56例男性偏执型精神分裂症患者首先利培酮治疗，症状稳定后4周随机分为两组，研究组(dimebon 20 mg/d)和安慰剂组治疗8周，分别于治疗前和治疗2个月时评定症状的严重程度和认知功能，结果与安慰剂组对比，研究组WMS-R和威斯康星卡片测验的操作亚量表分显著改善。Morozova等[4]对47例治疗稳定的精神分裂症患者随机分为两组，研究组21例应用5-HT6拮抗剂AVN-211和安慰剂组26例，通过WMS-R量表第8部分亚量表作为注意力的评定，结果研究组注意力显著改善；但另一5-HT6拮抗剂Lu AE58054的研究未能重复上述结果。

4 烟碱受体激动剂

烟碱受体激动剂增强多巴胺释放可能改善认知功能。随机双盲安慰剂对照研究观察烟碱对精神分裂症注意力的影响，结果显著改善注意力。Zhang等[5]对40例不吸烟、利培酮治疗稳定的精神分裂症患者伴有P50听觉输入缺陷做了进一步的随机对照研究，分别接受安慰剂或α7烟碱受体激动剂托烷司琼(Tropisetron，为α7烟碱部分激动剂和5-HT3拮抗剂)治疗10 d，剂量分别为5 mg/d，10 mg/d，20 mg/d，结果3种剂量均显著改善总体认知缺陷，其中10 mg/d改善即刻记忆最显著，20 mg/d改善延迟记忆最显著；P50听觉输入缺陷也改善，并与认知功能显著相关，由于托烷司琼具有部分α7烟碱激动剂和5-HT3拮抗剂效应，因此认为是拟Ach作用或血清素拮抗作用，也可能是拟Ach和拮抗血清素的共同作用所致。Hufford等[6]随机安慰剂对照试验，患者分别来自于美国、俄罗斯、乌克兰和塞尔维亚共319例，为第2代抗精神病药治疗稳定的慢性精神分裂症患者，合并α7烟碱受体激动剂EVP-6124，剂量为0.3 mg/d和1 mg/d，观察对认知功能的疗效，结果EVP-6124显著改善认知功能。Lieberman等[7]对185例门诊服用奎硫平或利培酮治疗的精神分裂症患者，应用安慰剂或α7烟碱受体激动剂TG-5619治疗12周，通过格罗顿迷宫学习测试评定，结果认知功能显著改善。可见烟碱受体激动剂对精神分裂症的认知缺陷有益，正受到学者们的广泛关注。

5 毒蕈碱受体激动剂

毒蕈碱受体亚型位于PFC和海马，具有调节认知和记忆的作用。有人对40例精神分裂症患者分别给予M1毒蕈碱受体选择性激动剂占诺美林和安慰剂治疗，占诺美林是M1毒蕈碱受体选择性激动剂，对M2、M3、M4、M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前选择性最高的M1受体激动剂，治疗前和治疗4周时评定认知功能，结果发现占诺美林显著改善言语学习、短时记忆、列表学习、故事回忆、延迟记忆和数字广度[1]。Scarr[8]综述毒蕈碱M1受体与几种中枢神经系统疾病之间的关系，认为毒蕈碱M1受体激动剂对认知有增效作用，但是否对精神分裂症的认知功能有效还需进一步验证。

6 Ach酯酶抑制剂

抑制Ach的代谢酶有Ach酯酶和丁酰胆碱酯酶，能增加Ach水平，刺激烟碱和毒蕈碱有促认知作用。多奈哌齐是一种选择性Ach酯酶抑制剂， 但多数研究未发现改善精神分裂症患者的认知功能；利伐斯的明是一种经典的Ach酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂，也未发现改善精神分裂症的认知功能；加兰他敏具有Ach酯酶抑制和烟碱受体异构体双重作用，有人对16例利培酮治疗稳定的精神分裂症或分裂情感性精神病患者分为两组，安慰剂组8例和加兰他敏组8例，结果加兰他敏显著改善认知功能总得分，尤其是注意力和延迟记忆的分量表分；进一步的随机双盲安慰剂对照研究重复了上述结果，表明加兰他敏较多奈哌齐和利伐斯的明对认知功能更有效，原因是它既有抗Ach酯酶的抑制作用，又调节Ach能烟碱受体，增加Ach的释放[1]。

7 谷氨酸能药物

50年前发现正常志愿者服用NMDA谷氨酸受体阻断剂苯环已哌啶(PCP)出现短暂性精神病样发作与精神分裂症很相似，理论是PCP与NDMA谷氨酸受体结合，通过兴奋性通道门控调节，阻断钙离子流入，使谷氨酸功能低下，因此提出精神分裂症谷氨酸功能低下的假说。PCP引起的精神病即出现阳性症状，又有阴性症状和认知损害，比安非他明引起的精神症状更像精神分裂症。NMDA谷氨酸受体有多个变构位点，包括一个氧化还原位点(与谷胱甘肽结合)和一个甘氨酸位点，甘氨酸和D-丝氨酸是NMDA谷氨酸受体激动剂。抗精神病药治疗稳定时症状的严重程度和听感觉加工系统减轻，此时乙酰半胱氨酸(NAC)转为谷胱甘肽，推测谷胱甘肽占据了变构的氧化还原位点。D-环丝氨酸是NMDA谷氨酸受体部分激动剂，与甘氨酸变构位点结合。随机双盲平行安慰剂对照研究观察了38例门诊精神分裂症患者继续应用抗精神病药(氯氮平除外)治疗，研究组给予D-环丝氨酸50 mg/周，实施8周治疗，结果显著改善延迟主题回忆，Kantrowitz等[9]进一步的研究应用D-丝氨酸，剂量分别为30、60、120 mg/kg/d，治疗42例稳定的精神分裂症和分裂情感性精神病患者，发现30 mg/kg/d的患者认知改善不显著，而较大剂量60 mg/kg/d和120 mg/kg/d改善显著，通过测定D-丝氨酸血浆水平显示D-丝氨酸血浆水平与神经心理功能改善之间有相关性。

突触后AMPA谷氨酸受体也有广阔前景，依据是①AMPA受体刺激导致NMDA谷氨酸受体门控通道处的钙离子流入增加，产生谷氨酸反应；②尸检研究发现精神分裂症患者海马处的AMPA受体密度减少。研究发现与安慰剂对比，安帕金显著改善氯氮平治疗精神分裂症患者的注意力和记忆力，但未能进一步证实[1]。

8 GABA能激动剂

精神分裂症患者PFC的GABA能中间神经元可能存在功能缺陷，因此改变PFC锥体神经元上的GABA缺乏也许改善认知缺陷。有人对11例慢性精神分裂症患者分别接受2 mg口服的氯羟安定和0.9 mg静脉注射的氟马西尼，结果氯羟安定损害工作记忆，而氟马西尼增强工作记忆，支持上述理论[1]。但Buchanan等[10]对60例精神分裂症患者进行4周的多中心随机双盲安慰剂对照研究，分为3组，MK-0777 3 mg 2次/d(n=18例)、MK-0777 8 mg 2次/d(n=21例)和安慰剂组(n=21例)，结果3组在改善工作记忆、推理和问题解决方面无显著性差异，因此GABA能激动剂需进一步研究。

9 其他药物

其他药物包括抗精神病药，研究提示第1代和第2代抗精神病药均有改善认知功能的作用，可能的原因是①有些抗精神病药如阿立哌唑、氯氮平和齐拉西酮具有5-HT1A部分激动剂作用；②有些药如阿立哌唑和鲁拉西酮具有多巴胺D1受体激活作用，也可能是缺乏多巴胺D1受体的拮抗作用[2]。Young等[11]综述的结论①抗精神病药对社会认知的康复持悲观态度；②由于缺乏统一的研究标准，设计方法和药物剂量也有差异，抗精神病药对社会认知的疗效还不确定；③需要大范围的纵向研究确定社会认知、症状和功能结局三者间的关系；④非药物学治疗也许对社会认知更有前景。因此多数学者认为抗精神病药对社会认知的疗效持保守态度。

Levkovitz等[12]对54例精神分裂症早期阶段的患者进行随机对照研究，首先应用非典型抗精神病药(利培酮、奥氮平、喹硫平和氯氮平)治疗，2周内合并二甲胺四环素200 mg/d，按2∶1比例分为研究组和安慰剂组，临床表现、认知功能和功能预后分别与治疗前和治疗后6个月测评，结果研究组的执行功能改善，推测二甲胺四环素影响了细胞因子、谷氨酸、多巴胺和小胶质细胞的作用，但机制尚不明。

Cho等[13]实施了8周的随机双盲研究，21例利培酮治疗稳定的精神分裂症患者合并5HT3和α2拮抗剂米氮平或安慰剂，结果米氮平既改善阴性症状，也显著改善词汇和即刻记忆。另一个随机双盲研究对难治性精神分裂症分别合并米氮平(n=19)和安慰剂(n=18)治疗6周，结果米氮平组分块设计和Stroop任务显著改善，这与米氮平改善视空间功能的结论一致。另据报道促多巴胺能药莫达非尼有改善认知的作用，莫达非尼曾被认为是一种安全、有效的抗疲劳药，通过诱导大脑释放多巴胺发挥强大的兴奋作用，可能改善工作记忆，机制是增加PFC部位的多巴胺能活性和皮质下海马部位的谷氨酸能活性[1]，目前还在研究。

综上所述，确立了9类化学物质有可能改善精神分裂症的认知功能，其作用机制涉及多种神经递质系统，包括多巴胺D1受体、血清素受体、谷氨酸能受体、烟碱和毒蕈碱受体和γ-GABA系统，其中谷氨酸能调节剂和烟碱、毒蕈碱受体激动剂可能最有前景，但上述结论是初步的，需进一步大样本、多中心、双盲、安慰剂对照研究证实。

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