脑源性神经营养因子与抑郁症关系的研究

胡晓蕊，沈宗霖，许秀峰

·综述·

脑源性神经营养因子与抑郁症关系的研究

胡晓蕊，沈宗霖，许秀峰

脑源性神经营养因子(BDNF)广泛存在于中枢和外周神经系统，具有神经再生和修复功能。近年来研究发现，抑郁症与BDNF表达变化所致大脑结构和神经生化改变有关。抗抑郁药的作用机制可能与恢复BDNF水平有关。BDNF可能参与抑郁症的发病及治疗转归。

脑源性神经营养因子； 抑郁症； 影像学

抑郁症是精神科常见的慢性疾病之一，关于抑郁症的发病机制有很多生物学假说，包括单胺能神经递质假说、脑奖赏通路受损假说、下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA轴) 功能异常假说及神经营养假说等[1]。神经营养假说认为，神经营养因子，尤其是脑源性神经营养因子(brain-derived neurophicfactor，BDNF)在神经网络的形成和可塑性上起着重要的作用，在外周血的低水平导致海马神经元的损伤，从而引发抑郁症[2]。研究神经生长因子抗抑郁症的作用及其机制，将为明确抑郁症的发病机制及治疗方案提供重要的理论依据。

1 BDNF

1.1 BDNF简介 BDNF是神经营养素家族重要成员之一，是继神经生长因子(nerve growthfactor,NGF) 后发现的第2 个神经营养因子，两者同属于NGF家族[3]。BDNF是1982年由Barde从猪脑中分离纯化出的一种分子量为12.3 KD，等电点为10 的碱性蛋白，其在防止神经细胞退行性变及神经元损伤后再生修复等多方面起着十分重要作用。BDNF在中枢神经系统及周围神经系统的多种神经元均有分布,其中以海马及皮质组织中含量最高。BDNF不但对多种类型神经元的发育、分化以及神经的生长和再生起着维持和促进作用，而且在神经元损伤后的再生修复和防止神经细胞退行性变等多方面也发挥着重要作用。自1989年被克隆以来，BDNF 的生物学作用受到国内外广泛的研究。

1.2 BDNF的信号转导通路 BDNF有2种受体，第1种是神经生长因子受体(P75)，为低亲和力受体，属于肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族，P75与BDNF结合可参与少数细胞内信号转导[3]，除了可以促进神经元的生长外， 还可以诱导神经元的凋亡。第2种是酪氨酸蛋白激酶受体(Trk)，为高亲和力受体，包括 TrkA、TrkB、TrkC，其中TrkB与BDNF结合形成的BDNF-TrkB通路牵涉更多的大脑功能，包括神经元存活、轴突生长、细胞迁徙、调节神经兴奋性与抑制性的平衡等[4]。当 BDNF与TrkB 结合时，受体分子二聚体化，从而导致 TrkB受体内在的酪氨酸磷酸化，进而触发一系列级联信号转导，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、磷酸肌醇-3-激酶(PI-3K)信号通路和磷脂酶C-γ(PLC-γ)信号通路[5]。其中，MAPK信号通路是最重要的通路，控制着多种生理功能，如细胞的生长、发育、分化及凋亡等，其主要存在3条不同的信号转导通路：包括细胞外信号调节激酶(ERK)通路、C-Jun 氨基末端激酶(JNK)通路、P38丝裂原活化蛋白激酶(P38-MAPK)通路。ERK通路主要发挥着促进细胞生长及分化的作用，JNK及P38-MAPK通路则可导致细胞凋亡及诱导炎症的发生。总之，不同的细胞类型、应激条件和损伤方式，可能决定不同的信号通路。

2 BDNF与抑郁症

2.1 BDNF 单核苷酸多态性与抑郁症的关系 抑郁症发病的遗传因素一直受到学界的关注,科学家们也期待可以从遗传的角度解释抑郁发病几率与不同抗抑郁药物效果方面存在的极大的个体差异性。很多证据表明抑郁的发生与遗传有关,而抑郁发生伴随着血浆BDNF含量的变化。BDNF的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)是普遍现象，学者推测其可能与抑郁症发病风险有关,可能是抑郁发生的一个遗传因素。BDNF基因位于人类11p13染色体，该基因第196号核苷酸位点的碱基突变(鸟嘌呤→腺嘌呤)使得BDNF前体蛋白第66号氨基酸由缬氨酸变为蛋氨酸，即 Val66Met 基因多态性。 临床研究[6]发现BDNF基因上SNP位点rs6265与抑郁症有相关性,BDNF(met)基因型母体其羊水BDNF表达较BDNF(val)基因型低,BDNF(met)基因型患者更容易在抗抑郁药治疗下获得症状的缓解。Tsai等[7]研究显示BDNF基因val66met和抑郁症患者(110例)的症状及对抗抑郁治疗(氟西汀,4周)的疗效相关。

也有众多相反的实验结论，有学者发现，产后抑郁的发生与BDNF的单核苷酸多态性没有直接的关联,而与教育背景或孕期应激有关；对老年抑郁患者进行研究发现,BDNF的基因型与海马体积和功能没有相关性,并非BDNF(met)基因型个体表现出海马体积的减小[8]。可见,对于BDNF基因多态性对抑郁发生的影响及抗抑郁治疗疗效的影响尚有待进一步的证实。

2.2 血浆BDNF水平与抑郁症严重程度 BDNF在人血浆中含量很高,而血液中的BDNF大量的定位在血小板内。有研究[9]显示抑郁症患者血清BDNF降低可能与其血小板释放BDNF的能力下降有关。国内外一些研究发现抑郁症患者血清BDNF水平较正常对照者低,且与抑郁程度、病程呈负相关,经抗抑郁治疗后血清BDNF水平上升。一个研究[10]结果称，抑郁症患者与健康对照组相比，其血清 BDNF 较低，低水平的血清BDNF 与年龄或性别无关。如 Ozan等[11]报道，尽管应用汉密尔顿抑郁评定量表得出的分值并没有发现性别差异，但是在健康和抑郁患者中男性血清 BDNF水平都比女性高。而 Erickson等[12]研究发现，年龄本身与人脑体积减小、记忆力减退和血清 BDNF 水平降低有关。

2.3 抗抑郁药与BDNF水平 抗抑郁药、电休克治疗(ECT)、体育锻炼等均可促进BDNF的表达并减轻动物模型和人抑郁的行为。但其他精神类药物,如阿片肽、抗精神病药物及精神兴奋药均不引起海马BDNF表达的变化,可见抗抑郁药物对BDNF调节作用的药理学特异性。据此，有学者[13]提出了“抑郁障碍的神经营养假说”,认为抑郁障碍是脑内BDNF缺少所致,抗抑郁药、ECT等是通过增加脑中BDNF的含量、提高突触的可塑性和促进神经元的生存，发挥治疗抑郁障碍的作用。但令人困惑的是，所有使用抗抑郁药治疗的患者,无论临床症状改善与否，血清BDNF均升高；而且,无论临床症状改善与否,血清BDNF升高的幅度也没有明显差异[14]。研究[15]发现,mBDNF /TrkB 通路是抗抑郁药所必须的，并在一定程度上决定了对选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)类等常用的抗抑郁药治疗的敏感性。这提示，如何增强BDNF的mBDNF/TrkB通路信号可能才是抗抑郁治疗的关键。

3 BDNF与抑郁症遗传影像学

3.1 BDNF与海马体积 特定BDNF多态性的个体是否更易患抑郁症仍是一个有待研究的问题，迄今为止发现结构磁共振成像研究调查海马体积与rs6265 SNP相关是不一致的。Frodl等[16]发现，与 Val/Val 纯合子受试者相比，携带Met66等位基因的抑郁患者和健康对照者相比，其海马体积明显小一些，他们推测Met66等位基因的存在可能使携带者更易于形成较小的海马体积和抑郁症。而且有研究[17]显示，Met66等位基因携带海马灰质体积减少也与轻度抑郁患者病情加重有关。抑郁症患者Met66携带者其左侧海马灰质体积明显降低,右侧眶额皮质体积增加，此外,抑郁症患者Val66纯合子携带者左海马体积和缓解天数之间呈显著负相关,而Met66携带者右眶额体积与缓解天数呈负相关[18]。也有研究[19]显示不支持SNP rs6265和健康个体海马体积之间相关。有研究[20]结果显示左、右或双侧海马体积与MDD、焦虑症、双相情感障碍、精神分裂症患者BDNF rs6265没有显著相关。

rs6265和海马体积之间的关系的几个问题：①包括各种各样的神经认知障碍,表明海马体积可能是受到疾病负担,药物或并存状况的影响,不一定与SNP本身有关；②至关重要的是海马体积变化与年龄的变化相关；③尽管前面有研究只关注健康受试者,但分析仅限于手动跟踪海马体积不考虑自动测量技术。

3.2 BDNF与5-羟色胺受体的多态性的协同作用 有研究显示5-HT受体的多态性可能和BDNF的多态性有协同作用。BDNF可以增强5-HT的信号转导。反之，5-HT可以刺激BDNF的表达,SSRI类药物可以增加BDNF含量。阻断5-HT2A受体可以部分阻断应激对BDNF表达的影响。Suiciak等指出，在脑室内或者直接在中脑导水管周围灰质注入BDNF有镇痛效果，而且还能增加单胺能系统活性。事实上，注入BDNF可促进成年大鼠脑内5-HT相关的神经元萌芽、生长和其功能的发挥。有研究[21]发现5-HT1A-C1019G和BDNF-Val66Met的协同作用,即5-HT1A-GG和BDNF-AA基因型可能增加患难治性抑郁症的危险性。

3.3 BDNF与5-HT转运体(5-HTTLPR)交互作用 众多研究发现BDNF与基因存在交互作用，BDNF的缺乏并不足以引起抑郁。近年来，越来越多的研究表明，单一的基因多态性并不能完全解释大脑功能活动的差异性，而更倾向于认为大脑情绪调节功能活动变化是多种基因多态性的交互作用的结果。BDNF和5-HT介导的信号转导都能调节神经环路的形成和可塑性，而这种神经环路与情绪障碍有关，如抑郁和焦虑。实际上，个体遗传变异和5-HTTLPR与BDNF多态性的交互作用可能使抑郁样症状形成的风险增大。

5-HTTLPR和BDNF Val66Met基因在情绪处理过程中具有功能上位性(epistasis)联系,同时携带S和Met基因型的研究对象在给予情感刺激时前扣带回皮质和杏仁核(情绪加工的关键脑区)有最大的激活，患抑郁障碍的风险较高[22]。Wang 等[23]利用功能性磁共振成像(fMRI)评估18例抑郁症患者和20例正常对照者在观看情绪图片时大脑功能活动的反应，发现单独携带Met等位基因或同时携带S和Met 基因型的研究对象面对负性刺激的反应增强，同样表明这可能是增加抑郁症发生的一个易感因素。BDNF在中脑腹侧被盖区起着相反的作用——高表达导致抑郁，低表达起保护作用[24]。这说明BDNF 在应激及抑郁中的变化及作用具有区域特异性。

4 结语

抑郁症是一种复杂的疾病，它涉及多个神经递质和大脑区域。在可能导致细胞内信号转导途径和目标基因发生改变的几个因素当中，神经营养因子特别是BDNF备受关注。研究显示中枢及外周低水平BDNF导致了抑郁状态，此外，BDNF可能通过调节转运体的释放来发挥抗抑郁作用。BDNF水平变化及其受体所介导的信号转导通路为明确抑郁症的机制提供了较好的解释。但它们的下游靶点还不清楚，尚需深入研究。同时，BDNF的水平高低及功能状态亦可能作为抑郁症的临床指标。因此，BDNF调节的研究可能为与抑郁症相关的大脑功能的调节提供一个新的视点，进一步明确BDNF抗抑郁症的作用及其机制，将对抑郁症患病机制的阐释及新药的开发起到积极的推进作用。

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650000 昆明，昆明医科大学附属第一医院

许秀峰，E-Mail：xfxu2004@sina.com

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