非心源性胸痛治疗的现状及进展

韩 英

(陆军总医院 消化内科，北京 100700)



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非心源性胸痛治疗的现状及进展

韩 英

(陆军总医院 消化内科，北京 100700)

非心源性胸痛(NCCP)是常见的功能性消化系统疾病。胃食管反流病(GERD)、食管动力障碍以及食管超敏是NCCP主要的潜在机制。GERD相关NCCP首选双倍剂量质子泵抑制剂(PPI)。肌肉松弛剂如钙通道拮抗剂、硝酸盐和西地那非以及疼痛调节剂对食管动力障碍和功能性胸痛的NCCP有一定效果。认知行为、催眠及团队疗法可能对NCCP有一定疗效。可根据个体化原则选择药物、内镜或手术治疗NCCP。

胃食管反流；药物疗法；内窥镜；外科手术

韩英，主任医师、教授、博士生导师。原北京军区总医院副院长、消化内科主任；中华医学会消化分会委员兼司库；北京医师协会消化分会常务理事；Gastroenterology，Gut中文版 副主编；Journal of Crohn's and Colitis中文版编委；Journal Digestive Disease，《中华消化杂志》等杂志编委。

胃食管反流性疾病(GERD)是最常见的非心源性胸痛(NCCP)的潜在机制。治疗GERD 相关NCCP主要包括质子泵抑制剂(PPI) 和组织胺2(H2)受体阻滞剂。PPI试验已被证明是一个敏感、特异的GERD-相关NCCP的诊断方法。非GERD相关NCCP中约30%为食管动力障碍，平滑肌松弛剂包括钙通道阻滞剂、硝酸盐等有一定疗效，内镜和手术治疗包括气囊/球囊扩张、肉毒杆菌毒素A下食管括约肌注射，经口内镜下肌切开术(POEM)以及外科手术下食管括约肌切开/胃底折叠术等。食管过敏已被证实是某些食管动力障碍和功能性胸痛患者NCCP的潜在机制。疼痛调节剂例如三环类抗抑郁剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)， 组织胺去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)和腺苷拮抗剂在临床上有一定疗效。心理干预等认知行为治疗(CBT)和催眠疗法等也有文献报告。本文对近年来上述领域内相关治疗进行综述，供同道在临床实践中参考。

1 GERD相关的NCCP

GERD是NCCP最常见的潜在机制，患病率30%～60%[1]。治疗GERD相关NCCP的主要药物包括H2受体拮抗剂和PPI。此外， PPI试验已被证明是诊断GERD相关NCCP的既敏感且特异的方法。PPI被认为是GERD相关NCCP的一线治疗药物，其症状改善和疾病缓解率均最高[2]。GERD相关 NCCP的内镜和手术治疗(包括腔内折叠术和部分/全胃底折叠术)对部分NCCP患者(亚型)有效[3]。

1.1 内科治疗

1.1.1 H2受体拮抗剂 临床无对照试验的结果提示，H2受体拮抗剂可以缓解GERD相关的NCCP症状。 一项开放标签研究观察了13例不明原因胸痛和反流症状者给予高剂量雷尼替丁(150 mg 口服， 每日1次)8周的疗效。77%的患者(10/13例)经过pH监测确诊为GERD。所有患者经高剂量雷尼替丁治疗后主观症状改善，平均胸痛计分，雷尼替丁治疗前、及治疗8周后分别为(2.9±0.3)分 vs (0.7±0.03)分(P<0.01)。然而，胸痛和反流事件的症状指数(SI)与雷尼替丁治疗效果并无相关性(治疗前SI阳性者3.0±0.5分，SI阴性者2.7±0.5分，P>0.05; 治疗后症状评分:SI阳性者1.0±0.3；SI阴性者0.3±0.3，P>0.05)[2]。

1.1.2 PPI 许多随机、安慰剂对照试验对奥美拉唑、兰索拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑进行了疗效评价。

(1)奥美拉唑：是GERD相关NCCP的临床试验中研究最多的PPI。临床试验的剂量包括：20 mg 2次/d，40 mg 2次/d，40 mg/早+20 mg/晚。与安慰剂相比，胃内pH 值异常的胸痛患者服用上述任何一种剂量，其症状均明显改善。文献报告各种剂量奥美拉唑治疗GERD相关NCCP患者的症状改善或缓解率为52%～95%，而安慰剂组则为10%～50%。对于pH监测未能证实有酸反流的NCCP患者的疗效为7%～39%。一项非随机对照试验评价NCCP患者睡前服用奥美拉唑40 mg的疗效。其中冠状动脉解剖结构正常组(n=23)，冠心病组(对照组，n=10)。结果显示，奥美拉唑治疗后，NCCP组胸痛发作频度显著低于对照组(NCCP 16.2±9.9次/12.0±13.2次，P=0.02；对照组19.61±11.9次/17.1±11.0次，P>0.05)。值得注意的是， 不论是NCCP组抑或对照组，pH监测阳性并未能预示奥美拉唑对症状的疗效。

(2)雷贝拉唑：在随机、安慰剂对照，交叉、开放试验中GERD和非GERD患者给予雷贝拉唑20 mg， 2次/d，疗程1周和两周，并对其疗效进行了比较。Dickman等对NCCP患者进行了雷贝拉唑20 mg 2次/d、为期1周的随机、安慰剂对照的临床试验，随机分组前所有受试者均接受了pH监测。症状强度评分(每日症状强度计分乘以1周中每日发生胸痛的频率)用以评估治疗期间胸痛程度。pH监测证实异常酸暴露的患者服用雷贝拉唑20 mg， 口服，每日2次，其NCCP症状强度评分明显改善(与安慰剂对照组比较差异有统计学意义，P=0.029)。而pH监测无异常的患者服用雷贝拉唑后其症状强度评分与安慰剂组之间差异无统计学意义(P=0.0660)。一项开放标签研究，纳入42例NCCP患者并根据内镜及pH监测结果分为有酸反流组(n=16)，无酸反流组(n=26)，给以雷贝拉唑20 mg，口服， 每日2次(疗程1周和2周)观察症状控制的效果。结果显示：长时间治疗(2周)组症状缓解比例显著增加。此外，GERD相关的NCCP组症状完全缓解比例为45%(7 / 16)，而非GERD相关的NCCP组仅为12%(3 / 26)(P=0.03)。

(3)兰索拉唑：3项随机、安慰剂对照临床试验研究采用不同剂量兰索拉唑均可显著改善NCCP症状。1项中国人群的队列研究报告了兰索拉唑30 mg/d，疗程4周对NCCP的疗效。结果显示，pH值监测阳性组胸痛改善的症状评分(疼痛强度乘以频度)显著优于安慰剂组(92% vs 33%)。另一项临床试验根据内镜(糜烂性食管炎)和pH监测结果证实有酸反流的NCCP患者(n=18)给予兰索拉唑60 mg/晨，30 mg/晚餐前，口服，疗程7天。结果显示，GERD相关NCCP患者的胸痛强度评分(疼痛严重程度乘以频度) 显著优于安慰剂组(78% vs 22%；P=0.0143)。无酸反流NCCP患者(n=22)无论兰索拉唑组或安慰剂组症状均无明显改善(P=0.75)。值得注意的是，大多数患者于服用兰索拉唑2天内症状改善，提示症状发作频繁者(与症状发作频度较少者相较)用药后症状缓解更迅速。 另一项随机对照、交叉设计试验观察19例诊断为胡桃夹食管的NCCP患者，兰索拉唑30 mg，口服，每日2次，疗程8周。 根据每周疼痛发生的频度、强度和持续时间评估胸痛症状。采用直观模拟标尺法(VAS)评估胸痛强度。尽管随着用药时间延长，胸痛频度改善(P<0.01)和胸痛发作程度减轻(P<0.01)，但是该组患者服用兰索拉唑与安慰剂者症状改善情况差异并无统计学意义。尽管该组63%(n=12/19)的患者pH监测发现食管异常酸暴露，但是不论兰索拉唑抑或安慰剂均未能改善胸痛症状[2]。

(4)艾司奥美拉唑：1项随机、安慰剂对照研究对599例NCCP患者给予艾司奥美拉唑40 mg，口服， 每日2次，疗程2周，分析其症状改善情况。该研究常用的问卷包括：胃食管反流病问卷(RDQ)，简表-36(SF-36)、医院焦虑抑郁量表(HAD)，McGill疼痛问卷(MPQ)，胸痛直观模拟标尺法(VAS)、简明疼痛量表(BPI)，反流和消化不良患者的生活质量(QOLRAD)。胸痛症状缓解的定义为：治疗的最后7天中症状最少的天数≤1。根据临床是否存在GERD相关症状，患者被分为两组，遗憾的是未行pH值监测无法证实有无病理性酸反流。无GERD症状组服用艾司奥美拉唑后胸痛症状改善明显优于安慰剂组(38.7% vs 25.5%，P=0.018)。综合两组(GERD或非GERD)人群的析因分析结果提示，艾司奥美拉唑治疗酸反流相关胸痛的有效率显著优于安慰剂对照组(33.1% vs 24.9%，P=0.035)[4]。

1.2 内镜治疗 只有一篇已发表的临床试验采用腔内折叠术(ELGP) 治疗非典型GERD症状，包括非心源性胸痛。ELGP是一种利用EndoCinch装置在食管胃连接部(OGJ)下方1 cm处进行内镜缝合的技术[5]。一项开放标签试验对非典型GERD症状患者(n=39，其中非心源性胸痛18例)进行ELGP治疗。结果表明，与治疗前相比，72%(13 / 18)的非心源性胸痛患者ELGP术后6个月胸痛症状明显改善(P<0.01)[6]。

1.3 手术治疗 未见GERD相关的NCCP作为手术治疗唯一适应证的文献报告。完全或部分胃底折叠手术治疗GERD相关的NCCP的开放标签试验结果表明，81%～96%的NCCP患者(症状与反流事件相关即食管pH监测中至少出现40%)在完全或部分胃底折叠术后症状明显改善(与无症状相关性者相比)[7]。手术前曾经PPI治疗效果较好且有典型GERD症状的NCCP患者经胃底折叠术后满意评分高于经PPI治疗失败的NCCP患者。典型GERD症状的NCCP患者往往术后症状缓解较明显(与非典型GERD者相较)[8]。上述研究中胃底折叠术后胸痛症状缓解率约48%～96%(与手术类型无关)。

有文献报告，以食管运动功能障碍为病变基础的NCCP患者胃底折叠术后胸痛症状评分无改善[2，7]。另一项研究发现，食管动力正常或痉挛型食管的非典型症状(包括胸痛)患者胃底折叠术后症状(包括胸痛)积分较术前明显下降(72.4% vs 83.9%，P=0.04)。食管收缩减弱型的食管动力障碍患者术后症状亦有改善(21.7%)，但是改善比例低于食管动力正常或痉挛型食管动力障碍患者[9]。

2 食管动力障碍/食管超敏相关的NCCP

与GERD相关的NCCP治疗相较，食管动力障碍/食管超敏相关的NCCP治疗的文献相对较少。食管动力障碍约占非GERD相关NCCP的30%，食管测压发现主要病例为胡桃夹食管和下食管括约肌低张力[2，10]。治疗食管动力障碍相关的NCCP的药物包括平滑肌松弛剂(钙离子拮抗剂，硝酸盐和磷酸二酯酶-5抑制剂)。A型肉毒毒素下食管括约肌(LES)注射对于痉挛型食管动力障碍所致的NCCP患者的胸痛症状缓解期约为6个月(5.8±4.8个月)，大约有一半的患者需要再次注射[8]。A型肉毒毒素疗效评估的一个重要制约因素是缺乏规范的注射技术及标准操作流程。

食管动力障碍所致NCCP的内镜和手术治疗包括球囊和气囊扩张术、经内镜下食管括约肌注射肉毒素A、经口内镜下肌切开术 (POEM)以及外科食管肌切开术(单纯肌切开术或加部分胃底折叠术)。为数不多的研究评估了球囊/气囊扩张术对NCCP相关的食管运动功能障碍患者的治疗效果，结果提示球囊扩张术优于安慰剂组。POEM治疗贲门失弛缓症患者前景乐观[11-12]，但是对NCCP相关的痉挛型动力障碍患者的疗效仍有待确定[2]。

食管超敏已被认为是导致大多数由于食管动力障碍所致NCCP和功能性胸痛症状的潜在机制[2]。因此，此类患者治疗主要给予疼痛调节药物：三环类抗抑郁剂(TCA's)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI's)， 5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI's)以及曲唑酮(trazadone)和腺苷拮抗剂。此外，还可给予心理干预如认知行为治疗(CBT)和催眠疗法以及其他心理治疗[13-14]。虽然大多数评估疼痛调节剂的临床试验样本量小且多未设安慰剂对照，但是上述药物在食管超敏型NCCP的治疗中仍为首选方案，其中作为疼痛调节剂的文拉法辛和舍曲林治疗食管超敏型NCCP的疗效最为满意。诸多研究发现认知行为疗法(CBT)治疗功能性胸痛患者效果良好，虽然在这些研究中并未明确胸痛患者是否存在GERD或伴有食管动力障碍。其他心理治疗方法如催眠疗法、团队疗法或应对技巧等治疗NCCP患者的研究亦有文献报告[15]。今后有必要进行纵向研究，例如在确立诊断评估基础上，对不同的治疗方法(手段/技术)的疗效给予评估，从而确定哪些治疗(干预)的疗效和预后更为理想。

3 结语

当前NCCP治疗目标是针对潜在的病理生理机制包括:GERD、食管运动功能障碍、食管超敏反应和心理疾病。GERD是非心源性胸痛最常见的原因，通常采用双倍剂量PPI治疗2个月。 然而，只有为数不多的随机临床试验证实了双倍剂量PPI在治疗GERD相关NCCP方面的效果。需要指出的是，PPI治疗研究中罕有明确排除食管动力障碍或进行精神疾病筛查评估。此外，采用双倍剂量PPI治疗疗程尚待明确。无胃食管反流者PPI疗效差异较大：安慰剂组(10%～68%)；PPI组(7%～39%)。术前证实有酸反流和典型反流症状的NCCP患者，完全或部分胃底折叠术往往疗效更佳。食管动力功能障碍相关NCCP的治疗如钙通道阻滞剂(硝苯地平，地尔硫卓)、硝酸盐和西地那非在改善胸痛症状方面疗效并不确切(虽然有部分患者经食管测压有一定程度的改善)。作为疼痛调节剂的文拉法辛和舍曲林治疗食管超敏型NCCP的疗效最为满意。POEM治疗NCCP相关的痉挛型动力障碍患者的疗效仍有待确定。

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Current management of non-cardiac chest pain

Han Ying

Department of Gastroenterology， the Army General Hospital， Beijing 100700，China

Han Ying， Email: yh721303@sina.com

Non-cardiac chest pain(NCCP) is one of the most common functional gastrointestinal disorders. Gastroesophageal reflux disease(GERD)， esophageal dysmotility and esophageal hypersensitivity are the main underlying mechanisms of NCCP. Double-dose proton pump inhibitor(PPI) treatment is the first choice in patients with NCCP because GERD is the most common etiology. Muscle which relaxants act like calcium channel blockers， nitrates and sildenafil and pain modulators appears efficacious in both patients with NCCP due to esophageal dysmotility and those with functional chest pain. Cognitive behavioral therapy and other psychological techniques such as hypnotherapy， group therapy might be effective in NCCP patients. Endoscopic and surgical therapeutic options are available.

gastroesophageal reflux; drug therapy; endoscopes; surgery

韩英，Email：yh721303@sina.com

R573.3

A

1004-583X(2017)01-0050-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.012

2016-12-12 编辑:武峪峰