胃食管反流病的药物治疗

韩 菲，张晓岚

(河北医科大学第二医院 消化内科，河北省消化病重点实验室，河北省消化病研究所，河北 石家庄 050000)



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胃食管反流病的药物治疗

韩 菲，张晓岚

(河北医科大学第二医院 消化内科，河北省消化病重点实验室，河北省消化病研究所，河北 石家庄 050000)

胃食管反流病(GERD)在我国的发病率逐年升高，其治疗手段包括药物、内镜和外科手术等。其中质子泵抑制剂(PPI)是GERD的首选治疗药物。然而，近年来发现部分GERD患者应用PPI疗效欠佳，且长期应用PPI可增加艰难梭菌感染风险，此外，与抗血小板药物联用可能导致心血管不良事件。本文从抑酸剂、促动力药、抗反流药、内脏痛觉调节剂以及中医药等方面介绍国内外GERD的药物治疗现状，为临床实践提供依据。

胃食管反流；药物疗法；质子泵抑制剂；抑酸剂；促动力药

张晓岚，女，主任医师、教授(二级岗位)、医学博士、博士生导师。河北医科大学第二医院消化内科副主任，东院区消化内科主任，河北省消化重点实验室常务副主任。河北省有突出贡献的中青年科学、技术、管理专家。中华医学会消化病学分会委员，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组委员，中国老年医学学会消化分会常委，中国医师协会消化医师分会委员，海峡两岸医药卫生交流协会消化病学专家委员会委员，中国医师协会整合医学专业委员会第一届整合消化病学专业委员会(学组)委员；河北省医学会消化病学分会主任委员，河北省医学会内科学分会候任主任委员，河北省医学会消化病学分会炎症性肠病学组组长，河北省预防医学会微生态专业委员会副主任委员，河北省急救医学会消化专业委员会副主任委员，河北省中西医结合学会营养学分会常委。先后承担国家自然科学基金2项，河北省自然科学基金、河北省科技厅课题多项，获河北省科技进步三等奖3项。先后培养硕士研究生57名，博士研究生19名。在专业刊物上发表论文、综述170 余篇。主编、参编著作6部。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病[1]，是常见的消化系统疾病，其发病率有逐渐增高的趋势。烧心和反流是GERD最常见的典型症状，此外GERD可引起哮喘、慢性咳嗽、喉炎和牙侵蚀等食管外症状[2]。治疗药物主要包括抑酸剂、促动力药、抗反流药、内脏痛觉调节剂及传统中药，缓解症状、达到食管黏膜愈合以及改善生活质量为其治疗目标[3]。本文结合近年来国内外GERD诊疗指南、基础及临床研究，就GERD药物治疗做一探讨。

1 抑酸剂

GERD患者除需改变生活方式，如减肥、抬高床头、戒烟等外，抑酸剂的应用仍占主导地位。抑酸剂类药物主要通过抑制胃酸分泌、降低反流物酸度及胃蛋白酶活性，促进食管黏膜愈合，从而缓解症状。抑酸剂主要包括质子泵抑制剂(proton pump inhibitor， PPI)、H2受体拮抗剂(H2-receptor antagonist， H2RA)以及新兴的钾竞争性酸受体阻滞剂。

1.1 PPI PPI类药物包括奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和艾司奥美拉唑，替那拉唑和艾普拉唑是新型的PPI制剂。该类药物可通过强大的抑酸作用，缓解胃酸对食管黏膜的破坏，最大程度控制胃内pH值，减少酸反流[4]。鉴于其在缓解临床症状及黏膜愈合方面优于H2RA，包括我国2014年胃食管反流病专家共识意见在内的诸多国内外指南，均推荐PPI是治疗GERD的首选药物，并将8周常规剂量的PPI作为初始治疗方案，而对于应答欠佳的患者，可考虑增加剂量或更换另一种PPI[2，5]。欧洲一项Meta分析显示，对于未合并幽门螺杆菌感染的患者，PPI可作为经验性治疗有效缓解反流症状，且较H2RA更经济[6]。此外，2016年亚太共识指出，治疗难治性GERD亦提倡PPI的应用，而依从性差或剂量不足往往是PPI治疗失败的主要原因[7]。

除传统PPI药物外，替那拉唑是异咪唑吡啶衍生物的一种新型PPI制剂，其半衰期是传统PPI的5～7倍，这使其具有更强的抑酸能力，且不受进食及给药时间的影响[8]。作为替那拉唑的左旋异构体，有研究表明S-替那拉唑的抑酸作用可持续24小时甚或更长时间，且夜间维持pH>4的时间是艾司奥美拉唑的1.5倍，但尚处于临床试验阶段[9]。此外，作为2009年美国食品药品管理局批准的药物，右旋兰索拉唑在治疗糜烂性反流病方面优于兰索拉唑，且服药时间不受进食影响[10]。

尽管PPI是GERD的主要治疗药物，但长期维持治疗可产生一定不良反应，包括轻至中度的头痛、腹痛、呕吐和腹泻等。Freedberg等[11]给予12例健康志愿者4周PPI口服，通过16sRNA测序发现，其大便中艰难梭菌数量显著增加。国内外诸多指南亦指出，长期使用PPI可增加艰难梭菌感染的风险[2]。另有报告显示，随着PPI应用，社区获得性肺炎风险略有增加，但该研究缺少明确的病理生理基础，有待进一步证实。此外，抗血小板药物是否能与PPI联用尚存争议。由于氯吡格雷通过肝脏细胞色素P450 同工酶CYP2C19代谢，与PPI有竞争作用，可能降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加心血管不良事件。然而，另一项回顾性研究显示，对于PPI 与抗血小板药物联用的患者，诸如心肌梗死、心源性猝死等严重心血管事件发生率并未增加[12]。因此，2013年美国胃肠病学院颁布的关于GERD诊治指南指出，因其不增加心血管不良事件的风险，同时应用氯吡格雷者PPI的治疗无需改变[13]。

1.2 H2RA H2RA用于阻断胃壁细胞表面的H2受体，抑制胃酸分泌，其在夜间的抑酸力最强。该类药物在短期内可有效抑酸，但易受饮食影响，抑酸持续时间短，且快速耐受限制了其长期获益[12]。夜间酸突破(nocturnal acid breakthrough，NAB)是指服用PPI后，夜间pH<4.0时间持续1小时以上。H2RA被认为是加强抑酸的辅助疗法，能有效控制NAB现象。Mainie等[14]研究发现，H2RA与PPI联用后可将NAB的发生率从64%下降至17%。然而另有学者认为[15]，长期应用H2RA会导致部分患者耐药，而PPI的半衰期较长或许可有效控制NAB。

1.3 钾竞争性酸受体阻滞剂(potassium-competitive acid blockers，P-CABs) P-CABs是一种新型抑酸剂，具有起效快、作用持久、稳定性强的特点，对静止状态的质子泵亦有抑制作用[16]。质子泵即H+-K+-ATP酶，该类药物通过与K+竞争性地与质子泵结合发挥抑酸作用。日本一项研究纳入409例反流性食管炎患者发现，与兰索拉唑相比，富马酸沃诺拉赞作为新兴的P-CABs可有效促进食管黏膜愈合且耐受性更好[17]。

除抑酸剂外，临床上常应用抗酸剂中和胃酸以迅速缓解症状，主要包括氢氧化铝凝胶、铝碳酸镁和铝碳酸钙等，但该类药物持续时间短，不能充分治愈食管炎及预防GERD并发症。近年来发现，藻酸盐制剂在胃酸作用下产生一种黏性凝胶起到抗反流、中和胃酸的作用，可作为轻中度GERD的一线治疗，或患者无法耐受PPI不良反应时的替代治疗药物[3]。Sun等[18]纳入1 107例有症状的GERD患者发现，与对照组相比，无论是糜烂性食管炎或非糜烂性胃食管反流病患者，藻酸盐制剂均可改善反流及消化不良症状，且安全性较好，仅11.7%患者出现便秘、腹胀、恶心等不良反应，无严重不良事件发生。

2 促动力药

促动力药能增加食管下括约肌(lower esophageal sphincter， LES)压力、调节食管收缩幅度、刺激食管蠕动，从而减轻酸反流。当抑酸药疗效欠佳时，可考虑联合促动力药，尤其是对于伴有胃排空障碍的患者[19]。目前临床上常用药为多巴胺受体拮抗剂、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine 4，5-HT4)受体激动剂和胃动素受体激动剂等。

2.1 多巴胺受体拮抗剂 多潘立酮是目前临床上常用的多巴胺受体拮抗剂之一，能增加食管下部的括约肌压力，调节胃及十二指肠的蠕动，显著促进胃排空[20]。然而多潘立酮几乎未显示获益，且由于心电图上QTc间歇延长的安全性问题，包括2015世界胃肠病组织和2014欧洲内镜外科协会在内颁布的相关指南均不推荐常规应用多潘立酮[3]。

2.2 5-HT4受体激动剂 5-HT4受体激动剂是临床使用最多、应用最广泛的促动力药，该类药物通过与中间神经元和肠肌间神经丛的5-HT4受体结合，增加乙酞胆碱的释放，从而诱导或加强食管、胃以及小肠的生理运动。莫沙必利是新型的5-HT4受体激动剂，日本一项研究表明，应用莫沙必利后，合并神经系统损伤的GERD患者反流症状改善，且中位反流指数从17.5%下降至8.2%[21]。伊托必利是一种与现有药物机制不同的新型促胃肠动力药物，能阻断多巴胺D2受体和抑制乙酞胆碱脂酶活性的协同作用，发挥更强的促胃肠动力作用。德国的一项研究表明，与单纯应用兰索拉唑相比，协同应用伊托必利虽在反流体征指数量表(reflux finding score， RFS)监测上无显著变化但可有效缓解反流症状[22]。替加色罗为氨胍吲哚类化合物，属于新一代5-HT4受体激动剂，可有效促进胃肠动力，目前国内外关于其在GERD中应用的报道不多。其中，Zeng等[23]纳入了90例存在消化不良和反流症状的患者发现，与单纯应用艾司奥美拉唑相比，联合应用替加色罗的患者上述症状明显改善，进一步胃排空及结肠传输试验提示，与基线水平相比胃肠动力显著增强，且无严重药物不良反应发生。

2.3 胃动素受体激动剂 胃动素是一种多肽类胃肠激素，通过作用于平滑肌细胞的胃动素受体，促进胃蠕动及十二指肠收缩。红霉素及其衍生物作为胃动素受体激动剂，具有促进胃肠运动的作用，该类药物包括红霉素、罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。最近发表在Gut杂志的一篇报道显示，给予GERD患者250 mg/d剂量的阿奇霉素，可减轻酸反流及食管酸暴露时间[24]。此外，Mertens等[25]亦证实，静脉注射阿奇霉素可有效促进胃排空，减少酸反流次数。然而由于受剂型限制，目前该类药物仅能通过静脉给药限制了其在临床上的广泛应用，且长期使用可导致受体敏感度下降、疗效减低、恶心以及胃肠道痉挛等不良反应，因此，临床亟待开发可口服的高选择性胃动素受体激动剂。

3 抗反流药

尽管PPI在GERD治疗中的地位不可撼动，但无法减少非酸反流的发生。下食管括约肌一过性松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation， TLESR)是生理性胃食管反流的主要原因，也参与GERD的发病机制。有报道称，GERD患者高达90%的反流与TLESR有关[26]。目前针对TLESR的靶向药物通过降低TLESR频率减少食管远端酸暴露和弱酸反流，主要包括γ-氨基丁酸β受体(γ-aminobutyric acid， GABAβ)激动剂和亲代谢谷氨酸盐受体5(mG1uR5)拮抗剂两类，已成为抗反流药物研究的热点。

3.1 GABAβ受体激动剂 作为最早有潜在治疗价值的GABAβ受体激动剂，有报道称巴氯芬可有效抑制TLESR、提高LES基础压力，降低反流事件发生率。与传统PPI相比，其优势在于可减少非酸反流。Curcic等[27]纳入12例GERD患者，给予巴氯芬40 mg口服后，发现健康人群和GERD患者酸反流事件均减少，而磁共振成像显示GERD患者治疗后食管胃连接角度增大，提示巴氯芬可能改变食管胃连接处的功能解剖学从而发挥抗反流作用。众所周知，酸袋机制在GERD中发挥重要作用，GERD患者酸袋发生率显著高于健康人群。最近一项研究显示，巴氯芬不影响酸袋发生率，主要通过调控LES压力和TLESR频率发挥作用[28]。

尽管诸多研究证实巴氯芬有一定疗效，但该药物半衰期短，需要服用多次，且长期服用可产生头晕、嗜睡、乏力以及肌肉震颤等中枢神经系统不良反应，未得到广泛应用。Lesogaberan(AZD3355)是新一代抗反流药物，作用机制与巴氯芬类似，但中枢性不良反应更少。Miner等[29]研究显示，与对照组相比，Lesogaberan可改善PPI应答欠佳患者的反流症状、减少pH<4 的次数和持续时间，且无不良事件发生。同样，Shaheen等[30]给予GERD患者不同剂量的AZD3355，发现240 mg组疗效更佳，仅有6例患者出现一过性丙氨酸转氨酶水平升高。

3.2 mGluR5拮抗剂 谷氨酸通过与代谢型谷氨酸受体(mGluRs)结合，将肠道内的感觉信息传递至中枢神经系统，触发TLESR的迷走神经信号，其中代谢型谷氨酸受体与GABAβ受体相关。mGluR5拮抗剂可降低内脏痛觉敏感性，有效抑制TLESR及反流事件[31]。ADX10059是mGluRs的变构调节剂，Zerbib等[32]通过2周的ADX10059治疗发现，GERD患者烧心或反流症状明显改善，抗酸药使用减少，仅16%的患者出现轻至中度的眩晕。此外，AZD2066作为新兴的 mGluR5拮抗剂同样疗效显著。一项随机双盲单中心研究显示，与安慰剂组相比AZD2066可减少TLESR发生率，不良反应包括一过性眩晕，无严重不良事件发生[33]。

尽管未来抗反流药是治疗PPI难治性GERD有前景的药物，然而该类药物尚处于试验阶段，部分药物因中枢性不良反应影响患者的日常工作、生活，因此亟需研制新一代高选择性的抗反流药。

4 内脏痛觉调节剂

目前国内外缺乏有关内脏痛觉调节剂与GERD的相关研究。有学者发现，丙咪嗪可缓解PPI无效患者以及非心源性胸痛患者的反流症状，机制可能与调控5-HT4及其代谢通路有关[34]。然而该类药物选择性不高，对食管并无特异性，且有一定的不良反应，因此，部分学者建议从小剂量开始试用。

5 中药

众所周知，中医药在治疗功能性、动力异常性疾病中有独到的作用，且疗效显著。2015年日本胃肠病学颁布的GERD实践指南针对中草药明确指出，目前尚无证据表明服用草药可获益，但其可作为PPI的辅助治疗手段改善反流症状[5]。Tominaga等[35]研究发现，对于PPI抵抗的GERD患者，苓桂术甘汤联合标准剂量的PPI与双倍剂量的PPI疗效相当，提示中药可能带来益处。我国传统中医学将本病分为肝胃郁热、胆热犯胃、中虚气逆、气郁痰阻和瘀血阻络五型，当依据不同证型采取辨证论治。李晓飞等[36]纳入34例肝胃不和型GERD患者发现，与奥美拉唑联合莫沙必利治疗组比，疏肝和胃方(含白芍、香附、陈皮等)可改善反流症状且差异有统计学意义。

6 结语

近年来，GERD在我国乃至全球的发病率逐年升高，其临床症状显著，往往为患者造成很大痛苦，严重影响生活质量。除养成良好的生活习惯外，药物治疗至关重要。目前临床主要的治疗药物仍是PPI，随着新剂型、新型抑酸剂的出现，其抑酸作用更强、更持久，且耐受性更好。未来期望有更多的新型联合药物，为患者制定更个体化的治疗方案，从而为临床治愈GERD提供新的思路。

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Advances in drug therapy of gastroesophageal reflux disease

Han Fei， Zhang Xiaolan

Department of Gastroenterology， the Second Hospital of Hebei Medical University; Hebei Key Laboratory of Gastroenterology; Hebei Institute of Gastroenterology， Shijiazhuang 050000，China

Zhang Xiaolan， Email: xiaolanzh@126.com

The incidence of gastroesophageal reflux disease (GERD) increases year by year. The treatment includes drug therapy， endoscopy therapy and surgery. Proton pump inhibitor (PPI) has been regarded as the first-line therapy. However， partial patients showed poor efficacy to PPI in recent years. Long-term application of PPI is related with Clostridium difficile infection. Morever， the combination with antiplatelet drugs may resultin cardiovascular events. This article reviews the advance of drug therapy of GERD， expecting to provide evidence for clinical practice.

gastroesophageal reflux; drug therapy; proton pump inhibitor; antacids; prokinetic agents

张晓岚， Email: xiaolanzh@126.com

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0017-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.005

2016-12-22 编辑:张卫国