难治性胃食管反流病的识别与治疗进展

白 研，白文元

(1.河北医科大学第三医院 肿瘤科， 河北 石家庄 050051；2.河北医科大学第二医院 消化内科， 河北 石家庄 050000)



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难治性胃食管反流病的识别与治疗进展

白 研1，白文元2

(1.河北医科大学第三医院 肿瘤科， 河北 石家庄 050051；2.河北医科大学第二医院 消化内科， 河北 石家庄 050000)

难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)是指标准剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗 8 周，反流症状仍无缓解的胃食管反流病(gastroesophageal refluxdisease，GERD)。RGERD症状特点是接受标准PPI治疗后，仍持续存在严重而频繁的反流症状。研究发现，RGERD占GERD的10%～40%，而RGERD中50%是功能性烧心，这部分患者是PPI治疗失败的主要来源，RGERD常有非酸反流存在。在每日2次PPI治疗失败的GERD患者中，非酸反流与症状的相关性远远高于酸反流。RGERD的机制概括为两大方面：PPI治疗失败和PPI抵抗。对于RGERD的诊治目前有亚太共识，但无任何一种药物可以解决PPI治疗的失败，需要具体分析每一位RGERD患者病因，采取个体化合理治疗措施。

胃食管反流；质子泵抑制剂；共识

白文元，河北医科大学第二医院消化内科教授， Members of Asian Barrett's Esophagus Consortium、中华医学会消化病学分会常委、中国医师协会消化医师分会常委、海峡两岸医药卫生交流协会消化病学专家委员会常委；中华医学奖评审委员会和国家重点临床专科评审委员；河北省医学会消化病学分会前任主委、河北省医师协会消化医师分会主委、河北省中西医结合学会消化专业委员会主委、河北省中西医结合学会常务理事、中国医师协会中西医结合医师分会副主任委员、中国中医药研究促进会消化整合医学分会副会长、中国健康促进基金会消化病防治专项基金会专家、中国中西医结合学会消化专业委员会委员、石家庄市医学会副会长、石家庄市医学会消化专业委员会主委。河北省科技成果鉴定委员会专家、河北省医疗事故鉴定委员会专家等。中华消化杂志、中华消化内镜杂志、中华胰腺病杂志、GUT中文版、内科急危重症杂志、胃肠病和肝病学杂志、胃肠病学杂志、临床肝胆杂志、临床内科杂志等编委。

随着我国城乡居民生活方式的改变，胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)在我国的发病率呈上升趋势。多数酸反流所致的GERD症状应用常规质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗即可达到有效的控制，但是近年来临床上也发现约有10%～40%的患者采用标准剂量PPI治疗8周后仍无效或症状不能完全缓解[1]，因此，有学者提出了难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)的概念，此类患者的共同特点是对PPI治疗效果不佳[2-4]。RGERD是当前消化内科门诊中最为常见的治疗难题之一，近年来，众多研究学者运用多种治疗方法来治疗该病，但均未取得突出疗效[5-6]，那么，我们在临床上如何正确识别RGERD与合理治疗呢？现将近年来此领域的研究进展介绍供参考。

1 RGERD定义和病因机制

2016亚太共识指出，在常规 PPI 剂量治疗至少 8 周反流症状仍无缓解的 GERD 可以定义为对 PPI 耐受的GERD。在亚洲非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)患者中对 PPI 耐受的情况更为常见。RGERD的症状会影响到患者的生活质量，包括睡眠和工作[1]。RGERD的主要因素为非酸或弱酸反流。我国近期研究表明，RGERD患者的主要致病因素为抑酸不充分和非酸反流，其次为功能性烧心[3]。当反流导致食管内pH值<4或反流发生时食管内pH值<4，称为酸反流；如果当反流使食管内pH值下降>1，但食管内pH 值仍>4则为弱酸反流；当反流导致食管内pH值上升至>7时为碱反流。碱反流多因十二指肠-胃-食管反流所致，反流物主要由胆汁组成。需要引起注意的是，弱酸反流与碱反流并非同一概念，有研究发现，仅10%～15%弱酸反流的反流物中含有胆汁。因反流物pH值受PPI的影响，因此目前尚无RGERD中非酸和(或)弱酸反流发生率的结论性数据。有多中心研究表明，在每日2次PPI治疗无效的患者中，18%存在病理性酸反流，41%存在弱酸和(或)非酸反流(仅食管阻抗异常)[7]。虽然酸反流是导致GERD症状的主要因素，但是pH联合胆汁反流监测结果表明，在PPI治疗失败的患者中，约2/3患者的症状为非酸反流或胆汁反流所致。

银监会的相关规定中并没有明确从事理财业务的商业银行的主体资格，实践中，各个商业银行、信用社及其分支机构都从事理财产品的设计和销售，而实际上有些银行缺乏专业的理财产品销售人员，有些理财产品超出了其承担能力和风险控制。银监会可以出台关于不同类别理财产品发行和销售的具体标准，符合相应标准要求的方可颁发对应的理财产品经营许可证。

4)王利溥[16]在研究地形对气温和降水的影响时指出:大气水汽含量随海拔增加而减少、地形起伏造成的局地环流能促进上升运动和地形对气流的动力抬升作用对降水影响显著;地形对气温的影响主要体现在地形对辐射分布和对气流方向、速度的改变。关于山地地形风的分布特点,傅抱璞[17]指出,在起伏地形中,由于受局地环流和地形障碍的影响,即使在非常邻近的地方,其风向也可以很不相同。因此,为了能够进一步探讨地形对气温、降水和风速等要素的影响,更加精细、更多样的地形特征信息的应用显得愈发重要,这将在今后的研究中做深入探讨。

食管pH监测是评价RGERD的重要方法。评价RGERD患者时，建议在使用PPI时行pH监测，可以反映患者症状是否因抑酸不足所致，或症状是否因酸反流所致。对于RGERD患者采用每日2次PPI治疗时，pH监测结果阴性者，往往提示症状与酸反流无关，此外对症状-反流关系进行分析，也有助于排除食管酸敏感。需要注意的是，传统pH监测是将pH电极置于食管下括约肌近端5 cm 处，以避免电极在吞咽时滑入胃内。近年来研究结果提示，部分GERD 患者鳞柱状上皮交界处也可有酸暴露(短段反流)，导致传统pH 检测无法检出，可能是RGERD无法被发现的原因[8]。

2016亚太共识建议RGERD症状诊断可能性[1]见表1。

引起RGERD 发生的主要诱因包括：①无法有效抑制胃酸分泌；②持续性弱酸(或非酸性)反流的存在；③非 GERD 影响因素的存在(如胃肠动力问题、嗜酸性粒细胞性食管炎、功能性烧心、与肠易激惹综合征症状的重叠等)；④内脏高敏感性[1]。

2 RGERD患者食管pH监测和动力学特点

非酸和(或)弱酸反流导致GERD症状的可能机制：①反流物对食管扩张作用增强。食管阻抗研究发现，弱酸和(或)混合反流常合并气体反流，后者可增加反流物体积，增强食管扩张作用，该类反流物常可到达近端食管，近端食管的敏感性高于远端食管，导致患者易出现症状。②反流物对食管黏膜的损伤。许多弱酸反流患者反流频率并无增加，提示患者的症状可能与食管对反流物的敏感性增高有关。动物实验表明，食管内灌注含胆汁的弱酸溶液可显著增加黏膜通透性，增加上皮间隙，人体内灌注相同溶液可引起胃灼热症状，上皮间隙增宽是GERD患者食管敏感性增高的重要机制[8]。

目前研究证实，RGERD患者食管高动力异常的检出率为16.48%。推测反流物刺激食管黏膜，食管代偿性蠕动增强、增快，导致继发痉挛性、快速蠕动可能是GERD患者发生高动力异常的原因。而本组非反流烧心患者食管高动力异常的检出率高达31.11%，该组患者并不存在异常反流这一因素，食管高动力异常在这些患者中可能呈原发性。由于食管高动力障碍本身存在烧心、胸痛等症状，在缺乏食管测压结果的情况下，也可能被误判为功能性烧心。因此在诊断功能性烧心时，食管压力测定是非常有必要的检查手段[9]。

除酰胺外，脂肪酸（或甘油酯）与乙二胺等还可以在氧化铝的催化下高温进一步脱水环化生成咪唑啉[11]化合物，如：

RGERD患者中食管动力异常的比例较高，其中GERD组患者(包括反流性食管炎、NERD酸及NERD弱酸反流患者)以食管下括约肌功能减弱、食管体部运动减弱为突出特点；非反流相关烧心患者中除了包含一部分功能性烧心患者外，尚存在较多的食管高动力障碍患者。因此， 对RGERD患者，除了进行反流事件的监测外，有必要进行食管动力功能的分析，并予以相应的治疗[9]。

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食管电阻抗检测不受反流物pH值影响，多项大样本多中心24小时阻抗+pH监测研究证实，RGERD患者中仅10%～20%存在酸反流，近40%的患者为非酸反流，提示24小时阻抗+pH监测可证实约2/3的RGERD患者存在病理性反流。因此，目前认为24小时阻抗+pH 监测可以发现绝大多数反流事件并鉴别出酸、弱酸和弱碱反流，对RGERD的诊断和指导治疗有重要意义，同时还可以分析患者症状-反流间的关系，有助于与功能性烧心鉴别。

以施工企业为例，这类企业的项目环节比较复杂，周期长，资金投入大，所以根据这类企业的自身管理需求，就应该采用精细化管理模式，制定精细化的管理制度。具体来说，可以从成本预算和成本控制入手，精细化的企业的管理经济管理。例如，企业管理人员可以先对施工前期、施工过程中和施工后续的环节进行预算估计，结合具体项目人力、物力、施工材料及施工技术等实际情况将预算资金整理出来，并制定相应的施工管理制度。然后在接下来的项目实施中，以施工管理制度为标准，加强材料管理与人员技术的管理，以成本预算为核心把施工的各项成本控制在合理范围之内。

3 RGERD识别与诊断

RGERD患者抑酸治疗不充分，包括PPI剂量不足、患者依从性差和夜间酸突破等。有部分器质性和功能性疾病的临床症状与GERD相似，如贲门失弛缓症患者因食物咽下障碍，食物滞留于食管内发酵，也可导致烧心症状；嗜酸性食管炎患者因嗜酸性粒细胞浸润食管壁可出现胸痛症状，不过在亚洲地区，嗜酸性食管炎并不是引起RGERD的常见病因；功能性烧心患者因内脏感觉过敏也可引起烧心症状；这些症状的发生与酸反流无关，PPI治疗往往无效。此外，某些继发性因素，如自身免疫病(如系统性硬化症)、药物(如NSAID)等也可导致GERD的发生和PPI疗效不佳[8]。

表1 RGERD病因分析与症状诊断

对于RGERD需要进一步做哪些检查？在确定了是否存在服药依从性的影响后，可以进行进一步的检查以更好的了解相关的病理生理学机制，包括上消化道内镜检查(必要时可联合放大内镜、染色内镜以及NBI内镜)、24小时食管动态pH检查以及食管内压力测定，为制定RGERD治疗方案提供依据。

食管胆红素监测使用Bilitec检测可以了解反流物中的胆红素含量，Barrett食管患者胆红素增高尤为明显，虽然多数胆汁反流与酸反流同时发生，酸比胆汁更易诱发症状，但是也有研究表明，部分PPI治疗无效患者症状与胆汁反流有关，巴氯芬可显著降低十二指肠-胃-食管反流，减少反流物胆红素含量，缓解症状。

4 RGERD治疗进展

RGERD治疗的主要方法包括生活方式的调整、药物、手术和内镜治疗等。RGERD的管理路径[1]见图1。

改善生活方式对于治疗RGERD可能有帮助。对于超重或肥胖的患者，控制体质量有助于症状改善，但此项数据仍缺乏长期随访资料的支持。对于RGERD症状持续的患者而言，PPI 仍是治疗基础。可以考虑增加 PPI 的剂量或者更换另一种 PPI 治疗。也可以考虑使用 PPI 联合 H2 受体拮抗剂(H2RA)或海藻酸盐进行治疗。对于药物治疗失败的RGERD患者，手术治疗是一种可以选择的治疗方式，可以根据当地医疗条件和胃肠外科专家术者的经验和水平，考虑选择腹腔镜下胃底折叠术进行治疗[1，10-20]。

图1 RGERD的管理路径

对于功能性烧心如何治疗？可以使用包括三环类抗抑郁药和选择性 5 羟色胺再摄取抑制剂在内的抗抑郁药物进行治疗，但治疗效果在人群中并不一致，需要因人而异个体化治疗。

对于存在食管外症状的患者，且使用 PPI 治疗无效的GERD患者，应当在进行内镜或功能性检查前优先进行非GERD因素的病因检查[1，10-20]。

对于个体患者，标准剂量PPI治疗后，部分患者症状未缓解，可能与非酸反流有关，可加用H2RA，但是H2RA的耐受性限制其应用。巴氯芬能降低下食管括约肌一过性松弛的次数，但其不良反应亦限制了临床应用。传统的外科手术，要求苛刻且不良反应多，推广不多。内镜治疗弥补了外科手术的弊端，但技术上缺乏统一规范，疗效尚不肯定。膈肌生物反馈、胃电起搏、心理干预、中医针灸，均可减少GERD患者对PPI的依赖，简便易行且疗效较好，或将成为RGERD综合治疗的新热点[15]。

[1] Fock KM， Talley N， Goh KL， et al. Asia-Pacific consensus on the management of gastro-oesophageal reflux disease: an update focusing on refractory reflux disease and Barrett’s oesophagus[J].Gut， 2016， 65(9):1402-1415.

[2] Sifrim D， Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors.[J].Gut，2012，61(9):1340-1354.

[3] Xiao Y，Liang M， Peng S， et al. Tailored therapy for the Refractory GERD patients by combined multichannel Intraluminal impedance-pH monitoring [J]. J Gastroenterol Hepatol， 2016，31(2): 345-350.

[4] 罗金燕，牛春燕.难治性胃食管反流病诊治进展[J].中国实用内科杂志，2010，30(1):90-92.

[5] Izawa S，Funaki Y，Iida A，et al.The role of gastroesophageal reflux in relation to symptom onset in patients with proton pump inhibitor- refractory nonerosive reflux disease accompanied by an underlying esophageal motor disorder[J].Digestion， 2014，89(1):61-67.

[6] 王高峰，朱生棵.难治性胃食管反流病的诊断及治疗进展[J].实用医学杂志，2011，27(9):1517-1520.

[7] Mainie I， Tutuian R， Shay S， et al. Acid and non-acid refiux in patients with persisten symptoms despite acid suppressive therapy: a multicenter study using combined ambulatory impedance-Ph monitoring[J].Gut，2006，55(10):1398-1402.

[8] 刘劲松.难治性胃食管反流病[J].中华消化杂志，2016，36(5):289-291.

[9] 王琨，段丽萍，夏志伟，等. 基于高分辨食管压力测定及阻抗-pH监测的难治性烧心患者食管动力特点[J]. 中华医学杂志，2014，94(34):2650-2655.

[10] Frazzoni M，Conigliaro R，Manta R，et al.Reflux parameters as modified by EsophyX or laparoscopie fundoplication in refractory GERD[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34(1):67-75.

[11] Repici A，Fumagalli U，Malesci A，et al. Endoluminal fundopli-cation(ELF) for GERD using EsophyX:a 12-month follow-up in a single-center experience[J].J Gastrointest Surg，2010，14(1):1-6.

[12] 黄四海，雍艳艳. RGERD 原因分析及治疗对策[J]. 吉林医学，2010，31(18):2903-2904.

[13] 钱燎.黛力新辅助治疗60例难治性胃食管反流病的临床效果[J].现代消化及介入诊疗，2015，20(2):134-136.

[14] 秦咏梅，孙屹峰，张超贤，等.艾普拉唑治疗难治性胃食管反流病62例[J]. 华北国防医药，2010，22(4):331-333.

[15] 陈鸣艳，吕宾. 难治性胃管反流病[J]. 胃肠病学，2010，15(1):57-58.

[16] Bajbouj M，Becker V，Phillip V， et al. High-dose esomeprazole for treatment of symptomatic refractory gastro-esophageal reflux disease-a prospective pH-metry/impedance-controlled study[J].Digestion，2009，80(2):112-118.

[17] Gyawali CP，Bredenoord AJ，Conklin JL，et al.Evaluation of esophageal motor function in clinical practice[J]. Neurogastroenterol Motil，2013，25(2):99-133.

[18] Roman S，Zerbib F，Belhocine K，et al.High resolution naanometry to detect transient lower oesophageal sphincter relaxations：diagnostic accuracy compared with perfused-sleeve manometry，and the definition of new detection criteria[J].Aliment Pharmacol Ther，2011，34(3)：384-393.

[19] Rohof WO，Boeckxstaens GE，Hirsch DP.High-resolution esophageal pressure topography is superior to conven-tional sleeve manometry for the detection of transient lower esophageal sphincter relaxations associated with a reflux event[J].Neurogastroenterol Motil，2011，23(5):427-432.

[20] Sweis R，Anggiansah A，Wong T，et al.Assessment of esophageal dysfuncdon and symptoms during and after a standardized test meal:development and clinical validation of a new methodology utilizing high-resolution manometry[J].Neurogastroenterol Motil，2014，26(2):215-228.

Advances in identification and treatment of refractory gastroesophageal reflux disease

Bai Yan1， Bai Wenyuan2

1.Department of Gastroenterology， the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051， China; 2. Department of Gastroenterology， the Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051， China

Bai Wenyuan， Email: wenyuanbai@medmail.com.cn

Refractory gastroesophageal reflux disease (RGERD) refers to the use of the standard dose of proton pump inhibitor (PPI) for eight weeks， reflux symptoms still remain no remission of gastroesophageal reflux disease. Symptoms of RGERD are characterized by persistent severe and frequent regurgitation after treatment with standard PPI. RGERD accounts for 10%-40% of GERD， while 50% of RGERD is functional heartburn， which is the main source of PPI failure. RGERD is often associated with non-acid reflux. In patients with GERD who failed twice daily PPI therapy， the association of nonacid reflux with symptoms was much higher than that of acid reflux. The mechanism of RGERD is summarized as two aspects: PPI treatment failure and PPI resistance. RGERD diagnosis and treatment of the current Asia-Pacific consensus indicates that none of the drugs can solve the failure of PPI treatment， a specific analysis of each RGERD etiology is necessary so as to take individual and reasonable treatment.

gastroesophageal reflux; proton pump inhibitors; consensus

白文元，Email：wenyuanbai@medmail.com.cn

R573.9

A

1004-583X(2017)01-0009-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.003

2016-12-21 编辑:王秋红