非心源性缺血性卒中的抗血小板治疗

杨 冰，董大伟，赵 颖，辛秀峰，张玉生，徐安定

(暨南大学附属第一医院 神经内科，广东 广州 510632)



·综述·

非心源性缺血性卒中的抗血小板治疗

杨 冰，董大伟，赵 颖，辛秀峰，张玉生，徐安定

(暨南大学附属第一医院 神经内科，广东 广州 510632)

非心源性缺血性卒中(non-cardiogenic ischemic stroke，NCIS)是一种高发病率、高病死率、高致残率的神经系统疾病， 已成为全球性公共卫生问题。基于既往的研究和荟萃分析结果，抗血小板治疗已奠定了在缺血性脑卒中急性期及长期二级预防治疗中的基石地位。抗血小板药物的选择及治疗方案的制定成为近年研究的热点。本文就各种抗血小板药物的作用机制，及其在NCIS急性期和二级预防的疗效和安全性方面进行概述， 探讨各种抗血小板药物及治疗方案在未来临床应用中的潜力。

卒中；缺氧缺血， 脑；血小板聚集抑制剂

脑卒中是全球发病率较高的疾病之一，可分为出血性和缺血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中占75%以上[1]。非心源性缺血性卒中(non-cardiogenic ischemic stroke，NCIS)是以动脉粥样硬化、动脉闭塞及其他因素所致的缺血性脑血管病， 具有高复发率、致残率和致死率的特点。抗血小板治疗已成为NCIS二级预防的重要治疗措施之一，长期治疗可使血管事件(心肌梗死、脑卒中和血管性死亡)发生率降低22%[2]。本文将重点阐述目前抗血小板治疗的研究进展及其在二级预防中的作用。

1 抗血小板治疗在非心源性缺血性卒中二级预防中的作用

非心源性缺血性卒中的血栓形成过程是动脉粥样斑块的破裂或侵蚀， 引起血小板的激活、黏附、聚集及内源性凝血系统的激活。2014年发表的《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》(后简称“中国卒中二级预防指南”)及《美国心脏协会/美国脑卒中协会(AHA/ASA)卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)二级预防指南》(后简称“美国AHA/ASA卒中二级预防指南”)均肯定了抗血小板治疗在NCIS二级预防中的地位。两指南中对于NCIS或TIA患者，均推荐口服抗血小板药物而非抗凝药物， 以预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生(I级推荐， A级证据)[3-4]。2016年中国卒中学会发布的《高危非致残性缺血性脑血管事件(HR-NICE)诊疗指南》对非心源性HR-NICE患者给予了相似建议(Ⅰ级推荐， A级证据)[5]。多项大型临床试验和meta分析的结果也证实抗血小板药物可降低脑卒中、血管事件再发风险。近年随着新型抗血小板药物的研发和治疗方案的优化， NCIS患者的预后将得到进一步的改善。

2 当前常用的抗血小板药物

抗血小板的治疗主要是针对血小板黏附、聚集、释放等过程进行干预，以达到抗血小板聚集的目的。

2.1 环氧化酶-1(COX-1)抑制剂 阿司匹林主要通过抑制COX-1的活性， 减少血栓素A2(TXA2)的产生， 从而达到抑制血小板活化和聚集的目的。2014年Cochrane协作网的系统回顾中对8项临床研究(n=41 483)进行meta分析。结果显示， 在脑卒中发作48小时内开始口服阿司匹林160～300 mg/d，可显著降低23%的缺血性脑卒中复发风险(P<0.001)[6]。另一项阿司匹林与安慰剂相比用于长期二级预防治疗的meta分析提示可显著降低脑卒中(出血性或缺血性脑卒中)风险达15%[7]。有数据显示6%～26%的患者存在“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林无反应”，其发生致死性或非致死性血管事件的风险可提高约4倍[8]，因此，联合应用其他抗血小板药物是合乎逻辑和有希望的方法。

2.2 二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂

2.2.1 氯吡格雷 属于噻吩并吡啶类药物，是一种前体药物。氯吡格雷活性代谢产物与血小板表面的ADP受体不可逆结合，从而抑制血小板聚集。CAPRIE研究表明[9]，氯吡格雷75 mg/d治疗后的血管事件(缺血性脑卒中、心肌梗死或血管性死亡)发生率显著低于阿司匹林325 mg/d(P=0.043)，但脑卒中亚组分析结果显示，两治疗组间差异无统计学意义(P=0.26)。一项meta分析结果显示，氯吡格雷较安慰剂降低32%脑卒中复发风险，但复发率仍有8.5%[10]。其原因可能与氯吡格雷抵抗相关，其发生率高达31%[11]。亚洲人群中CYPC19慢代谢型的携带率远远高于欧美人群。

2.2.2 普拉格雷 属于噻吩并吡啶类药物，为一种前体药物。普拉格雷活性代谢产物与P2Y12受体不可逆的结合以达到抗血小板聚集的作用。普拉格雷的抗血小板作用强于也快于氯吡格雷，但其出血风险较高(P=0.03)[12]。TRITON-TIMI 38研究中对脑卒中/TIA亚组人群分析显示，普拉格雷较氯吡格雷提高主要终点事件(包括心血管死亡、非致死性脑卒中或非致死性脑卒中)发生的倾向(P=0.15)[12]。目前，普拉格雷尚缺乏在缺血性脑卒中患者中进行的大型临床研究，仅在欧美获准用于急性冠脉综合征(ACS)患者。

2.2.3 替格瑞洛 属于环戊基三唑嘧啶类(CPTP)药物。替格瑞洛与血小板膜表面的P2Y12受体可逆性结合，抑制ADP介导的血小板聚集，且不受CYP2C19基因型的影响。在与氯吡格雷比较抗血小板效应的ONSET/OFFSET研究中，替格瑞洛起效更快、作用更强，一旦撤药后血小板功能恢复更快的优势[13]。目前，替格瑞洛用于NCIS患者的证据仍十分有限。在PLATO研究的脑卒中/TIA亚组(n=1 152)分析中，替格瑞洛较氯吡格雷有降低主要终点事件(19% vs 21%，P=0.84)和死亡(8% vs 13%)的倾向[14]。2016年SOCRATES研究显示替格瑞洛与阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中或TIA患者的主要终点事件(包括出血性脑卒中或缺血性脑卒中、心肌梗死及死亡)发生率差异无统计学意义(P=0.07)。但在次要终点探索分析中中，替格瑞洛显著降低缺血性脑卒中复发13%(P=0.046)[15]。

2.2.4 坎格雷洛 是一种静脉给药的可逆的P2Y12受体拮抗剂，适用于需行急诊手术尤其是急诊冠脉搭桥的ACS患者。目前，其尚缺乏用于缺血性脑卒中二级预防的大型临床试验，因此其疗效和安全性有待研究证明。

2.3 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 作为血小板活化和聚集反应的最后通路， 活化后GP Ⅱb/ Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而使血小板相互联结。现有的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂主要有替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗。2015年《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南》中建议对取栓后再闭塞或者急性支架内血栓形成的患者，可选择动脉或静脉途径使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂[16]。

2.3.1 阿昔单抗 是Fab片段的重组体。2014年Ciccone等[17]对4项研究阿昔单抗治疗急性脑卒中患者的数据进行了meta分析。结果显示，其未能降低远期的死亡率及致残率(OR=0.97)，且增加了症状性颅内出血的风险(OR=4.6)。

2.3.2 依替巴肽 属于肽类拮抗剂。Pancioll等[18]证实急性缺血性脑卒中患者联合静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和依替巴肽较单用rt-PA的安全性良好，但需要Ⅲ期临床试验进一步验证其有效性。

2.3.3 替罗非班 属于非肽类拮抗剂，与GPⅡb/Ⅲa受体可逆性结合。SETIS研究显示，在美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分为5～25分的急性脑卒中患者中，替罗非班相较于阿司匹林并未增加患者颅内出血的风险，也未进一步改善患者预后[19]。Li等[20]在急性缺血性卒中患者静脉注射rt-PA后早期联合替罗非班的研究显示，联合rt-PA和替罗非班似乎是安全的，并具有潜在的有效性，但需进一步的临床试验去验证。

2.4 磷酸二酯酶抑制剂 通过抑制磷酸二酯酶活性，升高血小板环磷酸腺苷的水平，从而抑制血小板聚集，代表药物有双嘧达莫、西洛他唑等。

2.4.1 双嘧达莫 在缺血性脑卒中二级预防中的应用主要是与阿司匹林的联合应用。EARLY研究结果提示，与脑卒中/TIA发生7天后启动缓释双嘧达莫联合阿司匹林治疗相比，24小时内早期启动治疗有降低血管事件风险的趋势(10% vs 15%，P=0.20)[21]。

2.4.2 西洛他唑 CASISP研究结果发现，西洛他唑较阿司匹林降低各种脑卒中发生的趋势(P=0.185)[22]。由于西洛他唑缺乏在非亚洲人群中的研究，因此美国AHA/ASA卒中二级预防指南并未推荐西洛他唑。而中国卒中二级预防指南则明确推荐其可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗[3]。

2.5 蛋白酶激活(PARs)受体-1拮抗剂 PAR-1受体是凝血酶的主要受体，可介导凝血酶活化血小板等多种生物学效应。TRA 2 °P-TIMI 50研究显示，Vorapaxar可显著降低缺血性脑卒中发生的风险(P<0.001)，但增加出血性脑卒中的风险(P=0.049)[23]。

3 非心源性缺血性卒中抗血小板二级预防的策略：单用 vs 联合

尽管抗血小板在NCIS和TIA急性期及二级预防治疗的作用十分突出，但由于抗血小板效力不足或抵抗等问题，总体预防疗效并不理想。而血小板的激活有多种途径， 因此双联抗血小板治疗有望减少缺血性血管事件的发生。对于NCIS患者抗血小板二级预防到底是单用还是联合仍是当前热点。目前被中国和美国AHA/ASA卒中二级预防指南推荐用于非心源性缺血性卒中患者的双联抗血小板治疗方案包括：阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林+缓释型双嘧达莫[3-4]。

3.1 氯吡格雷联合阿司匹林 VS 阿司匹林或氯吡格雷 现已有多项随机对照研究比较了氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林或氯吡格雷单药用于脑卒中二级预防的疗效和安全性。CHANCE研究结果发现，在高危急性非致残性脑血管事件人群中，氯吡格雷联合阿司匹林较阿司匹林单药治疗可显著降低90天的脑卒中复发风险(P<0.001)，而不增加中、重度出血发生率(P=0.73)[24]。皮质下小脑卒中二级预防(SPS3)研究中，氯吡格雷联合阿司匹林(325 mg/d)与阿司匹林单药治疗组的缺血性脑卒中(P=0.13)、致残或致死性脑卒中(P=0.79)的复发率无明显差异，但联合组的出血(P<0.001)和死亡(P=0.004)风险均显著增加[25]。

MATCH研究显示在近期缺血性脑卒中/TIA高危患者中，随访3.5年后发现后阿司匹林联合氯吡格雷的主要终点事件(包括缺血性脑卒中、心肌梗死、血管性死亡和因急性缺血事件再住院)与氯吡格雷单药治疗差异无统计学意义(P=0.244)， 但却增加了大出血(P<0.0001)和致命性出血(P<0.0001)的风险[26]。系统分析数据表明，短程阿司匹林联合氯吡格雷较单药治疗疗效更显著且不增加出血风险[27]。因此中国和美国AHA/ASA卒中二级预防指南中均推荐，NCIS患者早期短程使用阿司匹林联合氯吡格雷，此后长期阿司匹林或氯吡格雷单药治疗[3-4]。

3.2 阿司匹林联合双嘧达莫 VS 阿司匹林 对6项临床研究的荟萃分析证明[28]，阿司匹林与双嘧达莫联合组的血管性死亡、非致死性脑卒中或非致死性急性心肌梗死的复发风险降低18%，但联合治疗组有较多患者无法耐受不良反应 ( 主要是头痛 ) 而终止治疗。迄今为止，双嘧达莫单药治疗并未被指南推荐用于NCIS的二级预防治疗。中国和美国AHA/ASA卒中二级预防指南均推荐，阿司匹林(25 mg)+缓释型双嘧达莫(200 mg)2次/d作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物[3-4]。

4 结语

对于非心源性缺血性卒中患者而言，从急性期的静脉溶栓、血管内治疗以及长期的二级预防诸多情况下均面临着抗血小板药物的选择及单药抗血小板或双联抗血小板方案的制定。对于急性期静脉溶栓后的抗血小板用药方案，尚无指南推荐；血管内治疗及长期二级预防，指南均有明确推荐。非心源性缺血性卒中患者复发率较高，可能与抗血小板药物单药效力不足、患者应答不佳及现行的抗血小板治疗策略选择局限有关。未来需要寻求更高效、低风险的治疗方案，如研发新型抗血小板药物；发现合理的配伍联合方案；建立血小板功能检测的全球公认指标等。近年来涌现了不少新型抗血小板药物，如替罗非班，有望弥补rt-PA静脉溶栓后抗血小板药物选择的空窗期，以减少再发血栓的概率和增加良好预后比例，但需要更多的循证依据；替格瑞洛则有望成为缺血性脑卒中患者特别是亚洲人群的新选择。期待更多大型的RCT研究，有助于发现新型抗血小板药物在非心源性缺血性卒中二级预防中的价值。

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国家自然科学基金(81671167和81171084)；广东省自然科学基金(2014A030313384)；广州市科技计划项目(2014Y2-00505和201508020004)资助。

徐安定，Email：tlil@jnu.edu.cn

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2016-12-06 编辑:王秋红