唑来膦酸钠注射液致低钙、低钾血症1例并文献复习

解瑞玲，张伊伟

（黄河中心医院呼吸科，河南 郑州 450004）

1 病例介绍

患者女，58岁，因“双侧胸痛20余天”于2017年5月15日入院。患者主要表现双侧胸痛，呈持续性钝痛，可耐受，翻身、活动后胸背疼痛阵发性加重，休息后可减轻。与呼吸无明显关系，无发热、盗汗、无胸闷、咳嗽，无心慌及放射痛。查体：生命体征平稳，无明显胸廓挤压痛。心肺听诊无异常，神经系统检查无异常。有高血压病史10余年，长期口服“硝苯地平缓释片、阿托伐他汀钙片”，入院测血压132/80 mmHg。入科实验室查：血常规、肝、肾功能、心肌酶、脑钠肽能正常；电解质示：血钙2.35 mmol/L，血钾3.91 mmol/L，血钠、血磷正常。心电图：正常心电图，心率66次/分。脑部MRI示：丘脑腔隙性脑梗死灶，双侧侧脑室旁白质脱髓鞘。查胸部SCT示：心肺隔未见异常；双侧肋骨多发多处骨折。三维重建示：左侧第2、3、6肋骨右侧第2、6肋骨骨折。骨密度提示：重度骨质疏松。骨密度测定：BMD=39.2 mg，Ca-HA/ml较同龄组同性别对比值BMD=101.3 mg，Ca-HA/ml为低。结合相关辅助检查排除其他疾病引起的肋骨骨折，诊断重度骨质松症并多根肋骨多发骨折。5月17日给予唑来膦酸钠注射液5mg静脉滴注＞15分钟，同时加用碳酸钙片（钙尔奇）1片，每日2次，口服。 5月21日凌晨7点30出现头痛、双上肢肌肉痉挛、疼痛、双手抽搐，随后出现口周麻木，双下肢肌肉痉挛疼痛，伴表情痛苦、烦躁、全身无力。测血压150/90 mmHg，急查心电图示：窦性心律，心率92次/分。急查肾功、电解质示：心肌酶、尿氮、肌酐正常，血钙1.51 mmol/L，血钾2.77 mmol/L，血钠、血磷正常。随即给予10%葡萄糖注射液100 ml+10%葡萄糖酸钙注射液20 ml、5%葡萄糖注射液500 ml+氯化钾注射液15 ml静滴对症治疗，两小时后症状好转，继续氯化钾口服液40 ml当天分次口服。后继续前述补钙剂量，每日1次，口服补钾10 ml，每日4次，同时碳酸钙片1片，每日2次，至5月24日症状完全缓解，复电解质示：血钙2.01 mmol/L，血钾3.50 mmol/L，停补钙、补钾治疗出院，嘱患院外长期口服碳酸钙片。

2 讨 论

骨质疏松症是老年患者的常见疾病，患者骨强度下降，发生骨痛、畸形，骨折风险明显增加，严重影响患者的生活质量。目前，治疗骨质疏松症药物中最有效的为双磷酸盐类药物，其中唑来膦酸钠是第三代双磷酸盐类药物，作为抗骨质疏松症的一线用药，其在抗骨质疏松及治疗恶性肿瘤骨转移中有广泛应用，降低骨折风险率，改善预后。已明确唑来膦酸钠是有效的破骨细胞骨再吸收抑制剂，主要作用于骨转换活跃的部位，通过抑制甲羟戊酸

代谢的关键酶，抑制破骨细胞对骨的破坏溶解，同时被破骨细胞摄取，抑制破骨细胞的活性

并诱导破骨细胞凋亡，重新激活被抑制的成骨细胞，产生正向骨平衡，改善骨的微结构，提高骨密度，增加骨量，增强骨强度，从而减少骨折的发生率。

双膦酸盐药物抗骨质疏松症疗效得到肯定的同时，其在广泛临床使用中也出现的一系列不良反应。据文献报道，双膦酸盐类药物的不良反应主要为类流感、骨骼、肌肉疼痛、关节疼痛、消化道不适等，持续时间短，呈自限性，可自愈，危险性较低。此国内外有报道表明，唑来膦酸钠还可能出现急性肾功能损伤、低钙血症，罕见眼炎[1-2]等不良反应。对同时出现低钾、低钙血症同时出现的报道少见。

有研究认为唑来膦酸钠可显著抑制破骨细胞活性及骨吸收，造成短期内血钙水平迅速降低，导致肌肉疼痛[3]。低钙血症的原因可能是唑来膦酸钠抑制了破骨细胞重吸收及对破骨细胞的主要酶进行抑制，同时抑制了甲状旁腺激素刺激破骨细胞溶解骨质作用，甲状旁腺激素明显增加并呈剂量依赖性，这一作用的结果就是在短时间内血清钙水平降低，血清磷减少。也有研究表明应用唑来膦酸钠前，如果患者的骨钙素和血清素水平低，用药后则会增加患者发生头痛、肌肉痛、发热和关节痛的发生率[4]。静脉注射效能更强的唑来膦酸钠与其它口服双膦酸盐类药物相比，可能更频繁地引发有症状的低钙血症，通常在双膦酸盐注射后的几天内发生。严重低钙血症在既往有甲状旁腺功能低下的患者中也常发生[5]，应引起注意。该患者接受唑来膦酸钠药物治疗骨质疏松后出现低钙血症的同时出现低钾血症，可能与双膦酸盐产生有毒性的三膦酸腺苷的类似物或抑制甲戊二羟酸，影响法尼焦磷酸代谢途径从而损伤肾小管细胞及足突状细胞，影响肾脏小管细胞对钾重吸收有关[6]。

大多数情况下双膦酸盐类药物的不良反应无需特殊处理在24～48小时内自动消退。药品说明书中强调了唑来膦酸钠的毒副反应为轻度和一过性的，本例患者在应用唑来膦酸第4天出现明显四肢肌肉痉挛、抽搐、疼痛、关节痛和头痛等不良反应。低钙、低钾引起的临床症状明显。该患者虽经补钙、补钾得以纠正，但临床工作中对于有基础心脏病、甲状腺功能低下及进食少或进食差的老年骨质疏松患者应予以高度关注。

对于唑来膦酸钠引起的低钙、低钾血症临床给药前早期预防十分重要，应评估心、肾、甲状腺功能，常规检测患者血清中电解质钙、钾浓度。双膦酸盐诱发的低钙血症和继发性甲状旁腺机能亢进可通过在给予双膦酸盐的前补充适量的维生素D和钙补充剂来避免或者减弱不良反应的发生率[7]；若患者存在低钾血症，应在纠正低钾后再应用。同时在使用本品时应密切监测患者血清钙、钾离子的浓度，如出现血清中钙、钾含量过低时，应及时给予补钙、补钾治疗，以减少低钙血症、低钾血症的发生。

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