放射治疗局部进展胰腺癌的研究进展

王希海， 赵相轩， 卢再鸣， 郭启勇

(中国医科大学附属盛京医院 放射科， 沈阳 110004)

放射治疗局部进展胰腺癌的研究进展

王希海， 赵相轩， 卢再鸣， 郭启勇

(中国医科大学附属盛京医院 放射科， 沈阳 110004)

局部进展胰腺癌的预后较差，传统放射治疗、传统放射治疗联合化学药物治疗对局部进展胰腺的局部控制及生存获益有限。立体定向放射治疗和调强放射治疗能够控制局部肿瘤进展，改善患者生存质量，且不良反应相对较少，近年在局部进展胰腺癌中逐步应用。抑制DNA修复药物发展迅速，DNA修复抑制剂联合放射治疗在分子、细胞、动物水平经广泛研究，并已初步在临床应用，能够有效改善局部进展胰腺癌的预后。

胰腺肿瘤； 放射外科； 手术立体定位技术； 放射疗法, 调强适形； 综述

目前，胰腺癌患者的预后仍较差，5年生存率约6%，其中仅15%～20%的患者能够接受手术治疗，5年生存率为20%～25%[1-2]。超过50%的患者在确诊时因局部进展或远处转移无法接受手术切除[3]。相比于单纯化学药物治疗，化学药物治疗联合传统放射治疗并不能显著提高局部进展胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)患者的总生存期和预防远处转移。对于LAPC患者来说，传统放射治疗的疗效仍较差，主要是因为周围放射治疗敏感的危险器官(organs at risk，OARs)限制了靶区放射剂量。如何提高靶区的放射剂量，同时确保周围OARs接受限定剂量，是目前放射治疗发展的重要方向。立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)、调强放射治疗(intensity-modulated radiation，IMRT)能够在提高靶区放射剂量的同时，确保OARs接受限定剂量，可收获良好的局部肿瘤控制。既往研究[4]报道70%的胰腺癌患者死于广泛转移，30%患者死于局部进展，局部控制对于LAPC患者来说仍然较为重要。放射治疗能够引起DNA损伤，DNA损伤后涉及多种DNA修复机制，DNA修复抑制剂能够抑制DNA修复，与放射治疗发挥协同治疗作用。本文着重阐述SBRT、IMRT及放射治疗联合靶向药物治疗LAPC的研究进展。

1 放射治疗新技术在LAPC患者中的应用

1.1 立体定向放射治疗(SBRT) SBRT是利用现有的影像技术(如CT、MRI、数字血管减影、X线等)获得病变在体内的三维结构，再使高能射线集中照射病变组织(靶区)的放射治疗技术。SBRT由放射外科医生应用伽马刀治疗颅内肿瘤时首次提出[5-7]，后逐步应用于颅脑外转移瘤(如肺转移瘤、肝转移瘤、椎体转移瘤等)的治疗[8-10]。胰腺肿瘤周围胃肠道对放射治疗较为敏感，传统放射治疗剂量受限，而SBRT能够将高剂量的X射线作用于较小的胰腺肿瘤靶区目标，并减少了对周围QARs的照射。Shaib等[11]对胰腺肿瘤计划靶体积(planning target volume，PTV)采用36 Gy分3次照射，同时肿瘤边缘采取同步场内扩大(simultaneous in-field boost，SIB)技术额外提升9 Gy，使肿瘤共接受45 Gy的照射，研究中未见患者出现3级或4级胃肠道毒性反应，因此认为胰腺肿瘤靶区接受共计45 Gy，分3次的照射是安全的，但目前尚无文献进一步探讨可提升的极限剂量。

胰腺周围胃肠道对放射治疗十分敏感，胰腺及周围器官的运动对于SBRT极为重要，研究认为胰腺肿瘤靶区受呼吸运动及腹腔组织填充的影响，Langen等[12]发现吸气末期与呼气末期胰腺的平均运动幅度在平卧位时为18 mm。Heerkens等[13]应用MR电影成像技术研究胰腺肿瘤运动，发现胰腺在呼气末期最为稳定，采用呼气末期门控技术，可以将胰腺肿瘤的头尾方向位移减少25%。照射时对肿瘤靶区定位及运动控制也十分重要，目前主要应用呼吸门控的4D-CT来研究靶区位移，研究[14-15]显示肿瘤的靶区移动与置入胆道支架及标志物有良好的一致性，采用积极的呼吸门控能够使肿瘤靶区的移动减少16%，但是个体差异仍较大，最好的策略是制订个体化方案。Taniguchi等[16]应用4D-CT研究SBRT时周围器官接受的放射剂量，结果显示在正常呼吸状态下，十二指肠所接受到的剂量要大于在呼气状态下接受的剂量，说明采用呼吸门控技术减少胃肠道毒性反应是必要且可行的。

不同于传统放射治疗，呼吸门控等措施减少了胰腺肿瘤靶区移位的风险。同时，靶区勾画也同样重要，不同的成像方式(CT、PET、MRI)可能导致靶区勾画的范围不同，同时肿瘤靶区与肿瘤浸润范围之间的关系也需要进一步明确。目前有多种影像学方法用于勾画靶区，其中PET-CT不仅被用来勾画靶区，其反映肿瘤代谢的相关参数与放射治疗疗效及生存时间的关系也被广泛研究，SBRT前的PET-CT参数——最大标准化摄取值(SUVmax)与生存时间和无肿瘤进展时间呈正相关[17-18]。一项多中心回顾性研究[19]显示，PET-CT所获得的肿瘤代谢体积、肿瘤糖酵解总量与行SBRT的LAPC患者的生存时间存在相关性。

由于传统放射治疗治疗胰腺癌存在较多缺陷，SBRT被越来越多的应用于LAPC的治疗。Koong等[20]于2004年首次应用SBRT治疗LAPC患者，15例LAPC患者接受了单次SBRT治疗，3个剂量水平(15 Gy、20 Gy、25 Gy)，肿瘤局部控制良好，未见患者出现3级以上胃肠道毒性反应。随后进行的临床Ⅱ期试验[21]，患者接受在IMRT 45 Gy及5-氟尿嘧啶化学药物治疗后，行25 Gy单次SBRT，局部肿瘤控制良好，但总生存期并未改善，2例患者接受SBRT治疗后出现了3级胃肠道毒性反应。Schellenberg等[22]考虑到远处复发的风险，在SBRT前后给予吉西他滨化学药物治疗，也显示出良好的局部肿瘤控制效果，但生存期获益与传统放化学药物治疗基本相同。

上述研究的SBRT最高剂量为25 Gy，许多研究采用分次SBRT来提高照射剂量。Hoyer等[23]采用15 Gy的单次照射剂量，分2次进行照射，结果显示肿瘤局部控制较差，且胃肠道毒性反应并未明显减少，但此研究相比既往研究，选用了更加宽松的PTV外扩边界(5 mm在横断图像上，1 cm在冠状位上)，可能是导致疗效不佳且胃肠道毒性反应发生率较高的原因。之后的研究[24]选用更加小的肿瘤靶区边缘，结果显示放射毒性反应减少，并未出现2级以上毒性反应，局部肿瘤控制良好。Comito等[25]采用总剂量45 Gy，分3次进行SBRT，结果显示2年局部肿瘤控制率为90%，且未见胃肠道3级不良反应发生。有研究[26]对单次全剂量和多次低剂量照射的SBRT研究进行对比发现，二者在局部肿瘤控制和总生存期方面并无统计学差异，但多次低剂量放射治疗显示出较低的放射毒性反应。Gkika等[27]将接受SBRT的LAPC患者分为2组，一组常规行SBRT，另一组应用同步整合保护技术保护QARs，结果显示2组患者的总生存时间和局部控制率基本相同，但采用联合同步整合保护患者的胃肠道毒性反应发生率相对较低。

以吉西他滨为主的化学药物治疗方案是胰腺癌的基本治疗方案，SBRT联合化学药物治疗也成为该领域的研究重点。Gurka等[28]研究SBRT联合全量吉西他滨治疗LAPC，结果显示1年局部控制率良好，且未见3级毒性反应。此外相关研究[29]显示SBRT联合5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、奥沙利铂的化学药物治疗方案，同样能够取得良好的临床预期。虽然化学药物治疗具有良好的生存获益，但部分老年患者难以承受6个周期的完整化学药物治疗。最近发表的系统综述[30]认为，对于身体状态差且有其他合并症的老年患者，SBRT是很好的选择，可提高患者的生存质量。

1.2 调强放射治疗(IMRT) IMRT是一种先进的高精度放射治疗技术，利用计算机控制的X光加速器向特定区域发射精确的辐射剂量。IMRT可根据肿瘤的三维形状通过调节(或控制)辐射的强度，使辐射剂量更加精准。IMRT也可对肿瘤内的区域通过聚焦施加更高的辐射剂量，同时使周围的正常组织接收最小的辐射剂量。IMRT于20世纪90年代逐步开展，近年才被应用于LAPC的治疗，相关研究已经表明IMRT的局部控制率良好，可降低毒性反应的发生。

胰腺及周围运动对于IMRT同样十分重要。Nakamura等[31]采用屏气及终末呼气的方法来控制胰腺肿瘤的位移，研究显示采用这种方法后，尽管胃肠道及腹壁的运动对肿瘤靶区位移有一定影响，但PTV、临床靶容积基本上均能达到计划剂量。Sangalli等[32]研究认为应用4D-CT能够减少PTV和OARs之间的重叠，使OARs接受的剂量更低(尤其是十二指肠接受的剂量)，间接提高了PTV所能接受的剂量。

多项研究表明相比于三维适形放射治疗，IMRT对胰腺肿瘤靶区有更高的放射剂量，且对QARs有更好的剂量限定。对比IMRT和三维适形放射治疗治疗胰腺癌的系统综述[33]认为，二者在肿瘤进展时间及总生存期方面无显著差异，但在治疗相关毒性反应发生率上差异较大，接受三维适形放射治疗的患者更易出现恶心、呕吐、腹泻、胃肠道出血、十二指肠溃疡等消化道毒性反应，因此IMRT治疗LAPC更具优势，尤其是在胰腺癌患者预后不佳的情况下能够减少急慢性放射毒性反应，提高患者的生存质量。

Son等[34]研究胰腺周围复杂分区在图像引导下的调强放射治疗(image-guided intensity-modulated radiation therapy，IG-IMRT)的可行性，共纳入12例局部进展及复发性胰腺癌患者，其中7例患者出现2级毒性反应，无3级毒性反应发生，部分缓解和疾病稳定患者所占比例分别为58%、42%，结果显示IMRT治疗LAPC具有很好的可行性。Ben-Josef等[35]应用IMRT联合吉西他滨治疗LAPC患者共50例，其中11例患者出现3级以上胃肠道毒性反应，研究推荐IMRT治疗LAPC的剂量为55 Gy，该剂量下3级不良反应的发生率为24%，患者的中位生存时间和2年生存率分别为14.8个月和30%。Wang等[36]回顾性分析接受IMRT治疗的LAPC和转移性胰腺癌患者63例，研究显示IMRT能够明显减轻患者的疼痛症状，提高生存质量，多因素分析显示接受IMRT放射治疗是影响预后的独立危险因素。

Lin等[37]研究20例接受SBRT和21例接受IMRT治疗的LAPC患者，结果显示相比于IMRT，SBRT的局部肿瘤控制率更高，但2组患者的生存时间无统计学差异。SBRT、IMRT越来越多地被应用于治疗局部进展的胰腺癌，高剂量、高适形、精确的SBRT和IMRT能够对LAPC达到消融的效果，发挥良好的肿瘤控制作用。既往研究也证实了二者良好的局部肿瘤控制率，但目前仍缺乏多中心随机对照试验来验证其优越性。此外，70%胰腺癌患者死于远处转移，虽然SBRT、IMRT对局部进展胰腺癌患者的总生存期改善不明显，但SBRT、IMRT联合系统性全身治疗对LAPC患者总生存期的改善效果仍将是未来研究的重点。

2 放射治疗联合DNA修复抑制剂靶向治疗

LAP07实验[38]对比了以吉西他滨为基础的放化学药物治疗和吉西他滨为基础的化学药物治疗对LAPC的治疗效果，结果与既往相关结论基本相同，即传统放射治疗提高了局部肿瘤控制率，但是LAPC患者的总生存时间并未得到改善。放射治疗联合传统化学药物治疗(吉西他滨及5-氟尿嘧啶)虽然能够提高LAPC患者的局部控制率，但对于远处转移、总生存时间等方面无明显改善。目前已有研究[38]显示放射治疗联合DNA修复抑制剂的靶向治疗能够提高胰腺癌患者的预后。胰腺癌细胞遗传基因的不稳定，同时激活多种DNA修复通路，如H2AX、ATM、ATR、Chk1、Chk2、DNA-PKcs、Rad51以及Ku70/Ku80等磷酸化因子升高。放射治疗的电离辐射可引起DNA损伤(DNA单链及双链损伤、碱基修饰、DNA蛋白偶连)，电离辐射所致DNA损伤修复机制包括同源重组、非同源末端连接、核苷酸的切除修复、碱基的切除修复、错配修复，因此通过抑制肿瘤细胞的DNA修复通路来提高肿瘤细胞的放射敏感性应为可行办法。已有研究[38]证实了上述协同作用的可行性，并在乳腺癌易患基因缺陷患者的治疗中取得了令人振奋的结果。

2.1 多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly adp-ribose polymerase，PARP) 抑制剂PARP在DNA双链损伤修复中发挥重要作用，PARP能够通过N端的锌基序连接到损伤部位，水解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸产生腺苷二磷酸一核糖单元，能够将腺苷二磷酸一核糖单元共价添加到PRAR上的天冬氨酸、精氨酸、赖氨酸、谷氨酸盐的侧链上，然后在DNA缺口处大量聚集，修复DNA损伤[39]，放射治疗能够引起单链或者双链DNA损伤，PARP抑制剂能够与其协同作用，尤其对那些DNA修复能力有缺陷的细胞。PARP抑制剂维利帕尼(veliparib，ABT-888)能够增加MiaPaCa-2胰腺癌细胞在接受射线照射时的凋亡程度，同时抑制动物模型中肿瘤的生长。维利帕尼联合γ-照射或者碳离子放射治疗能够使MiaPaCa-2细胞S期及G2/M期停滞[40]。

2.2 ATM和ATR抑制剂 ATM及ATR属于丝/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，共同参与修复胰岛素抵抗(IR)引起的双链DNA损伤，同时能够磷酸化P53和Chk2。VE-821是第一个选择性的ATR抑制剂，能够减少缺氧环境下Chk1的磷酸化，同时能够增强放射敏感性，在含氧量正常及缺氧的条件下，IR同时及之后24 h使用VE-821，能够增加P53缺陷的胰腺癌细胞放射治疗敏感性[41]。VE-822是VE-821的类似物，通过下调Chk1的磷酸化，Rad51聚集、上调53BP1和γH2AX聚集提高放射治疗敏感性，VE-822在体内并无抗肿瘤作用，但能够在不减轻动物体质量的情况下，增强IR的效率，明显延缓肿瘤生长[42]。

2.3 细胞周期检测点激酶抑制剂 Chk1和Chk2为丝/苏氨酸激酶，功能上重叠，在DNA修复时发挥重要作用。AZD7762是ATP竞争性的、Chk1和Chk2非选择性抑制剂，在P53缺陷的细胞，包括MiaPaCa-2，AZD7762胰腺癌细胞，显示出很好的放射治疗增敏作用[43]；MK-8776是进入临床试验的Chk1/Chk2的抑制剂，在胰腺癌动物模型中，MK-8776联合吉西他滨及放射治疗能够显著抑制肿瘤生长，最常见的3级不良反应是血液毒性反应及疲乏[44]。

2.4 Wee1和蛋白磷酸酶2A抑制剂抑制 Wee1和PP2A能够保持CDC25的活性，理论上二者能够使DNA损伤的细胞周期进展，竞争性抑制DNA修复。MK-1775通过抑制Cdk1Tyr15磷酸化，上调γ-H2AX的表达来增强MiaPaCa-2细胞吉西他滨诱导的放射敏感性[45]。敲除MiaPaCa-2和Panc-1胰腺癌细胞的PP2A和PPP2R1A亚基，能够导致放射治疗敏感性明显增加和持续的γ-H2AX表达。抑制PP2A能够增强放射治疗敏感性机制主要是通过激活CDC25C/Cdk1Tyr15抑制HR修复途径实现的[46]。在MiaPaCa-2移植的的动物模型中，PP2A的抑制剂LB-100能够明显延缓肿瘤生长[47]。

2.5 DNA依赖性蛋白激酶抑制剂 DNA依赖性蛋白激酶为PIKK家族，丝/苏氨酸蛋白激酶，能够与ATM、ATR和DNA-PK参与IR引起DNA损伤修复时的非同源末端接合，DNA-PK抑制剂NU7026能够提高细胞对吉西他滨的敏感性，同时能够抑制IR引起的DNA损伤双链修复的NHEJ通路，这就说明抑制DNA-PK能够提高放射治疗敏感性[48]。

3 小结

综上所述,目前虽然LAPC患者远期生存期仍较差, 但放射治疗新技术的应用及放射治疗联合其他治疗为治疗LAPC开辟了崭新的路径，虽然目前放射治疗仍面临疗效欠佳、毒性反应过大等问题，但是高剂量、高适形的精准放射治疗是未来放射治疗发展的新方向，放射治疗联合DNA损伤修复抑制剂已显示出非常大的前景，随着毒副反应小的高效药物的进一步研发，LAPC的生存期将有望延长。

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引证本文：WANG XH, ZHAO XX, LU ZM, et al. Research advances in radiotherapy for locally advanced pancreatic cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2251-2255. (in Chinese)

王希海， 赵相轩， 卢再鸣， 等. 放射治疗局部进展胰腺癌的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2251-2255.

(本文编辑：邢翔宇)

Researchadvancesinradiotherapyforlocallyadvancedpancreaticcancer

WANGXihai,ZHAOXiangxuan,LUZaiming,etal.

(DepartmentoftheRadiology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang11004,China)

Locally advanced pancreatic cancer has a poor prognosis, and conventional radiotherapy alone or combined with chemotherapy has limited effects on local control of locally advanced pancreatic cancer and survival benefit for such patients. Stereotactic radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy can control local tumor progression and improve patients′ quality of life with few adverse effects and have gradually been used in the treatment of locally advanced pancreatic cancer in recent years. Rapid development of drugs inhibiting DNA repair and extensive research on DNA repair inhibitors at the molecular, cellular, and animal levels and their preliminary clinical application can effectively improve the prognosis of locally advanced pancreatic cancer.

pancreatic neoplasms； radiosurgery； stereotaxic techniques； radiotherapy, intensity-modulated； review

R735.9； R815

A

1001-5256(2017)11-2251-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.045

2017-06-18；

2017-07-21。

国家自然基金资助项目(31371425)；国家自然科学基金资助项目(31240025)

王希海(1987-)，男，主治医师，主要从事影像诊断与介入治疗相关研究。

卢再鸣，电子信箱：luzaiming@sina.com。