《2017年意大利共识指南：类风湿性关节炎患者HBV感染的管理》摘译

吴锦露， 潘文婷 译， 陈 晔， 陈永平 审校

(1 温州医科大学附属第一医院 a.感染科； b.心血管内科， 浙江 温州 325000;2 温州医科大学第一临床医学院， 浙江 温州 325000)

《2017年意大利共识指南：类风湿性关节炎患者HBV感染的管理》摘译

吴锦露1a， 潘文婷2译， 陈 晔1b， 陈永平1a审校

(1 温州医科大学附属第一医院 a.感染科； b.心血管内科， 浙江 温州 325000;2 温州医科大学第一临床医学院， 浙江 温州 325000)

关节炎, 类风湿； 肝炎病毒, 乙型； 疾病管理； 意大利； 诊疗准则

全球约1/3人口既往或近期有HBV感染的血清学证据，其中350万～400万人为慢性HBsAg携带者。HBV感染的流行很大程度取决于地理区域因素：西方国家HBV感染率约为1%，大多数发展中国家为2%以上，部分亚洲和非洲国家可达到8%以上。宿主的免疫反应在HBV感染的自然史中发挥关键作用，肝损伤是由宿主免疫细胞的细胞毒性作用而非病毒的细胞病变效应所导致的。在HBsAg缺失后的抗-HBs和抗-HBc IgG阳性的乙型肝炎缓解期患者中，不论其血清中能否检测到HBV DNA，病毒基因组在肝组织中均持续存在，且HBV再激活的风险主要发生在机体免疫抑制的情况下。

目前，在风湿性疾病患者中HBV的感染率仍是未知的。少数关于类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者HBV感染率的研究也仅局限于小的样本量、特殊人群或是一定的地理区域。虽然在开始免疫抑制治疗或接受具有肝毒性药物治疗前对HBV的检查是强制性的，但在所有的RA患者中开展HBV筛查并未得到广泛实施。免疫抑制剂在RA患者中的广泛使用以及对这类患者预期寿命的延迟增加了对该疾病HBV感染管理的必要性。因此，意大利风湿病学学会联合意大利传染病和热带疾病研究学会发布了一项国家共识，旨在回顾类风湿性关节炎患者HBV管理的现有证据，推出实用的诊疗指南。

1 方法

本指南对HBV感染的RA患者的管理建议(表1)是由意大利风湿性疾病患者传染病研究和管理小组(ISMIR)提出、由意大利风湿病学会和意大利传染病和热带病学会推广。共识小组由感染性疾病顾问、风湿病学专家和流行病学专家组成，使用牛津循证医学中心标准来评估证据的质量及推荐等级。通过研究系统性综述、观察性研究或案例报道来评估暴露于改善病情抗风湿药物(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)患者的肝炎感染或重新接种疫苗的风险。

1.1 慢性HBV感染的RA患者HBV再激活风险 HBV再激活常见于免疫缺陷患者，其中包括传统或生物DMARDs和(或)高剂量泼尼松治疗的风湿性疾病患者。在美国退伍军人健康管理局的一项研究中，检测了556例血清中含有任意HBV标志物的RA患者，基线时ALT水平正常或接近正常，随后采用生物或非生物DMARDs治疗。其中有959次发作性症状被划分为不良事件，在12个月内2.7%的病例出现ALT水平升高至100 IU/ml以上，在生物或非生物DMARDs治疗组之间无差异(2.6% vs 2.8%，P=0.87)。

表1 ISMIR共识研究团队的建议

1.2 HBV和类固醇 从1980年起即明确了类固醇可诱导HBsAg慢性携带者HBV复制增加。使用类固醇与风湿性疾病的HBV再激活有关，特别是在隐匿性和非活动性携带者中使用较高剂量(>20 mg/d，持续至少2周)的强的松会增加HBV感染再激活的风险。一项前瞻性研究也表明，长时间使用较低剂量(≤10 mg/d)强的松治疗同样会增加HBV感染再激活的风险。

1.3 HBV和传统DMARDs 甲氨蝶呤是RA患者中使用最广泛的DMARDs，但其在HBV感染者中的安全性仍不明确。尽管甲氨蝶呤和类固醇联合治疗所引起隐匿性HBV感染再激活的频率或严重程度较TNFα低，其依然能导致隐匿性HBV感染激活。然而，在一项泰国的横断面研究中，研究者对65例HBV隐匿性携带者进行为期9年的甲氨蝶呤治疗，并未发现任何再激活现象。来氟米特可损伤肝功能，有报道称，其在具有高转氨酶基线水平的慢性HBV携带者中会导致病毒再激活。尽管可以假定柳氮磺吡啶和羟氯喹这2种药物(特别是后者)的安全性良好，但也鲜有数据支持在具有活动性或隐匿性HBV感染的RA患者中使用这2种药物。近期也有报道称，日本的1例HBsAg阴性/抗-HBc阳性的RA患者在使用柳氮磺吡啶单药治疗时出现了HBV再激活。

1.4 TNFα抑制剂 由于抗TNFα药物能抑制细胞、补体和抗体所介导的免疫，故其能间接诱导HBV DNA复制。在一项回顾性研究中，不同系列的患者在没有恰当的抗病毒预防措施的情况下因各种原因(包括炎症性肠病)进行抗TNFα治疗。慢性HBV携带者，特别是在接受英夫利昔单抗治疗的患者中，乙型肝炎再激活率达到了39%；隐匿性携带者中再激活率则为1%～3%。抗-HBs阴性的隐匿性携带者和用单克隆抗体、类固醇或传统DMARDs治疗的患者具有更高的再激活风险。近期的一项荟萃分析显示，在各种不同风湿性疾病患者中，隐匿性感染HBV再激活率为3.0%，显性感染为15.4%，与抗-TNFα药物治疗组无显著性差异。另一方面，在一项意大利研究所招募的67例抗-HBc阳性患者中并未观察到HBV再激活。

1.5 利妥昔单抗 利妥昔单抗是靶向CD20阳性细胞的人鼠嵌合型单克隆抗体。当其单独使用或与免疫抑制药物联合使用时，会导致长期的B淋巴细胞缺失，与HBV感染风险增加有关。2013年，美国食品药物监督管理局增加了一项新的黑框警告：关于接受利妥昔单抗或奥法木单抗患者HBV再激活的风险。美国胃肠病学会用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎患者，与淋巴瘤患者一样，具有很高的HBV再激活的风险(HBsAg阳性患者为30%～60%；抗-HBc阳性为>10%)。尽管存在保护性滴度的HBsAb，但已有报道在用利妥昔单抗治疗的非活动性和隐匿性HBV携带者中曾出现暴发型肝炎。血清中出现可检测的HBV DNA会增加再激活的风险，据观察，超过20%未同时进行预防性抗病毒治疗的HBsAg阴性/抗-HBc阳性的肿瘤患者在进行利妥昔单抗治疗时会出现病毒再激活。目前为止，风湿性疾病的数据很少，并且不完整。在以26例隐匿性携带者为研究对象的2项研究中，无HBV再激活风险增加的报道，而在1例采用利妥昔单抗和甲氨蝶呤治疗2年的RA患者中则出现血清学逆转换(即出现HBsAg)。在以HBV DNA不能检测到为基线的33例HBsAg阴性/抗-HBc阳性的RA患者中，通过利妥昔单抗与DMARDs联合治疗，随访34个月以上，未见HBV再激活。通过这些数据可得出以下结论：在RA合并HBV感染者中使用利妥昔单抗与DMARDs联合治疗所引起HBV再激活的风险是可以忽略不计的，尽管监测血清HBsAg和(或)HBV DNA是合理的，但在这种情况下并不需要预防性抗HBV治疗。另一方面，近期一项希腊多中心研究报道了3例HBV再激活案例(2例慢性乙型肝炎和1例既往HBV感染)。必须注意的是，HBV再激活和肝炎发展可能出现在利妥昔单抗停药后的几个月内，因此发病率的数据受随访时间长短影响。

1.6 阿巴西普和托珠单抗 目前使用阿巴西普治疗所引起的HBV再激活仅在慢性携带者中有报道，也仅有4例未同时预防性抗病毒治疗的HBsAg阳性RA患者在使用阿巴西普和甲氨蝶呤治疗时出现HBV再激活。在意大利的一项研究中，以72例RA患者(47例非活动性携带者、21例隐匿性携带者和4例慢性活动性HBV携带者)作为研究对象进行阿巴西普静脉治疗，在为期24个月的随访过程中并未出现疾病复发。在基线时，除了慢性活动性肝炎患者，其他所有患者的肝功能均正常，且HBV DNA处于低水平甚至检测不到。13例患者予拉米夫定预防性治疗，4例患者予阿德福韦酯或替诺福韦治疗，只有2例经托珠单抗治疗的隐匿性携带者出现HBV再激活，但在这2例中，HBV DNA和肝功能都在相对较短的时间内自发恢复正常。

1.7 预防性抗病毒治疗 国际指南推荐对需要进行免疫抑制剂治疗的患者强制进行HBsAg和抗-HBc筛查。特别是HBsAg阳性患者应检测HBV DNA，且无论HBV DNA水平高低，均应在免疫抑制剂治疗期间及停药后12个月内进行预防性抗病毒治疗。然而，最近有1例个案报道称在利妥昔单抗停药期间出现病毒再激活。因此，所有将进行免疫抑制剂治疗的风湿性疾病患者均应筛查是否有HBV感染(包括HBsAg、抗-HBc和抗HBs)及检测肝功能。

HBsAg阳性患者必须进行HBV DNA定量检测。由于抗-HBc阳性/HBsAg阴性患者血浆HBV DNA浓度低(通常<200 IU/ml)，并可能随时间波动，故该类患者需进行HBV DNA灵敏度检测。对此所达成的共识：将所有抗-HBc阳性/HBsAg阴性患者视为隐匿性感染的潜在携带者。在HBsAg阳性的患者中，无论患者是否处于活动期，建议在开始免疫抑制治疗(生物DMARDs、甲氨蝶呤、来氟米特)前均进行预防性抗病毒治疗。在这类患者中，HBV感染复发的风险取决于所使用的免疫抑制药物，其中利妥昔单抗的风险最高。除利妥昔单抗外，其他即将进行生物制剂治疗的隐匿性HBV携带者并无抗病毒治疗的适应证。在不接受预防性抗病毒治疗的患者中，其检测血浆中HBV DNA的频率可以控制在1～3个月的范围内，这也取决于免疫抑制治疗的类型及其合并症。

在HBsAg阳性患者中，若血浆HBV DNA浓度重复检测低于2000 IU/ml，ALT水平正常，无明显肝脏疾病，则表示其处于“非活动性携带者”的状态，但由于缺乏足够的随访数据，所以很难认为该患者为非活动性肝炎。在非活动性携带者血浆中，其HBsAg滴度通常低于1000 IU/ml，所以血浆HBsAg定量检测可能有助于诊断。真正的非活动性携带者应接受拉米夫定100 mg/d的预防性治疗，理想情况下应从DMARDs治疗前1～4周开始，并在停止治疗后持续6～12个月的疗程。活动性HBV感染者[HBV DNA>2000 IU/ml，ALT异常和(或)有肝脏疾病表现]则应在专业医生的指导下进行长期的恩替卡韦或替诺福韦治疗。目前仍不确定恩替卡韦或替诺福韦是否应当优先用于非活动性携带者。

1.8 RA患者合并AHB 目前尚无RA患者合并AHB使用生物DMARDs或其他免疫抑制药物的数据。然而可以推测的是，与普通人群相比，免疫功能低下的个体在新的HBV感染时会更多的表现为无症状，且更容易慢性化。

在HBV感染率低的高收入国家，AHB通常更多地发生在移民或未接种疫苗的老年人群中，特别是存在合并症的情况下，与其具有更严重的临床表现和更高的病死率相关。

95%免疫功能正常的成年人在AHB中可自主恢复，但其病死率仍有0.4%～8.9%。重度AHB的诊断是至少存在以下3个表现中的2个：胆红素水平>10 mg/dl、INR≥1.6或出现肝性脑病。在这些患者中，及时进行抗病毒治疗可以缩短疾病的持续时间，促进康复，提高生存率。在这种情况下，推荐使用恩替卡韦或替诺福韦至抗-HBs血清学转换3个月后，或在无HBsAg情况下至抗-HBe血清学转换至少12个月。这2种情况均标志着向恢复期过渡，并预示着中止治疗是很安全的。然而，在有免疫功能的AHB患者中使用抗病毒药物仍然是有争议的，原因是早期抑制HBV复制可能降低病毒向免疫系统抗原提呈作用的效率、抑制中和抗体的产生并延缓向HBeAb和HBsAb的血清学转换。相反，在具有与免疫改变相关的肝外表现和并发症的患者中，为了防止慢性感染的进展和减少疾病的持续时间，在AHB的情况下应当考虑进行抗病毒治疗。

1.9 疫苗接种 由于疫苗副作用的理论风险及疫苗对已接受免疫抑制剂患者的有效性可能会降低，在对阴性筛查患者进行生物抑制剂治疗前是否应予以传统HBV疫苗接种仍受到质疑。有专家认为，HBV疫苗接种可能会导致生物治疗开始的延迟；同时也有学者提出，应根据患者的情况(年龄、家族史及危险因素等)和总体感染的风险来衡量疫苗接种的必要性。因此，HBV疫苗接种应仅推荐给具有危险因素的患者，例如静脉注射药物滥用者、卫生保健人员、有多个性伴侣者或到高流行率国家旅游或居住的群体。此外，有报道显示RA患者与炎症性肠病患者一样，在接种疫苗后其免疫率降低，因此已经有学者提出双重剂量的HBV疫苗接种时间表。另一方面，欧洲肝病学会和其他国际指南都强烈建议对免疫功能低下的HBV血清学阴性患者进行疫苗接种。

在RA患者开始治疗前应予乙型肝炎疫苗接种，对已经服用DMARDs或抗-TNF制剂的RA患者应选择在疾病稳定阶段予疫苗接种；对需要接受利妥昔单抗治疗的患者，则应在给药前予HBV疫苗接种；如果已经开始利妥昔单抗治疗，则应在治疗开始后至少6个月或下一疗程开始前4周予以HBV疫苗接种。而对于接受托珠单抗或阿巴西普的RA患者，目前并没有可提供恰当免疫时间的有用数据。据世界卫生组织称，抗-HBs浓度≥10 IU/L被认为是防止HBV感染的可靠标志。有记录显示，抗-HBs浓度未达到≥10 IU/L的免疫功能低下的患者可出现慢性HBV感染。基于这一理论，对于此类患者，防止HBV感染的血清学保护应定义为≥100 IU/ml。

2 总结

尽管相关报道较少，但RA患者免疫抑制治疗时仍需仔细考虑HBV感染复发的问题。诊断RA的同时行HBV血清学筛查已经被普遍接受并得到强烈推荐。除了利妥昔单抗以外，目前尚未发现不同的生物制剂与显性或隐匿性HBV感染的RA患者的复发具有显著的相关性。通过对HBsAg阳性病例和所有既往感染HBV的RA患者的管理，专家们认为应当采取防治措施。在缺乏随机对照试验的情况下，这个问题只能在专家意见的基础上进行调整，而无法真正实施。在所有血清学阴性的RA患者或进行免疫抑制剂治疗之前应尽快予以HBV疫苗接种，当出现AHB时，应根据国际指南进行治疗。

引证本文：WU JL, PAN WT, CHEN Y, et al. An excerpt of Italian consensus guidelines for the management of hepatitis B virus infections in patients with rheumatoid arthritis (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2091-2094. (in Chinese)

吴锦露， 潘文婷， 陈晔， 等. 《2017年意大利共识指南：类风湿性关节炎患者HBV感染的管理》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2091-2094.

(本文编辑：邢翔宇)

AnexcerptofItalianconsensusguidelinesforthemanagementofhepatitisBvirusinfectionsinpatientswithrheumatoidarthritis(2017)

WUJinlu,PANWenting,CHENYe,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou,Zhejiang325000,China)

arthritis, rheumatoid； hepatitis B virus； disease management; Italy； practice guideline

R512.62； R593.22

B

1001-5256(2017)11-2091-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.008

2017-06-15；

2017-07-27。

吴锦露(1992-)，女，主要从事乙型肝炎和自身免疫性肝炎研究。

陈永平，电子信箱：13505777281@163.com。