慢性丙型肝炎抗病毒药物及其治疗方案研究进展

曾 群， 揭盛华

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 感染病科， 武汉 430022)

慢性丙型肝炎抗病毒药物及其治疗方案研究进展

曾 群， 揭盛华

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 感染病科， 武汉 430022)

慢性丙型肝炎成为全球严重的公共卫生问题，近年来随着丙型肝炎的药物治疗不断发展，使丙型肝炎治愈成为可能。从丙型肝炎的流行现状，传统的标准治疗方案(聚乙二醇干扰素+利巴韦林)以及不同的口服小分子直接抗病毒药物(DAAs)的优势及副作用，总结了不同DAAs药物组合对于不同慢性丙型肝炎基因型治疗的利弊，并简要介绍了世界卫生组织对于丙型肝炎治疗的推荐意见。相信未来慢性丙型肝炎的药物治疗会不断飞跃，消灭丙型肝炎指日可待。

肝炎, 丙型, 慢性； 抗病毒药； 治疗； 综述

丙型肝炎由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起，起病隐匿，早期症状不明显，绝大部分呈慢性化病程。全球约有1.7亿人感染HCV，因其死亡的人数每年约有35～50万人[1]。我国流行的HCV常见基因型为1b和2a型，新发HCV感染病例中约80%发展为慢性丙型肝炎，感染后20～30年约20%发展为肝硬化，并可发展为肝癌及肝病相关并发症[2]，因此，对于慢性丙型肝炎的治疗迫在眉睫。丙型肝炎的治疗既往以标准治疗方案(standard-of-care, SOC)[即聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)+利巴韦林]为主，由于其副反应大、疗程持续时间长、患者依从性差，患者往往无法完成治疗，且一些HCV基因型的患者对其应答率较低。去干扰素的直接抗病毒药物(DAAs)不良反应少，疗程短，能够显著提高HCV感染的疗效，同时可降低耐药发生率，是未来HCV治疗方案的主导方向[1-3]。

1 丙型肝炎的SOC

SOC是以PEG-IFN联合利巴韦林进行抗病毒治疗，又称为PR方案。在过去的十余年里，一直是针对丙型肝炎的主要治疗手段。该疗法能有效抑制病毒性肝炎患者体内的病毒载量，在维持病毒持续应答(SVR)以及阻止病情进展方面发挥了重要作用[4-6]。但SOC治疗慢性丙型肝炎的疗效受较多因素影响，各基因型的治疗时间及SVR有明显的差异。HCV基因1型和4型治疗48周，SVR仅40%～50%，基因2型和3型疗程24周，SVR约70%～80%；治疗后应答较慢，合并艾滋病病毒感染者或肝硬化患者的疗程应适当延长。另有一部分患者因无法耐受其副作用，或者存在用药禁忌而放弃治疗[1,7-8]。

丙型肝炎失代偿期肝硬化患者通常因脾功能亢进及其他并发症不适合应用SOC方案。在无条件实施DAAs抗病毒治疗的情况下，也可以谨慎用药。多项研究[9-10]表明，SOC方案治疗后可明显改善患者的肝功能及Child-Pugh评分，并能显著抑制肝纤维化的进程。其临床疗效明显优于常规保肝治疗的患者。但是部分HCV基因型患者对干扰素治疗的应答率较低，且疗程长、不良反应大，故难以完成治疗。

2 DAAs治疗

近年来，通过对HCV复制周期的深入研究，发现了一些小分子化合物可以直接作用于HCV复制过程中的“非结构蛋白(non-structural protein，NS)”，抑制HCV复制，达到清除HCV的目的，这类药物被称为“DAAs”。

HCV为一单股正链RNA病毒，编码产生一段长度约为3000个氨基酸的HCV多聚蛋白前体，在宿主蛋白酶及病毒自身蛋白酶作用下裂解产生4种结构蛋白：核衣壳蛋白、包膜蛋白E1/E2、P7蛋白(参与组装病毒体)以及6种非结构蛋白：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(参与调控HCV生活周期)[1,4,11-12]。目前的DAAs主要分为3类：(1)NS3/4A蛋白酶抑制剂：西米普韦(simeprevir，SMV)、阿舒瑞韦(asunaprevir，ASV)、帕利瑞韦(paritaprevir, PTV)博赛普韦(boceprevir，BOC)、特拉普韦(telaprevir，TVR)；(2)NS5B聚合酶抑制剂：索非布韦(sofosbuvir，SOF)；(3)NS5A抑制剂：达拉他韦(daclatasvir，DCV)、雷迪帕韦(ledipasvir，LDV)、维帕他韦(velpatasvir，VEL)[12-14]。

2.1 主要DAAs药物及其特性

2.1.1 索非布韦(SOF) SOF是第一个核苷类聚合酶抑制剂，为NS5B聚合酶抑制剂。SOF经消化道吸收后在肝脏内先代谢成三磷酸尿嘧啶类似物，并掺入到HCV RNA链中，与HCV复制所需的NS5B聚合酶发生竞争性结合，从而终止病毒RNA肽链的延伸。SOF为“泛基因型”抗HCV药，除对基因1型HCV有抑制作用，对其他基因型的HCV均有疗效[11,15-16]。SOF作为核苷类聚合酶抑制剂，对人类DNA和RNA聚合酶、线粒体RNA聚合酶均无明显抑制作用，故少有不良反应；也不易产生耐药，属于“高耐药屏障”药物。虽然SOF的吸收率和生物利用度不受食物影响，但与高脂饮食同时服用可减慢药物的吸收，因此最好空腹服药。推荐剂量为400 mg，1次/d，口服。SOF的副作用不大，个别可影响肾功能，故重度肾损伤患者禁用。若与胺碘酮同服可致严重的心动过缓，甚至心脏停搏死亡，故应避免同服，如若必须服用，服药后48 h内必须行心电监测，每日检测心率至少2周。SOF经过P-糖蛋白转运，为避免降低血药浓度影响抗病毒疗效，SOF不宜与卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平、 利福布丁、利福平、利福喷丁、替拉那韦、利托那韦(ritonavir,RTV)等药物合用[1,16-20]。

2.1.2 雷迪帕韦(LDV) LDV也属于核苷酸类似物，为NS5A聚合酶抑制剂，其可与NS5A结合，阻止HCV复制。研究[19,21]表明，LDV对基因1a型、1b型、4a型、5a型和6a型HCV具有良好的抗病毒效果，但对基因2a型和3a型HCV的作用较弱。在临床试验中，LDV耐药屏障较低，很快出现耐药，故需要与其他抗病毒药物联合应用；其吸收不受食物影响，但抑酸剂的使用可减少其吸收，不推荐与他汀类药物联用[1,19-21]。

2.1.3 达拉他韦(DCV) DCV是一种高度选择性的HCV NS5A抑制剂。研究[3,9]显示，其具有抑制“泛基因型”HCV的作用，可用于各种基因型的HCV感染。临床试验[19]证实，DCV能迅速抑制病毒复制，且无明显不良事件。DCV与SOF有协同作用，联合用药可以提高疗效与安全性，并降低病毒的耐药性。可与食物同服，但高脂饮食会影响其吸收，此外与抗痉挛药如卡马西平、奥卡西平，抗结核药如利福平、利福喷丁，以及地塞米松、圣约翰草同用可降低其血药浓度，影响抗病毒效果；与抗细菌药如克拉霉素、红霉素，抗真菌药如氟康唑、伊曲康唑等联用需调整剂量；与地高辛、达比加群等同服需密切监测血药浓度[1,9,20]。

2.1.4 阿舒瑞韦(ASV) ASV是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂，可通过抑制HCV的蛋白酶NS3来发挥作用，与达拉他韦联合用于基因1b型，可致轻度胆红素及转氨酶升高[18,22-23]。

2.1.5 西米普韦(SMV) SMV为第二代HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂，用于基因型1型患者，SMV+PEG-IFN+利巴韦林(RBV)三联疗法与单纯的SOC相比，治疗24周后SVR率可增加10%，即从80%提升到90%；随访24周后复发率明显低于后者[9]。进食可促进SMV吸收，故可与食物同服，但不推荐与抗痉挛药、抗结核药、抗细菌药、抗真菌药、地塞米松及抗反转录病毒药物如依法韦仑、依曲韦林等联用；与某些抗心律失常药、华法林钠、钙离子通道拮抗剂、镇静剂联用时需调整剂量，需注意环孢素可使SMV血药浓度显著增高；SMV可致胆红素升高，因此中重度肝损伤的患者不推荐使用[18,22-23]。

2.1.6 特拉普韦(TVR) TVR是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，能直接攻击HCV，阻断其复制，属于第一代的DDAs之一，适用于基因型1型的患者[9]，研究[18,23]表明其与PEG-IFN联用后有65%患者出现SVR。由于副作用大，可致失代偿期肝硬化、死亡等，现已不再推荐用于治疗慢性丙型肝炎患者。

2.1.7 博赛普韦(BOC) BOC为一种口服有效的HCV NS5蛋白酶抑制剂，是由美国先灵葆雅公司开发合成的治疗慢性丙型肝炎的药物。对于基因1型丙型肝炎患者，与采取单独的PEG-IFN+RBV标准治疗相比，BOC联合SOC可提高SVR至68%。但因副作用严重，如严重感染、死亡等，现已停止应用[9,14,23]。

2.1.8 维帕他韦(VEL) VEL也是一种泛基因型NS5A抑制剂，二期临床试验显示，其与SOF联合在1～6型丙型肝炎患者均可以获得高比例的SVR[3,16]。

研究[13,24-26]发现DAAs存在一些耐药突变，有的可以显著影响抗病毒治疗的效果，作为NS3/4A蛋白酶抑制剂的SMV、ASV、PTV较常见的有Q80K/R、R155K、D168耐药突变，变异Q80K+R155K或Q80K+D168V/E同时存在时可增加对ASV的耐药水平，建议长期口服前做耐药测试，另外我国1b型慢性丙型肝炎患者约有56.6%预存ASV耐药变异S122G，而在体外研究未见明显耐药，临床上需注意；作为NS5A抑制剂的LDV、DCV、奥比他韦等常见耐药变异有Y93H、L131M/V，可使NS5A抑制剂的SVR显著下降，我国1b型慢性丙型肝炎患者中Y93H发生率可达10%，建议用药前进行深度测序以避免单用或联用NS5A抑制剂导致疗效不理想，而应选择其他作用机制的DAAs；SOF作为核苷类NS5B聚合酶抑制剂，虽然体外研究发现有S282T、L159F、V321A等变异，但其对SOF的耐药性需要进一步研究证实。因各类DAAs药物有其不同的耐药变异位点，建议临床用药时选择不同作用机制的DAA联合或与RBV等联合治疗，提高耐药屏障，增强抗病毒治疗效果，例如SOF+LDV方案对预存NS3 RAV的慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗的SVR无影响。

2.2 各类DAAs组合与治疗方案

2.2.1 索非布韦/利巴韦林(SOF/RBV) SOF/RBV组合俗称为吉利德第一代，治疗基因2型HCV感染12周的SVR可达到97%；对于基因3型HCV感染者，SOF/RBV的疗效低于基因2型，若疗程延长至24周后SVR也可以达到90%以上。SOF/RBV方案对于HCV/HIV共感染也是安全有效的[2,14]。需要注意的是RBV可引起疲劳、皮疹、贫血等不适，研究[27-29]显示RBV引起的贫血与年龄(≥65岁)、ITPA CC基因型有显著的相关性，因此在服药期间需要监测患者的血红蛋白(Hb)水平，如Hb<10.0 g/dl时，RBV需适当减量，如Hb<8.5 g/dl时，则需停用RBV，待症状好转时可尝试小剂量(400～600 mg/d)开始口服，此外，RBV有致畸形作用，建议用药期间以及停药7个月甚至9个月内避免妊娠；严重肾损伤患者不推荐服用RBV。

2.2.2 雷迪帕韦/索非布韦(LDV/SOF) LDV/SOF被称为吉利德二代，主要用于治疗丙型肝炎基因1、4、5、6型，特别对基因1型患者显示出非常好的疗效。治疗代偿失调性肝硬化患者可以采取LDV/SOF加RBV，疗程为24周[14]。临床研究[1,3,30-33]表明，LDV/SOF联合治疗基因1型丙肝病毒感染者12周与24周的SVR达到98%～99%；若另外加上RBV行三联治疗，12周的SVR高达100%，这种三联疗法可作为基因1型失代偿型肝硬化及肝移植前后的一线用药。若 HCV RNA水平较低(>6.8 log IU/ml)且不伴肝硬化的初治患者，LDV/SOF治疗疗程缩短至8周仍能取得良好的病毒学应答。 LDV/SOF联合治疗常见的不良反应有恶心、头痛和疲劳；地高辛、达比加群、氨氯地平、卡维地洛等可增加其吸收，胺碘酮不宜与其同用，临床需注意[20]。

2.2.3 达拉他韦/索非布韦(DCV/SOF) DCV/SOF联用，俗称为欧盟组合。对于初治、复治以及伴有肝硬化的不同基因型的丙型肝炎患者治疗均有较高的SVR。该组合对基因1型HCV感染者治疗12周，初治患者SVR为93%～100%，加用RBV可作为肝硬化失代偿及肝移植前后的一线用药[31]；对于基因3型患者给予DCV/SOF 12周治疗，其初治与经治患者SVR率分别为90%和86%。在合并HIV的丙型肝炎初治患者中，接受该方案抗HCV治疗，所有基因型的患者治疗12周后SVR可达97.0%[34]。基线预存NS5A RAV对该组合抗病毒的SVR影响不大；联合治疗中，常见的不良事件有头痛、鼻咽炎与恶心，与胺碘酮服用可出现严重心动过缓[24,35]。

2.2.4 达拉他韦/阿舒瑞韦(DCV/ASV) DCV/ASV联用具有协同效应，可发挥较强的抗病毒活性，主要用于治疗基因1型(尤其1b型)HCV感染，初治患者用药12周SVR可达90%；对不适合或不耐受干扰素治疗的患者和干扰素治疗无应答的患者治疗后的SVR也能达到80%以上[14,19,22,34]。然而有研究[20,24,35-36]发现，存在基线NS5A耐药变异如NS5A-L31M/V、NS5A-Y93H、NS5A-R30Q/H/L变异的患者中二者联用的SVR显著下降，尤其是NS5A-Y93H变异使得SVR下降至59.1%；甚至之前接受PEG-IFN/RBV+SMV三联治疗患者可增加在DCV/ASV治疗中出现罕见的NS5A耐药变异(NS5A-P29del、NS5A-P32del)的几率从而影响治疗效果，建议在患者治疗之前可进行直接测序或深度测序筛查基线预存耐药变异，根据情况选用其他用药方案。DCV的推荐剂量是60 mg，1次/d，口服，空腹或进食对药物的吸收和利用无明显影响，避免高脂饮食；ASV 100 mg，早晚各1次。总的来看，该方案耐受性良好，鲜有严重不良事件发生[1,22]。

2.2.5 西米普韦/索非布韦(SMV/SOF) SMV 150 mg，1次/d和SOF 400 mg，1次/d，与食物同服，治疗12周。SMV/SOF主要用于治疗基因1型和4型的丙型肝炎患者；针对HCV基因1型感染初治或对IFN与RBV无反应者，SMV/SOF治疗12周SVR可达93%以上，且耐受性良好[14,17]。临床研究[37]显示，SOF+SMV治疗24周或联用RBV的SVR率无明显提高，但可增加RBV相关不良反应。有研究[24]发现，在SMV+PEG-IFN/RBV三联疗法中，预存耐药变异Q80K对SVR影响显著，指南推荐进行基线耐药测试，而Q80K对SMV/SOF联合治疗的SVR影响较小，对于不适合前者治疗的患者可选用后者进行抗病毒治疗。

2.2.6 3D(奥比帕利+达塞布韦)方案 3D方案又称为艾伯维鸡尾酒疗法，其中奥比帕利为复方片剂由奥比他韦+PTV/RTV组成，包含3种不同作用机制的DDAs药物，分别作用于HCV生长周期中的不同环节(PTV为NS3/4A蛋白酶抑制剂，奥比他韦为NS5A抑制剂，达塞布韦为NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂)[1,3,14]。奥比帕利+达塞布韦方案对基因1、4型HCV均有强效抑制作用，尤其是对1b型患者，12周治疗SVR为100%；在基因1b型肝硬化的初治或经治患者中，12周及24周治疗SVR可达98.5%～100%，且显示了良好的耐受性[3]。可作为亚洲基因1型的一线用药，对于基因1b型感染者建议用药12周，1a型感染者则推荐在使用本方案基础上加RBV治疗24周[38]。由于RTV是很强的细胞色素P450酶3A4抑制剂，禁止与阿呋唑嗪、胺碘酮、阿司咪唑、麦角类生物碱、他汀类、咪达唑仑、沙美特罗等同用，某些抗HIV药物如阿扎那韦、地瑞那韦也不宜与RTV合用；卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等可降低该方案抗病毒疗效；埃替格韦/科比司他也不宜与该方案合用，用法：晨起服用2片奥比帕利复方片(奥比他韦/PTV/RTV:12.5/75/50 mg)和1片达塞布韦(250 mg/片)，晚上服用1片达塞布韦，可以与饭同服用以增加其吸收率[1,20,33]。

2.2.7 索非布韦/维帕他韦(SOF/VEL) SOF/VEL俗称吉利德三代，或伊柯鲁沙，为泛基因型丙型肝炎鸡尾酒疗法。SOF/VEL在治疗基因1～6 HCV感染者的Ⅲ期临床研究中，12周治疗可使SVR达93%～100%，且安全性高[39]。另有研究[40]显示，针对基因1、2、4、5、6型，无论有无代偿性肝硬化或是之前治疗失败患者治疗12周后SVR可达99%，而对于基因3型治疗24周后SVR可达95%。SOF/VEL方案普遍安全且耐受良好，很少因副作用导致治疗中断，但同时需警惕SOF与其他药物的相互作用，特别是与胺碘酮合用。该复合剂药片分别含SOF 400 mg、VEL 100 mg，推荐1次/d，口服，适用于包括肝硬化在内的所有基因型初治或者经治的丙型肝炎患者以及合并有HIV的感染者[16,20]。

2.2.8 索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(SOF/VEL/VOX)方案 SOF/VEL/VOX为三合一片剂，是在吉利德三代(SOF/VEL)基础上联合泛基因型NS3蛋白酶抑制剂，对于经治患者，无论是NS5A抑制剂治疗失败，还是非NS5A类DAAs(包括NS5B抑制剂、NS5B+NS3/4A抑制剂)治疗失败的患者均有良好效果，可作为既往接受DAAs方案治疗失败的一种补救治疗药物[41]。有研究[41]表示12周治疗方案可用于既往DAAs治疗无效、无肝硬化或伴有代偿性肝硬化的基因1型甚至全部6种基因型丙型肝炎患者。三合一片剂含SOF、VEL、VOX分别剂量为400 mg、100 mg与100 mg，推荐用法为1片，1次/d，口服。SOF/VEL/VOX复合片是一种安全性好、治愈率非常高的治疗方案，临床应用时需注意药物间的相互作用，如SOF不易与强力的P-糖蛋白诱导剂药物同时服用[20]。

3 世界卫生组织推荐丙型肝炎治疗方案

近几年，DAAs用于丙型肝炎治疗的发展势头非常迅速，各种药物及组合的选择为临床治疗带来了机遇，但也引发了诸多困惑。2016年世界卫生组织推出更新版丙型肝炎治疗指南[33]，分别对无肝硬化与有肝硬化患者制订了首选和备选的推荐治疗方案，为临床选用药物给出了明确的指导。

3.1 无肝硬化患者的首选方案(表1)

表1 无肝硬化患者的首选方案

3.2 伴肝硬化患者的首选方案(表2)

表2 伴肝硬化患者的首选方案

DAAs药物与PEG-IFN/RBV相比较在治疗慢性丙型肝炎患者可显著提高抗病毒治疗的SVR，但在临床应用中不可忽视其少量副作用，如SOF可影响肾功能，ASV、SMV、PTV、RTV等可引起转氨酶或胆红素升高，而RBV可引起贫血，故在治疗期间需定期监测肝肾功能、血常规、心率、血药浓度等，如治疗4周时需检测肌酐水平、计算肾小球滤过率、血细胞计数、ALT等，如ALT上升10倍以上则终止治疗，避免严重事件发生；此外，还需警惕药物之间的相互作用，尤其是像一些药物与胺碘酮同服时可造成生命危险，建议临床用药时避免选择相互作用较大的药物及方案，一些DAAs药物因上市不久对其与其他药物相互作用尚不明确，临床用药时也需注意。随着DAAs药物的不断研发和应用，更高效安全、短疗程、易耐受及具有高耐药屏障的药物及治疗方案也将不断被发掘，消灭慢性HCV的时机指日可待。

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引证本文：ZENG Q, JIE SH. Research advances in antiviral drugs and their treatment regimens in chronic hepatitis C[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2200-2204. (in Chinese)

曾群， 揭盛华. 慢性丙型肝炎抗病毒药物及其治疗方案研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2200-2204.

(本文编辑：朱 晶)

ResearchadvancesinantiviraldrugsandtheirtreatmentregimensinchronichepatitisC

ZENGQun,JIEShenghua.

(DepartmentofInfectiousDiseases,UnionHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

Chronic hepatitis C has become a serious public health issue around the world. In recent years, with the development of pharmacotherapy for hepatitis C, it may be possible to cure hepatitis C. With reference to the epidemic status of hepatitis C and the advantages and side effects of conventional standard therapy (pegylated interferon plus ribavirin) and various oral direct-acting antiviral agents (DAAs), this article summarizes the advantages and disadvantages of different combinations of DAAs in the treatment of chronic hepatitis C with different genotypes and briefly introduces the World Health Organization recommendations on the treatment of hepatitis C. Hepatitis C is expected to be eliminated with the development of pharmacotherapy for chronic hepatitis C.

hepatitis C, chronic; antiviral agents; therapy; review

R512.63

A

1001-5256(2017)11-2200-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.033

2017-05-02；

2017-06-06。

曾群(1991-)，女，主要从事传染性疾病临床与试验研究。

揭盛华，电子邮箱: abeycd@126.com。