肝泡状棘球蚴病动物模型的研究进展

周启锋， 任 利， 张灵强， 樊海宁

(1 青海大学医学院，西宁810001； 2 青海大学附属医院 肝胆胰外科，西宁 810001；3 青海省包虫病研究重点实验室，西宁 810001)

肝泡状棘球蚴病动物模型的研究进展

周启锋1， 任 利2,3， 张灵强2,3， 樊海宁2,3

(1 青海大学医学院，西宁810001； 2 青海大学附属医院 肝胆胰外科，西宁 810001；3 青海省包虫病研究重点实验室，西宁 810001)

肝泡状棘球蚴病是人感染多房棘球蚴绦虫的虫卵所引起的一种严重的寄生虫病。研究肝泡状棘球蚴病的发生发展机制对于探索新的诊疗手段具有重要的意义，而建立良好的实验动物模型是进行深入研究的基础。通过查阅国内外包虫病动物模型建立的相关文献，对建立棘球蚴病实验动物模型的保种、实验动物的选择、建模方法、评估手段及其优缺点进行了综述，旨在为棘球蚴病动物模型相关研究提供参考。

棘球蚴病, 肝; 模型, 动物; 综述

肝泡状棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)是人感染多房棘球蚴绦虫幼虫虫卵所引起的一种人畜共患寄生虫病，虽然虫体生长过程缓慢，但其生物学行为类似恶性肿瘤，呈侵袭性生长，可破坏血管、胆道以及邻近脏器，也可经淋巴管道、血行或种植转移至其他脏器，素有“虫癌”之称[1]。该病主要发生于肝脏，可引起肝脏等重要脏器功能衰竭，甚至死亡[2]。目前，棘球蚴病治疗上主要以根治性手术为主，尚无有效的早期诊断方法以及特效药物[3]。我国棘球蚴病主要好发于西北、西南地区，人HAE感染率约3.1%～31.5%，并呈上升趋势，患病率约0.5%～5.0%[4]，未经正规治疗或治疗不及时，10～15年病死率>90%[5]，严重影响农牧业经济及居民健康水平，因此对HAE的研究是近年热点之一。HAE主要对人和哺乳动物造成危害，目前主要的研究对象为鼠、犬、羊、狐等。建立HAE动物模型可为该病的发生、发展、生物学特性及防治研究奠定基础。目前，国内外研究者多以鼠类为研究对象，已成功建立多个棘球蚴病动物模型，现就肝泡状棘球蚴病鼠类动物模型建立的研究进展作一综述。

1 泡状棘球蚴的保种

1.1 泡状棘球蚴动物体内保种 泡状棘球蚴组织保种较为理想的动物模型应具备以下特点[6]：(1)实验动物对泡状棘球蚴易感且感染率较稳定；(2)实验动物应为相对稳定的品系或封闭群；(3)泡球蚴在动物体内生长良好；(4)选取的实验动物应为各地常见；(5)保种动物应具备对泡状棘球蚴的耐受力较强等特点。林宇光等[7]在棉鼠感染泡状棘球蚴49 d后发现许多成熟的原头节；相关学者利用长爪沙鼠[8-10]、灰仓鼠[11-12]等动物进行实验研究，长爪沙鼠由于性情温顺、生存期长以及对棘球蚴感染率稳定等优势，目前较常用于泡状棘球蚴动物体内的保种；灰仓鼠在我国种群基数比较稳定、对泡状棘球蚴敏感，感染泡状棘球蚴后无遗传免疫性，也适用于泡状棘球蚴的保种。Wistar大鼠和SD大鼠在国内动物实验研究中使用广泛，且繁殖能力强，王昕等[6]将其用于泡状棘球蚴保种的研究中证实，Wistar大鼠和SD大鼠可作为实际应用于泡状棘球蚴保种，而豚鼠不宜作为保种动物。李红卫等[13]、伊斯拉·乌斯曼等[14]分别用昆明种小鼠及HIN小鼠作为种鼠成功建立了泡状棘球蚴病模型。二者繁殖率高、容易饲养、生存率高，也可作为泡状棘球蚴保种动物的选择。目前泡状棘球蚴保种主要在动物体内，适宜保种的实验动物仍较为匮乏，并且在实际应用中均存在不同问题，较为常见、稳定、易获得的理想保种动物仍需进一步探索。

1.2 泡状棘球蚴体外培养 将活体泡状棘球蚴组织置于类似体内生长环境中生长和发育，可排除宿主与寄生虫之间的相互作用等诸多因素的干扰，是泡状棘球蚴保种的一种较为理想的手段。相关研究[15-16]表明利用肝癌细胞、大肠癌细胞和宫颈细胞上清液建立多房棘球蚴体外模型具有一定的可行性。赵阶峰等[17]、米晓云等[18]采用含有10%小牛血清的细胞培养基PRMI-1640在4 ℃、DMEM在25 ℃下培养原头节成活率较高。对于动物实验来说，体外培养更为经济、安全，周期短，易于管理，更适合研究棘球蚴病发生发展过程、药物或基因治疗及疫苗的研制。但目前体外培养技术仍处于探索阶段，尚未广泛用于实验中。泡状棘球蚴组织体外培养保种将是未来研究的重点。

2 模型动物的选择

选作泡状棘球蚴感染实验动物的原则：(1)对泡状棘球蚴易感性强；(2)价格低廉、对外界环境抵抗力强；(3)饲养、操作、处理方便。王慧等[19]采用BALB/c小鼠接种泡状棘球蚴60 d后的感染率为100%。卞志远等[20]、王其昆等[21]采用泡状棘球蚴感染昆明小鼠，其感染率均较高。张金辉等[22]采用Wistar大鼠和长爪沙鼠开腹肝穿刺接种泡状棘球蚴，其感染率分别为60%、90.9%。白磊等[23]采用感染泡状棘球蚴的Lewis大鼠为受体行大鼠肝移植手术并取得良好预期结果。伊斯拉·乌斯曼等[14]采用泡状棘球蚴组织感染灰仓鼠、子午砂土鼠及NIH小鼠，结果表明灰仓鼠感染多房棘球蚴的易感性最高，认为灰仓鼠是一种比较理想的实验动物模型。基于裸鼠先天性免疫缺陷的特点，泡状棘球蚴移植于裸鼠体内能保持棘球蚴病原有的生物学特性，本课题组已成功建立裸鼠泡状棘球蚴病动物模型。目前，适宜接种泡状棘球蚴的动物较多，可根据不同实验要求选取适合的实验动物。

3 动物模型建立的方法

3.1 原发感染

3.1.1 自然感染 实验动物未经过任何有意的人工处置，在自然情况下感染泡状棘球蚴。据统计[7]，已发现可自然感染多房棘球蚴的龋齿类动物多达42种，如田鼠、旅鼠、口鼠等。尹小平等[24]于2006年报道了在阿拉山口口岸周边捕获的4种沙鼠，经病理证实自然感染了多房棘球蚴。但野生动物自然感染率低，捕捉困难，拒食易死亡，用于实验研究的影响因素较多，因此用于临床动物实验研究比较困难。

3.1.2 经口虫卵感染 予小鼠经口灌服多房棘球蚴绦虫幼虫虫卵[25]，感染率接近100%[26]。该方法与自然感染及其类似，最大程度排除了人为因素，棘球蚴的发生、发展与人类棘球蚴病发病相似，但由于收集虫卵时容易造成环境感染，为保障研究人员的安全必须在特定的环境中进行，所需时间、人力、物力较多，因此目前该模型较少用，仅有少量文献报道。

3.2 继发感染

3.2.1 经皮肝穿刺法 实验动物常规麻醉、固定后，经皮肝脏穿刺注射泡状棘球蚴原头节混悬液接种[20,22]。该方法操作简单，术后感染及并发症少，存活率较高，但肝叶定位不确切，穿刺针易误入胸腔导致动物气胸甚至呼吸衰竭死亡，误入肝大血管或胆道后可出现相应并发症。借助影像学定位穿刺接种部位确切，但需专业技术人员完成。

3.2.2 开腹肝穿刺法 实验动物麻醉、固定、消毒、开腹、暴露肝脏，将定量泡状棘球蚴原头节混悬液肝脏注射接种后关腹[20,22,27-28]。该方法肝叶穿刺部位确切，接种率高，穿刺针不易误入胸腔，但手术步骤繁杂，术中出血较多，动物损伤较大，术后易并发感染或肠梗阻而死亡。

3.2.3 切开皮肤经腹壁肌层肝穿刺法 实验动物麻醉后，切开皮肤，经腹壁肌层肝脏穿刺注射泡状棘球蚴原头节混悬液[20]。该方法实验步骤较简单，小鼠腹壁肌层较薄，可避开腹壁大血管，不易误入胸腔，接种率较高，感染少，不易形成肠梗阻，但仅适用于体型较小(如小鼠等)实验动物的接种。

3.2.4 门静脉分支注射法 实验动物常规开腹，暴露门静脉分支，穿刺针注射定量泡状棘球蚴原头节混悬液，丝线结扎注射静脉远端，关腹[22]。该操作模拟棘球蚴自然感染途径，但不适宜体型较小动物的接种，术中操作复杂，难度较大，因穿刺静脉较细，较大泡状棘球蚴组织不易通过，影响接种泡状棘球蚴混悬液浓度，感染率较低，且实验动物术后易发感染、出血、肠梗阻或肠坏死而死亡。

3.2.5 腹腔注射法 右下腹部常规消毒，腹腔注射泡状棘球蚴原头节混悬液，经腹腔种植感染肝脏[22]。该方法操作简单，术后感染少，动物存活率高，但肝种植感染率低，针对性差。

4 肝泡状棘球蚴动物模型的评价手段

4.1 剖检法 剖检法为确定是否感染棘球蚴绦虫的金标准，其评价手段一般为待棘球蚴形成后，每隔一段时间处死一批动物，通过剖腹探查取出瘤体进行观察，包括测量瘤体大小，观察组织周边形态，行病理学检查、免疫组化、分子生物学检测等手段。剖检法的不足之处在于必须定时处死动物，观察的样本量越来越少，其评价手段也相当有限。

4.2 影像学 B超筛选HAE模型的灵敏度及特异度均较高，能够真实、可靠地筛选出实验动物HAE模型，可作为判断造模成功与否的手段[29]。其方法安全快捷，避免开腹，不必处死动物，减少了实验动物的痛苦，节省财力、物力及人力。虽然B超一般仅适用于体型较大的实验动物棘球蚴病的筛查，但将超声造影剂经大鼠尾静脉注射至大鼠体内后进行观察，可以使病灶范围的测量更为准确，可清晰显示肝棘球蚴病灶的微血供状态及血流灌注状况[30]。然而超声造影的费用昂贵，技术难度较大，对于初学者不易掌握。曾红春等[30]将大鼠HAE模型进行MRI检查并与病理结果相比较，结果表明早期大鼠肝泡状棘球蚴病灶周边的“月晕区”可作为弥散加权成像诊断HAE较特异的依据。MRI技术组织分辨率高，且成像清晰，可同时获得检测部位的解剖与生理信息，是一种无创伤的动态观测，最适用于小型动物的成像检查[31]。但是MRI成像技术需特殊设备，费用昂贵，其操作需专业技术人员完成，不适于对大样本量实验动物的连续性观察。目前，肝泡状棘球蚴病动物模型相关影像学方面的研究报道仍较为少见。

4.3 免疫学 我国《动物棘球蚴病诊断技术的标准》(NY/T1466-2007)推荐，活体动物棘球蚴病的诊断主要使用间接血球凝集试验和酶联免疫吸附试验。当实验动物感染棘球蚴后可刺激其免疫系统产生棘球蚴抗原的抗体，间接血球凝集试验通过取血测定感染动物的抗体水平来诊断棘球蚴病，感染棘球蚴者的IHA为阳性，反之则为阴性。酶联免疫吸附法依据抗原-抗体特异性结合的原理，可定性或定量测定特异抗体或抗原来诊断棘球蚴病。Kuster等[32]和佟雪琪等[33]利用此原理检测感染小鼠血清中的泡状棘球蚴抗原。但上述2种方法常用于人的免疫学试验，对动物缺乏敏感性和特异性，并且棘球蚴绦虫、其他带属绦虫和感染可能存在交叉反应，其实际应用受较大限制[34]。

5 展望

目前，HAE动物模型已成功建立，方法各有千秋，并已经用于棘球蚴病的生物学行为及防治等方面的研究。但是，棘球蚴病的发病机制尚不清楚[31]，且无早期有效的诊断手段以及特效治疗药物。当前，研究棘球蚴病的发生发展过程、机体对棘球蚴病的免疫作用以及有效的防治手段，需要建立持续、稳定、重复性好、便于进行药物干预和疗效分析的棘球蚴病模型，以及探索更为有效的评价手段。

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引证本文：ZHOU QF, REN L, ZHANG LQ, et al. Research advances in animal models of hepatic alveolar echinococcosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2247-2250. (in Chinese)

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(本文编辑：邢翔宇)

Researchadvancesinanimalmodelsofhepaticalveolarechinococcosis

ZHOUQifeng,RENLi,ZHANGLingqiang,etal.

(MedicalCollegeofQinghaiUniversity,Xining810001,China)

Hepatic alveolar echinococcosis (HAE) is a serious parasitic disease caused by the infection with the eggs of Echinococcus multilocularis Leuckart. Research on the mechanism of the development and progression of HAE helps to explore new methods for its diagnosis and treatment, and the establishment of good animal models is the basis for further studies on HAE. With reference to the articles on the establishment of HAE animal models in China and foreign countries, this article reviews breed conservation, selection of experimental animals, and methods for model establishment, as well as evaluation methods and their own advantages and disadvantages, in order to provide a reference for studies on HAE animal models.

echinococcosis, hepatic; models, animal; review

R532.32; R575

A

1001-5256(2017)11-2247-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.044

2017-06-12；

2017-06-29。

青海大学2014年度中青年科研基金项目(2014-QYT-1)

周启锋(1991- )，男，主要从事普通外科学研究。

任利，电子信箱：renliweiminxn@126.com；樊海宁，电子信箱：fanhaining@medmail.com.cn。