IgG4相关性硬化性胆管炎的研究现状

李雨涵， 向晓星

(1 大连医科大学 消化内科， 辽宁 大连 116044； 2 苏北人民医院 消化内科， 江苏 扬州 225001)

IgG4相关性硬化性胆管炎的研究现状

李雨涵1， 向晓星2

(1 大连医科大学 消化内科， 辽宁 大连 116044； 2 苏北人民医院 消化内科， 江苏 扬州 225001)

IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC)是新近发现的一类发病机制不明的继发性硬化性胆管炎。以血清IgG4浓度升高、慢性进行性梗阻性黄疸、组织结构中大量IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞弥漫或局限性浸润、纤维化和闭塞性静脉炎为特征。综述了IgG4-SC的诊断、治疗以及其与原发性硬化性胆管炎和胆管癌之间的关系。

免疫球蛋白G； 胆管炎, 硬化性； 综述

IgG4相关性硬化性胆管炎的发病机制尚不明确，是一类与IgG4密切相关、对激素敏感的慢性自身免疫性胆汁淤积性肝病，伴有其他慢性自身免疫性疾病如自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)等。随着对AIP研究和IgG4相关性疾病(immunoglobulin G4 related systemic disease，IgG4-RD)概念的提出[1]，衍生出IgG4相关性硬化性胆管炎(immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)的概念，并发现其胆道的病变与原发性硬化性胆管炎(PSC)十分相似，但不同之处在于AIP对激素治疗敏感，且以血清IgG4浓度升高、组织中大量IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞弥漫性或局限性浸润、纤维化和闭塞性静脉炎为主要病理特点。此外，IgG4-SC的血清学、影像学、组织学特征以及其他器官累及情况与PSC和胆管癌(cholangiocarcinoma，CC)极为相似，有学者[2-4]认为IgG4-SC是PSC的一种特殊类型，但目前国际上更倾向于认为IgG4-SC是不同于PSC和继发性硬化性胆管炎的一类特殊免疫相关性胆管炎。同时，IgG4-SC作为IgG4-RD的胆管损伤表现形式已得到广泛认同。

1 发病机制

目前IgG4-SC的具体发病机制尚不明确。辅助性T淋巴细胞2和调节性T淋巴细胞免疫反应在IgG4-SC患者所受累的器官组织中明显增加。有研究[5]表明调节性T淋巴细胞对辅助性T淋巴细胞2的免疫反应发挥抑制作用，由其产生的IL-10诱导IgE转换为IgG4，大量IgG4阳性浆细胞浸润受累的器官和组织，同时转化生长因子参与组织纤维生成。但在对其机制的研究中仍存在大量疑问，IgG4在发病过程中的确切作用暂未明确。因此IgG4-SC的发病机制有待进一步研究探讨。

2 临床表现

2.1 临床症状及体征 IgG4-SC多发于年龄>50岁的老年男性，平均确诊年龄在60岁左右[6]。轻度梗阻性黄疸是本病最常见临床表现及就诊原因，偶伴腹部胀痛、纳差等不适，严重腹痛少见，患者还可出现脂肪泻、消瘦、发热、新发糖尿病等表现[7]。

IgG4-SC与AIP几乎同时存在，对少数不伴发IgG4-SC的患者做出明确诊断十分困难。IgG4-SC还可伴随其他IgG4-RD并表现出相关症状[8]，其中包括泪腺炎、腮腺炎[9]、肺炎性假瘤、腹膜后纤维化[10-11]、肝肾损伤[12]、主动脉周围炎[13]、胰腺多发假性囊肿[14]、糖尿病[7,15-16]及淋巴结肿大[17-18]等。在逐渐深入的研究[19-21]中, 可能会发现器官或组织更为广泛的受累。

2.2 血清学表现 血清IgG4明显增高是IgG4-SC的特异性指标, 部分患者最初IgG4水平并无异常，但在随访期间可发现IgG4水平逐渐升高[22-24]，因此需多次检测怀疑患有IgG4- SC患者的血清IgG4浓度。除此之外，一些恶性疾病和部分过敏性疾病患者的血清IgG4浓度也会明显升高。因此不能仅仅依据血清IgG4水平升高对IgG4-SC做出诊断[25]。

IgG4-SC患者在实验室检查方面均存在血清ALP、GGT、TBil、DBil升高等梗阻性黄疸表现，以及一些其他敏感而非特异的指标升高(如抗核抗体、类风湿因子、嗜酸性粒细胞数目和抗线粒体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体)。

2.3 影像学表现 IgG4-SC患者的磁共振胰胆管成像检查中，常见胆总管狭窄，包括近段肝外胆管狭窄、总胆管胰腺内段狭窄以及肝内胆管狭窄，伴节段性狭窄后扩张，与PSC极为类似[1]。此外，患者常见的影像学表现为弥漫性腊肠样胰腺水肿伴胰管不规则狭窄。

2.4 组织学表现 IgG4-SC患者的肝内、外胆道均可受累，其特征性的组织病理学表现为胆管壁大量IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化以及受累组织广泛的淋巴浆细胞浸润[15]。主要包括IgG4阳性浆细胞和CD4+或CD8+T淋巴细胞浸润，可造成闭塞性静脉炎[26]。在部分IgG4-SC病例的活组织检查中可见纤维化炎症结节，由成纤维细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性细胞组成[5]。IgG4-SC的胆管轻度损伤与PSC胆管壁上皮细胞的炎症反应十分相像。

3 诊断

目前诊断需结合临床症状、血清学、影像学、组织学表现等，累及其他器官是诊断IgG4- SC的重要线索。日本IgG4-SC研究委员会、肝胆疾病研究委员会、日本胆道协会等在2012年共同推出了IgG4-SC的诊断标准如下[27]。胆道影像学表现：(1)肝内和(或)肝外胆管壁增厚、弥漫或节段性狭窄；(2)血清IgG4浓度≥1.35 g/L；(3)同时有IgG4相关的泪腺、涎腺炎和AIP/IgG4相关的腹膜后纤维化；(4)特征性的组织病理学表现如下，a.特征性的淋巴细胞或浆细胞浸润、纤维化；b.IgG4阳性浆细胞的浸润(高倍镜视野下可见>10个IgG4阳性浆细胞)；c.轮辐状纤维化；d.闭塞性静脉炎。同时类固醇激素治疗有效对诊断具有重要意义。明确诊断：(1)+(3)或(1)+(2)+(4)a、b或(4)a、b、c或(4)a、b、d。可能诊断：(1)+(2)+类固醇激素治疗有效。疑似诊断：(1)+(2)。排除PSC和CC、胆道癌等明显发病机制所引起的继发性胆管炎。

4 鉴别诊断

胆管狭窄的所有病例都存在诊断为IgG4-SC的可能性, 应常规完善胆道相关的肝功能、血清IgG4、影像学检查及血清相关自身抗体等检测。如恶性肿瘤可能性较高，应进一步通过胆管内超声内镜甚至内镜下胆管活组织检查明确诊断，对于无法得到病理结果并明确诊断的，必要时需进一步通过手术或手术活组织检查取病理组织明确诊断。

5.1 IgG4-SC与PSC的鉴别 PSC的临床表现与影像学表现和IgG4-SC十分相像。与IgG4-SC相比，PSC的发病年龄较小，成年男性患者多见，多数患者无症状，偶见ALP等血清肝酶升高，有部分患者出现右上腹疼痛伴发热、乏力、瘙痒或阻塞性黄疸等症状[1]。原发性硬化性胆管炎合并克罗思病病例报道及文献分析表明多数PSC患者伴发溃疡性结肠炎，而IgG4-SC患者伴发炎症性肠病极为少见。此外伴发IgG4相关的泪腺炎及腹膜后纤维化等其他器官损伤也较为常见。可通过经内镜逆行胰胆管造影对IgG4-SC患者胆管的特征性狭窄改变进行清晰的观察，其中以胆总管远端狭窄最为常见，极少数(约10%)IgG4-SC患者与PSC的特征性胆管改变具有较高的相似性[1]。胆管表现为串珠样结构：即扩张与狭窄交替出现，同时存在与憩室较为相似的结构；晚期IgG4-SC的肝内分支明显减少，形成“树杈样”表现。PSC与IgG4-SC的组织病理学表现差异较大，PSC组织中极少出现IgG4细胞浸润[28]。有研究[29-30]证实，PSC患者的肝组织IgG4免疫染色阳性率为23%，但其IgG4值多低于2倍正常值上限，联合IgG4/IgG1比值的检测结果有助于疾病的诊断及鉴别。在治疗方面，激素治疗对PSC效果较差，需应用熊去氧胆酸，针对终末期PSC的唯一有效的治疗手段为肝移植[31]，而IgG4-SC对激素治疗的敏感性较高，疗效较好。

5.2 IgG4-SC与CC的鉴别 IgG4-SC与CC的部分临床表现十分相似。不同于IgG4-SC，CC患者血清IgG4水平多在正常值范围内。有学者[32]提出,应同时结合患者是否存在多器官受累及慢性炎症性改变等作出较为准确的诊断[33]。有研究表明，CC患者血清中的富亮氨酸α2糖蛋白1、CA19-9及IL-6均显著高于IgG4-SC患者。通过上述3项检测指标有助于该疾病的诊断及鉴别。Ⅳ型IgG4-SC与肝门部CC的影像学表现很相似，极易误诊。Ⅳ型IgG4-SC所致的黄疸多为轻度黄疸，且病程中无明显升高趋势，而肝门部CC病例呈现重度黄疸，进行性升高明显，影像学IgG4-SC病例扩张程度较轻，甚至不扩张，而肝门部CC病例则扩张非常明显。

另外，还应与胆道手术后胆管狭窄、先天性胆管变异、胆管缺血性狭窄、AIDS相关性胆管炎以及胆管损伤所致的继发性硬化性胆管炎相鉴别。

5 治疗

目前认为IgG4-SC对皮质类固醇激素治疗较为敏感，疗效显著[34-38]。但对激素规范化治疗的相关研究较少，目前主要参照AIP的治疗方案，首选口服泼尼松进行治疗，起始剂量为30～40 mg/d，维持2～4周后，每周减量5 mg，逐渐减量至5.0～7.5 mg/d，维持治疗直至症状缓解，血清IgG4水平恢复正常水平，维持治疗的疗程不得低于2～3个月[39]。随访期间血清IgG4水平再次升高往往提示疾病复发。大多数IgG4-SC患者经治疗后可在较短时间内改善症状，黄疸逐渐消退、肝功能好转、胆道狭窄减轻甚至消失，长期随访观察未见复发。但部分患者接受激素治疗后胆管狭窄仍持续存在，少数患者的临床症状可在激素减量过程中或停药后复发。因此需要对接受激素治疗的患者在治疗过程中和治疗撤退后进行血清IgG4水平及相关生化指标、影像学及临床表现等的持续监测。

对于激素依赖和激素抵抗的患者，可在治疗过程中加用免疫调节药物，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯等。虽然对于部分复发患者激素治疗仍然有效，但会对患者带来一些比较严重的副反应。免疫抑制剂与小剂量激素联合治疗或单用免疫抑制剂进行治疗，可在缓解病情、预防复发的同时，避免激素带来的不良反应。已有研究[40-41]表明，利妥昔单抗对激素抵抗、依赖或复发的患者疗效显著，目前正在开展该药的临床多中心的研究。如免疫调节药物仍无法获得较好的疗效，必要时可考虑在经内镜逆行胰胆管造影下置入胆管支架以解除胆管梗阻。

6 展望

目前我国针对IgG4-SC的研究和报道相对较少，其病因和发病机制尚未明确，关于IgG4-SC的治疗方案(激素治疗的初始剂量、维持剂量、撤减、疗程、二线药物的选用)还存在争议，有待进一步探讨及规范化。关于IgG4-SC诊断的国际共识有待进一步完善。IgG4-SC与PSC和AIP的关系目前依然存在争议。IgG4-SC尚具有较为可观的研究前景，因此还需继续致力于这一领域的研究。

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引证本文：LI YH, XIANG XX. Research advances in immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2239-2242. (in Chinese)

李雨涵， 向晓星. IgG4相关性硬化性胆管炎的研究现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2239-2242.

(本文编辑：邢翔宇)

ResearchadvancesinimmunoglobulinG4-relatedsclerosingcholangitis

LIYuhan,XIANGXiaoxing.

(DepartmentofGastroenterology,DalianMedicalUniversity,Dalian,Liaoning116044,China)

Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis (IgG4-SC) is a new type of secondary sclerosing cholangitis which was discovered recently and has unknown pathogenesis. IgG4-SC is characterized by an increased serum level of immunoglobulin G4 (IgG4), chronic progressive obstructive jaundice, diffuse or local infiltration of a large number of IgG4-positive plasma cells and lymphocytes, fibrosis, and obstructive phlebitis. This article reviews the diagnosis and treatment of IgG4-SC and its association with primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma.

immunoglobulin G； cholangitis, sclerosing； review

R593.2； R575.7

A

1001-5256(2017)11-2239-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.042

2017-07-24；

2017-08-19。

李雨涵(1992-)，女，主要从事消化系统疾病方面的研究。

向晓星，电子信箱： 1650509971@qq.com。