原发性胆汁性胆管炎并发骨质疏松的研究现状

赵 健， 田 浩， 姚定康

(第二军医大学长征医院 内科学教研室， 上海 200003)

原发性胆汁性胆管炎并发骨质疏松的研究现状

赵 健， 田 浩， 姚定康

(第二军医大学长征医院 内科学教研室， 上海 200003)

骨质疏松是原发性胆汁性胆管炎的常见并发症，发病率高，骨折风险大，其发病机制尚不明确。回顾了PBC发病机制与治疗的最新进展，研究表明其病因复杂，与多种因素引起的骨质吸收增加、成骨作用减少等相关。虽然已有多种药物应用于临床，但目前最有效的治疗药物是双膦酸盐，未来还需要更多长期的系统性研究以明确其疗效与对骨折事件的影响。

胆管炎； 骨质疏松； 综述

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为病理表现的慢性肝内胆汁淤积性肝病，血清抗线粒体抗体阳性是其特征性标志物[1]。该病多发生于中老年女性，多数患者表现为乏力、瘙痒等症状。PBC可引起多种并发症，骨代谢障碍是其中一个常见并发症，且近年来也越来越受到重视[2]。由于以骨质疏松为代表的骨代谢障碍会增加PBC人群的骨折发生率和患者病死率以及相应的经济负担，因此研究PBC相关骨病具有重要的现实意义，本文就PBC并发骨质疏松的流行病学、发病机制及其处理的研究进展做一综述。

1 骨质疏松定义与患病率

与其它骨代谢障碍分类相似，PBC相关的骨代谢障碍根据骨密度(bone mineral density，BMD)降低程度可分为骨质软化与骨质疏松[3]。根据世界卫生组织的诊断标准:采用双能X线吸收法测量腰椎、髋部或股骨颈的BMD，并与年轻人和同龄人的参考值进行比较。骨质软化定义为：BMD低于正常年轻成年人平均值1～2.5 SD(-2.5 SD

2 PBC骨质疏松的发病机制

正常的骨质代谢是持续性的骨质重构，需要成骨作用与破骨作用之间的平衡。而骨质重构过程很大程度上是由破骨细胞抑制因子(osteoclastogenesis inhibitory factor，OPG)、核因子κB受体活化因子(receptor activator for nuclear factor-κB，RANK)、核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand，RANKL)等分子调控。RANKL位于成骨细胞膜表面，其与RANK相结合可强效激活破骨细胞活动，从而引起骨质吸收。同时，由肝脏产生的OPG与RANKL相结合，从而竞争抑制RANK以减弱破骨作用[9]。雌激素能够通过抑制破骨细胞活动而影响骨质代谢，其机理是增加OPG的表达与破骨细胞的凋亡。对于绝经后的女性，雌激素水平迅速下降，6～10年期间可使骨量减少达30%[10]。目前对PBC引起骨质疏松的机理尚未完全研究透彻，并存在较多争议，但主要观点是骨质吸收增加与成骨减少共同导致了骨质疏松的发生。

2.1 骨质吸收增加 PBC患者最显著的表现之一是肝内胆汁淤积导致胆汁分泌减少，而理论上胆汁分泌减少会影响包括维生素D在内的脂溶性维生素的吸收，继而影响钙磷的代谢，引发继发性甲旁亢和成骨作用减弱。虽然30年前的研究[11]显示PBC伴发骨质疏松的患者的血清维生素D水平基本正常，且补充维生素D未见对BMD有显著影响。不过最近的研究[12-14]显示PBC患者血清的维生素D水平相比对照呈显著下降，并随着疾病进展而加重，且治疗前的维生素D水平与患者对熊去氧胆酸的应答相关。此外，由于PBC患者肝功能的下降，肝源OPG产生减少，对破骨细胞的抑制减弱，也增加了骨质吸收[15]。最后，对于包括PBC在内的自身免疫性肝病患者，激素类药物是常用的治疗药物。而骨质流失引起骨质疏松则是糖皮质激素长期使用的并发症之一，并已有研究[16]显示在该类人群中，激素应用是骨代谢障碍的危险因素之一。

2.2 成骨作用减弱 有证据[17]显示PBC人群成骨作用减弱，引起低转化性骨质疏松。对胆汁淤积患者进行骨活组织检查，病理结果显示成骨活动显著减弱。而肝脏的纤维化可引起特定的包括胰岛素样生长因子1在内的生长因子减少，引起成骨障碍，减少骨生成。严重的胆汁淤积会使石胆酸累积，抑制成骨活动，干扰骨质形成的基因调节[18]。胆汁淤积还会引起维生素K缺乏，而维生素K缺乏在体外研究[19]中表明会减弱成骨作用，增强破骨作用。

需要强调的是，上述2种机制并非孤立存在，往往是共同作用的，且倾向于随着PBC患者肝病的进展，2种机制可以相互改变，且性别不同主导的机制也可能不同。

3 PBC患者骨质疏松的处理与治疗

3.1 骨质疏松的筛查与预防 美国胃肠病协会指南[3]建议PBC患者被确诊时都应进行BMD检查，而其他指南[20]为避免过度检查则建议对胆红素>3倍正常值上限的患者进行BMD检查。而如果PBC患者已经发生了肝硬化，或接受超过3个月的糖皮质激素治疗，或发生过脆性骨折的，则均应进行检测以了解BMD情况并及时干预。

PBC患者尤其是绝经后女性患者是骨质丢失的高危人群，减少或消除促进骨质减少的相关危险因素具有重要的预防意义。生活方式上应注意戒烟、戒酒，增加负重运动和平衡饮食。一项对绝经后女性的长期随访研究[21]发现，规律锻炼的女性BMD显著高于对照组并随着随访期的延长，差异也逐渐加大。饮食方面应保证足够的维生素D和钙的摄入，为预防骨质流失，对于50岁以上人群每日应至少摄入1200 mg钙和800单位的维生素D[22]。而对于部分存在吸收功能障碍的人群如胆汁淤积严重的PBC患者，还应适当增加摄入量，以维持平衡。一些在肝硬化人群中开展的补充维生素D的研究[23-24]表明，试验组患者的BMD较对照组有显著改善，但这些研究的样本量均较小，未来在预防方面尚需更多的研究。

3.2 药物治疗 对于明确诊断为骨质疏松或已经发生与骨质减少等相关性脆性骨折的PBC患者应进行抗骨质疏松治疗。此外，T值虽<-1.5但预期骨折发生风险高的患者也应进行合理治疗[25]。PBC患者骨质疏松的治疗与一般的绝经后骨质疏松治疗方案类似，目前主要有以下几类药物。

3.2.1 双膦酸盐 双膦酸盐是临床常用的抗骨质疏松药物，包括阿伦膦酸钠、伊班膦酸钠等，药理机制主要是抑制破骨细胞活动，减少骨质吸收。既往研究[26]表明，有较强的证据支持双膦酸盐可以显著降低普通骨质疏松人群椎体骨折和周围骨折的发生率。类似的是，PBC人群中也有小型研究[27-28]提示经双膦酸盐治疗后，PBC人群的BMD可以得到改善。虽然2011年的一项Cochrane荟萃分析[29]发现，目前尚无证据表明双膦酸盐可以显著改善PBC人群的BMD、病死率和骨折风险等指标。但最近一项大型RCT研究[30]发现，在PBC并发骨质疏松人群中应用双膦酸盐治疗后，患者腰椎、髋关节的BMD均有明显提升，且在用药方面每月1次的伊班膦酸钠相比每周1次的阿仑膦酸钠可以带来更好的患者依从性。但由于该研究随访时程较短，尚无骨折相关数据，未来还需要更长时间的随访以明确双膦酸盐对骨折事件的影响。

3.2.2 激素替代疗法 雌激素具有很好的抗骨质吸收作用，虽然应用雌激素会增加其他方面的风险(如乳腺癌)，但激素替代疗法确实可以发挥减少骨折流失，降低骨折风险的作用。过去有临床研究[31-33]表明该疗法安全且能够有效改善PBC患者的BMD，但由于激素替代疗法对患者的预后无影响，且反而可能增加多种不良事件发生率，因此荟萃分析结果并不支持在PBC人群中使用雌激素替代疗法。

3.2.3 选择性雌激素受体调节剂 雷洛昔芬是目前被批准可用来治疗骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂，其发明与应用是为了应对激素替代疗法的安全性忧虑，总体来说其效果弱于双膦酸盐和雌激素。虽然一项仅纳入9例女性PBC患者的临床研究[34]发现应用雷洛昔芬后，患者腰椎的BMD较对照组有显著提高，但二者股骨颈的BMD变化并无显著性差异，且未报道骨折相关数据，因此尚无法评估其在PBC人群中的应用价值。

3.2.4 降钙素 降钙素的抗骨质吸收作用较弱，其在PBC患者中的应用仅见于早前零散的小样本量研究[35-36]，且异质性较大，对PBC患者的BMD也无显著影响。

综上分析，目前仅双膦酸盐在PBC骨质疏松治疗领域最有前景与治疗意义。

4 结语

骨质疏松是PBC患者的一种常见并发症，患病率较高。随着肝病进展、年龄增长和胆汁淤积病程延长，骨质疏松的发生风险也逐渐增加。骨质疏松的发生增加了骨折的风险，不仅严重影响患者的生活质量，还增加了患者的经济负担和病死率，因此在骨折发生之前识别出骨质疏松并针对危险因素进行预防具有重要意义。对于已经发生骨质疏松的PBC患者，双膦酸盐已显示出较好的抗骨质疏松效果，且耐受性较高。但由于在PBC人群中开展的相关治疗研究较少且样本量有限，目前的治疗建议主要是基于绝经后女性的研究。未来尚需要更多针对PBC人群的基础与临床研究，以明确其发病机制以及预防与治疗方案。

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引证本文：ZHAO J, TIAN H, YAO DK. Research advances in primary biliary cholangitis complicated by osteoporosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2226-2229. (in Chinese)

赵健， 田浩， 姚定康. 原发性胆汁性胆管炎并发骨质疏松的研究现状[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2226-2229.

(本文编辑：邢翔宇)

Researchadvancesinprimarybiliarycholangitiscomplicatedbyosteoporosis

ZHAOJian,TIANHao,YAODingkang.

(DepartmentofInternalMedicine,ChangzhengHospital，SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China)

Osteoporosis is a common complication of primary biliary cholangitis (PBC) with a relatively high prevalence rate and a high risk of bone fracture. The pathogenesis of osteoporosis remains unknown. This article reviews the latest advances in the pathogenesis and treatment of osteoporosis in PBC. Studies have shown that osteoporosis in PBC has various causes, including increased bone absorption and reduced bone formation due to many factors. Although many drugs have been used in clinical practice, until now, bisphosphonates are still the most effective drugs. Long-term systematic studies are needed in the future to clarify their effects on fracture in PBC patients.

cholangitis; osteoporosis; review

R575.7

A

1001-5256(2017)11-2226-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.039

2017-08-18；

2017-09-04。

赵健(1993-)，男，主要从事自身免疫性肝病诊治方面的研究。

姚定康，电子信箱：czyaodingkang@163.com。