药物诱导的自身免疫性肝炎的研究进展

高晓琴， 赵永勋， 任 茜， 周永宁

(兰州大学第一医院 a.消化科； b.胃肠病重点实验室； c.肿瘤外科， 兰州 730000)

药物诱导的自身免疫性肝炎的研究进展

高晓琴a,b， 赵永勋c， 任 茜a,b， 周永宁a,b

(兰州大学第一医院 a.消化科； b.胃肠病重点实验室； c.肿瘤外科， 兰州 730000)

药物诱导的自身免疫性肝炎是由药物触发自身免疫系统导致的肝损伤，约占药物性肝损伤的6%～22%。目前，药物诱导的自身免疫性肝炎的发病机制尚未完全阐明，亦无特异性的诊断标准，临床诊断困难。重点介绍药物诱导的自身免疫性肝炎的发病情况、危险因素、发病机制、临床特征等方面的研究进展，以增强临床医生对这一特殊类型肝损伤的认识，提高对药物诱导的自身免疫性肝炎的诊断及治疗水平。

肝炎, 自身免疫性； 肝炎, 慢性, 药物性； 综述

由药物等相关因素触发的药物诱导的自身免疫性肝炎(drug induced autoimmune hepatitis, DIAIH)是急性肝衰竭的主要原因之一[1]。近年来，其发病率呈上升趋势，约占药物性肝损伤(DILI)的6%～22%[2-3]，每年全世界发病率约达13.9/10万～19.1/10万。临床特征不典型，临床上容易被忽视，甚至与其他原因肝病混淆。Björnsson等[4]的一项研究显示，在261例自身免疫性肝炎(AIH)患者中，24例(9%)实际为DIAIH。鉴于此，针对DIAIH的研究进展作一综述，以提高临床医生对这一特殊类型肝损伤的认识。

1 DIAIH的定义

早在20世纪70年代，就有导泻药酚丁相关DIAIH的报道。近年来，随着DILI发病率的增加，DIAIH的发病趋势有所上升，国内外相关研究及个案报道也增加。特异质DILI是由代谢或免疫因素介导的、可能与个体遗传易感性相关的肝损伤；此外，肝细胞损伤可以触发针对细胞核及肌动蛋白自身抗原的免疫反应，导致B淋巴细胞介导的自身抗体产生以及出现与原发性AIH类似的细胞毒性T淋巴细胞反应，将这种由药物触发自身免疫反应导致的肝细胞损伤定义为DIAIH。

2 DIAIH的危险因素

DIAIH相关危险因素众多，尽管尚需更多的研究探讨和确认，但为大多数学者所认可的危险因素如下：

2.1 性别因素 约80%～90%的DIAIH为女性，且其发生急性重型肝炎的风险明显高于男性，可能机制为药代动力及药效学方面存在差异；或激素效应；或与免疫调节、信号分子的相互作用有关；或对一些药物及其中间产物的反应性不同。

2.2 年龄因素 老年人基础疾病多，需要多种药物治疗，但生理上老年人肾功能减退、肝代谢降低，促使药代学发生改变；另外，年龄相关的体重减轻可影响药物的表观分布容积，上述因素共同增加了DIAIH发生的风险。

2.3 药物剂量 摄入药物的初始量及每日剂量均与DIAIH密切相关，一些病例中观察到停药或药物减量后病情多可改善。

2.4 遗传多态性 CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1的多态性与个体的特异体质密切相关。遗传多态性的存在导致药物代谢的多态性，可能使原药或其中间代谢产物蓄积，最终形成药物-蛋白复合体，作为新的抗原触发自身免疫反应。

2.5 特异性HLA等位基因 特异性HLA等位基因是DIAIH的危险因素[5]，不仅增加了患者对疾病的易感性，还可能影响临床表现[6]。祖传单倍型基因8.1(AH8.1)可增加人群对自身免疫性疾病的易感性，Stephens等[7]的一项临床研究表明HLA-B*08∶01、C*07∶01、DRB1*03∶01、DQB1*02∶01和A*01∶01是组成AH8.1的一部分，增加了西班牙人患自身免疫性肝病的风险。HLA-DRB1*14∶01和DQB1*05∶03可能增加了西班牙DILI患者自身抗体阳性的风险，尤其在胆汁淤积型及混合性肝损伤的女性患者中突出。de Boer等[8]研究表明DIAIH自身免疫特征的存在与AIH的典型HLA等位基因不相关，这也说明DIAIH并非是在AIH的基础上发生的，二者可能存在独立的发病机制。

2.6 药物 药物自身即为DIAIH的首要危险因素，最常见的药物有米诺环素、呋喃妥因、肼屈嗪、甲基多巴、HMG-CoA还原酶抑制剂、肿瘤坏死因子α拮抗剂，也有报道[9]中草药(黄芩和柴胡)和膳食补充剂与DIAIH发生相关。

2.7 其他危险因素 如多种药物联合应用、吸烟、乙醇摄入、营养状况、肝脏基础疾病(乙型肝炎或丙型肝炎)、既往DILI病史等。

3 DIAIH的发生机制

DIAIH的发生机制尚未完全阐明。目前为大多数学者认同的机制是半抗原假说和危险示意学说。自Sakaguchi等[10]提出T淋巴细胞介导自身免疫性疾病的发生后，越来越多的研究表明T淋巴细胞在维持免疫耐受、免疫平衡中发挥重要作用。健康人群免疫系统对肝脏自身抗原表现出免疫耐受，在一定环境因素作用下，肝自身抗原可通过共同刺激信号被自体CD4+T淋巴细胞识别，依据抗原表位的性质初始CD4+T淋巴细胞可分化为Th1、Th2、Th17细胞，过多分化的Th17细胞被认为是自身免疫性疾病的主要原因。Th17细胞分泌的IL-17C能显著增强CD4+T淋巴细胞的活化并分泌IL-2，IL-2进一步激活NK细胞TRAIL信号通路，最终引起肝细胞损伤。另外，在肝自身免疫性疾病中发挥重要作用的CD4+CD3+NK1.12和CD3+NK1.1+细胞中检测到ROR-γt表达[11]，ROR-γt可调节上述细胞IL-17受体E的表达[12]，最终可能通过IL-17C/CD4+T淋巴细胞/IL-2/NK细胞构成的炎症轴损伤肝细胞[13]。

Treg即CD4+CD25+T淋巴细胞，在自然调节下处于无能状态，而在免疫活化期间，通过细胞之间的直接接触，或分泌抑制性细胞因子强烈抑制效应T淋巴细胞的增殖[14-16]，如CD4+CD25-T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞，从而避免机体对外源性抗原的过度免疫。此外，Treg还能抑制单核细胞、NK细胞、树突状细胞及B淋巴细胞[17]，是维持机体免疫平衡和抑制过度免疫所必需的。其研究热点之一是CD4+CD25+FoxP3+T淋巴细胞，FoxP3是Treg最好的表面标记物[18]，并且在Treg发育、分化和功能发挥中起重要调节作用。已有研究[19]表明，AIH患者体内Treg在数目上、功能上均受损，可能与Th17细胞分泌的IL-17抑制Treg分化有关，最终引起Treg/Th17比例失衡，导致自身免疫性疾病的发生。总之，机体自身免疫耐受是Treg和自身反应性T淋巴细胞比例平衡的结果，任何导致上述平衡破坏的遗传异常或环境因素都会引起自身免疫性疾病的发生。

4 DIAIH的临床及病理特征

DIAIH临床特征与AIH相似。DIAIH发病率低，80～90%为女性，通常于药物或环境毒素暴露的2～24个月内发病，平均潜伏期3～4个月，多有乏力、纳差、皮肤瘙痒、腹部不适及肝脾大等非特异性肝病表现。血生化检查多提示ALT、AST升高，肝损伤类型通常为肝细胞型，R>5[R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)]；也可见丙种球蛋白、血清IgG升高，较高的血清IgG水平也认为与DIAIH相关[9]。当总球蛋白>3.0 g/dl时，血清IgG>1800 mg/dl对DIAIH诊断相当敏感[20]。几乎所有DIAIH患者均表现为自身抗体阳性，其中抗核抗体(ANA)阳性者达50%～83%[4,9]，但自身抗体阳性不该被过分强调，因为在急性感染和高达25%的健康个体中也可表现出ANA检测阳性。另一项关于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床研究[21]发现，864例患者中自身抗体阳性患者占21%。

多数学者[22]认为DIAIH病理表现与AIH相似，均为肝界面炎，伴肝门及门静脉区淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞浸润。严重病例可见中心小叶区坏死性炎症(CZN)、胆汁瘀积，晚期肝纤维化，甚至肝硬化。Takeda等[23]研究发现DIAIH病理表现为中度界面性肝炎、肝门及门静脉区淋巴细胞和浆细胞浸润，并通过免疫组化技术发现该区域浸润的浆细胞CD20-CD79a+。但也有学者[24]认为DIAIH病理特征多为门管区炎症，仅40%患者为肝界面炎，不具有AIH玫瑰花环等典型病理特点。

5 DIAIH的诊断及鉴别诊断

目前DIAIH仍为排除性诊断，要严格排除其他原因肝病，评估用药时间与异常肝脏指标之间的关联，寻找特征性临床药物证据，观察停用肝损药物后肝脏指标的变化，对本病的诊断非常重要。虽然自身抗体常见，但并非特异性指标，自身抗体在其他非免疫介导的肝病患者(包括NASH)中也可表达。因此，在任何肝酶急、慢性升高的患者中，均应考虑DIAIH的可能。目前，RUCAM评分量表结合专家意见[25-26]被认为是DIAIH疑似患者确诊的“金标准”(≥6分时应高度怀疑，>8分确诊)。DIAIH对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗有效，异常肝脏指标多在治疗2周内恢复，也可能延迟到2～3月后，且停药后无复发。

临床上，DIAIH须与DILI、AIH及同时存在AIH和DILI临床特征的其他特殊类型疾病相鉴别，虽然病理学有助于鉴别诊断，但仅凭肝活组织检查结果来鉴别往往是困难的。从危险因素暴露到肝脏指标异常或临床症状出现，与DILI相比，DIAIH有更长的潜伏期，且平均发病年龄偏小(47岁)[9]。DIAIH在停用肝损伤药物后病情继续进展，即使保肝药物干预也无法阻止，意味着触发抗原在不断更新或免疫调节机制可能永久受损，常导致疾病慢性化，甚至进展为失代偿性肝病，早期应用激素或免疫抑制剂疗效显著。DILI在保肝药物治疗下，3个月内肝功能多可恢复正常，无需激素或免疫抑制剂治疗。临床上，当DILI与DIAIH鉴别困难时，需行肝活组织检查，发现囊状巨噬细胞和小管胆汁淤积常提示DILI[22,27]，但病理检查不易区分急性期的DILI和DIAIH，二者均表现急性发作和门静脉区中央静脉周围炎症浸润、坏死，而随后的病程中，肝活组织检查评价可有效区分二者[22]。

诊断为AIH的患者中约9%实际为DIAIH，二者肝脏炎症及纤维化程度的组织学特征相似。有很多药物可诱导CZN，非常类似于AIH伴随CZN[28]。另外，在急性病毒性肝炎、DIAIH急性期或AIH急性恶化时，肝活组织检查可见大量增殖的Kupffe细胞，仅提示肝脏急性炎症而非特异性组织学特征。因此，单独的组织学难以区分二者。对此，积极寻找特征性的临床药物证据以及观察停用肝损伤药物后肝脏指标的变化尤为重要。DIAIH停用肝损伤药物后临床状况可有自行改善，而AIH缺乏此特点。DIAIH和AIH均需激素或免疫抑制的治疗，前者在接受治疗后血清IgG水平和ANA阳性率下降程度更明显[9]，且随访无复发或发展为肝硬化，而AIH则表现突出的激素依赖性，停药复发率达65%；另外，DIAIH在确诊时无肝硬化表现，而AIH被确诊时已有16%～28%发展为肝硬化。

有学者[29]将AIH与DILI关系分为DIAIH、免疫介导的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IMDILI )、AIH合并DILI、DILI伴自身抗体阳性、混合型自身免疫型。IMDILI被认为是一种自身免疫超敏反应，可由许多药物引起，如米诺环素和呋喃妥因[4,29]，部分患者表现为发热、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大和皮疹等症状，其急性或慢性肝损伤病程取决于暴露于危险因素(病毒、草药、药物)的时间，通常在停用肝损伤药物后，病情可自发缓解或停止进展[29]。IMDILI对免疫抑制剂治疗敏感，可持续缓解无复发[30-32]，无需长期用药。但是，如果患者仍存在其他自身免疫性疾病需要免疫抑制剂治疗，则不能停药，此时区分DIAIH和IMDILI更加困难。AIH合并DILI指已有AIH的患者同时并发DILI，但是也存在药物重新激活已有的AIH的可能，在这种情况下很难阐明其因果关系，肝活组织检查常提示纤维化。DILI伴自身抗体阳性指自身抗体阳性的DILI，国外研究[33]表明29%的DILI病例存在自身抗体(主要是ANA)阳性，且同一患者二次发生DILI时，自身抗体阳性的概率增加[34]。停用肝损伤药物后，肝功能多自行缓解，不存在类似AIH的临床或实验室特征。值得注意的是，ANA阳性的DILI患者其他自身免疫性疾病(如AIH、类风湿关节炎、桥本甲状腺炎)的患病率也较高，所以即使肝功能恢复正常，仍需要长期随访[35]。混合型自身免疫型：由于某些药物既可诱发DIAIH，也可以引起IMDILI，如米诺环素、呋喃妥因，故此类患者具有DIAIH和IMDILI的共同临床特征。

6 DIAIH的治疗及预后

DIAIH治疗首要措施是立即停用可疑药物，并严密观察停药后状况，如果异常肝脏指标在3个月内不能恢复，应及时予激素和(或)免疫抑制剂治疗[36]。DIAIH通常对激素治疗敏感，推荐疗程为1～6个月，直至肝功能持续正常。也有研究[37-39]表明异甘草酸镁联合胸腺肽α1或双环醇治疗DIAIH可明显改善患者肝功能及肝纤维化指标，但临床上并未推广，仍需大样本、前瞻性的研究来进一步评价其疗效以指导临床治疗。对于DIAIH激素难治性病例，有药品制造商建议霉酚酸酯作为首选治疗方案，然而其临床疗效并不确定，药物作用迟缓，在大多数急性重症肝炎中的疗效存在疑问[40-41]。对于极少数患者，对激素及免疫抑制等治疗无效，则需紧急肝移植。

7 展望

保持Treg和Th17细胞之间的平衡有望成为未来免疫治疗的有效策略[42]。输注离体扩增的Treg或移植骨髓来源的抑制细胞[10,43]有望成为包括DIAIH在内的自身免疫性疾病的有效治疗手段。诊断方面，期待基于核磁共振的代谢组学技术能成为超越组织学鉴别DIAIH、DILI、AIH和其他疾病的诊断工具；此外，希望能找有效预测DIAIH发生的生物标志物，使DIAIH成为可预防的一种疾病，从而避免肝硬化、肝移植甚至死亡的发生。

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(本文编辑：邢翔宇)

Researchadvancesindrug-inducedautoimmunehepatitis

GAOXiaoqin,ZHAOYongxun,RENQian,etal.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Drug-induced autoimmune hepatitis (DIAIH) refers to liver injury mediated by the autoimmune system activated by drugs and accounts for 6%-22% of drug-induced liver injury. At present, the pathogenesis of DIAIH remains unclear, and there are no specific diagnostic criteria, which causes the difficulties in clinical diagnosis. This article introduces the research advances in the incidence, risk factors, pathogenesis, and clinical features of DIAIH, in order to help clinicians learn more about this special type of liver injury and improve its clinical diagnosis and treatment.

hepatitis, autoimmune; hepatitis, chronic, drug-induced； review

R575； R575.5

A

1001-5256(2017)11-2222-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.038

2017-05-02；

2017-05-18。

国家科技惠民计划项目(2012GS620101)；甘肃省卫生行业科研管理项目(GWGL2010-17)；中央高校基本科研业务费专项资金项目(lzujbky-2013-157)

高晓琴(1990-)，女，主要从事肝脏相关疾病的诊断及治疗研究。

周永宁，电子信箱：yongningzhou@sina.com。