血清HBV RNA检测的临床价值

刘瑞霞， 潘修成， 耿 建

(徐州医科大学附属医院 感染科， 江苏 徐州 221000)

综述

血清HBV RNA检测的临床价值

刘瑞霞， 潘修成， 耿 建

(徐州医科大学附属医院 感染科， 江苏 徐州 221000)

目前虽有多种用于评价抗HBV疗效的指标，但其总体准确性和敏感性仍不高，仍需要新的评估指标用于指导临床。近几年研究发现HBV RNA可能是一种具有潜在用于临床检测价值的新指标。就HBV RNA的基本概念、检测方法及在临床诊断中的价值等方面做一综述。

肝炎病毒, 乙型; RNA, 病毒; 生物学标记; 综述

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者。每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1]。目前应用于抗HBV的口服药物如恩替卡韦、拉米夫定等虽可通过抑制HBV的反转录快速清除包含HBV DNA的HBV颗粒，有效降低外周HBV DNA载量[2-3]，但对肝细胞核内的共价闭合环状DNA(cccDNA)无明确作用，即使核苷和核苷酸类药物(NAs)治疗至血清HBV DNA阴性，停药后大多终将复发，且长期应用易耐药；IFNα在相对年轻的患者(包括青少年患者)、预期在短期内完成治疗、希望近年内生育及首次治疗等患者中做为优先选择，但对于处于失代偿期肝硬化、自身免疫性疾病、甲状腺功能疾患及精神神经异常等患者中不宜使用，且长期应用有导致骨髓抑制、诱发自身免疫性疾病等可能。目前应用于临床的监测抗HBV疗效的指标如HBsAg、HBeAg、HBV DNA都很难准确反映肝脏的病情进展及预后，故急需寻找一种灵敏度高且可反映疾病状态的血清学指标。近期研究发现，血清HBV RNA与HBV感染状态、病情进展及HBeAg血清学转换等方面关系密切，有望被用于临床检测。

1 HBV RNA的概念及检测方法

HBV属嗜肝科DNA病毒，基因组包括部分双链和长度不等的单链，大约3200 bp。在HBV感染过程中，HBV侵入人的肝细胞，脱去核壳形成松弛环状DNA(rcDNA)，rcDNA进入肝细胞核中依赖HBV编码的的DNA聚合酶补齐两条链上的缺口，形成超螺旋结构的cccDNA，并以cccDNA为模板转录为不同大小的mRNA(3.5 kb、2.4 kb、2.1 kb、0.7 kb)，从而翻译各种病毒蛋白。其中3.5 kb的mRNA作为逆转录模板，利用病毒的逆转录酶合成全长的基因组负链DNA，再以负链DNA作为模板，通过病毒DNA聚合酶的作用，合成正链DNA，与负链DNA一起组成新的HBV rcDNA。新合成的HBV rcDNA一方面进入细胞核内，转化为新的cccDNA，补充细胞内的cccDNA库，另一方面与病毒蛋白装配成新的完整HBV，释放至细胞外，再感染健康的肝细胞[4]。因此肝细胞核内cccDNA的存在为目前乙型肝炎治疗的难点。早在1996年，Kock等[5]已经在慢性HBV感染者的血清中检测到了HBV RNA。尽管已有许多关于外周血HBV RNA存在的报道，但哪些部分属于HBV RNA仍不清楚。Tanaka等[6]应用蔗糖梯度离心法发现HBV RNA与HBcAg、HBV DNA结构相似，证实病毒颗粒中HBV RNA的存在。Su等[7]研究表明了血清中不同HBV转录体的存在及意义，提供了研究循环HBV RNA的常规PCR检测方法。但现已有实验[8]证实，检测血清中的HBV RNA为前基因组RNA(pregenomic RNA，pgRNA)，即3.5 kb mRNA(大于基因组全长3.2 kb)，其来源可能为核衣壳包裹的pgRNA在未启动逆转录步骤的情况下直接获得包膜并从感染的肝细胞中释放出来。理论上讲，带有病毒外膜的HBV RNA病毒样颗粒同样具有感染性，可以通过钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白和硫酸乙酰蛋白聚糖的介导感染肝细胞。目前用于检测血清HBV RNA的方法主要为实时荧光定量逆转录PCR法(RT-PCR)。

2 临床上的应用价值

2.1 HBV RNA与HBV cccDNA的关系 HBV cccDNA是HBV复制的模板，目前抗病毒治疗难以清除HBV cccDNA，也是停药后容易复发的关键因素。但是，HBV cccDNA检测难以广泛开展，其重要原因就是需要进行肝组织穿刺有创检查，而在临床上患者难以接受，且不适合对肝移植、造血干细胞移植后及进行细胞化疗的慢性乙型肝炎(CHB)患者病情进行实时检测[9]，而血清HBV RNA的检测取材简单、无创，更易被患者所接受。近期Lu等[10]通过对转基因鼠及CHB患者血清进行研究，发现在血清总HBV RNA中，占主导地位的主要为3.5 kb HBV RNA(前核心mRNA和pgRNA)，其中血清中检测到的主要为pgRNA，它的存在与病毒的持续感染及停用抗HBV药物后的病毒学复发有关。研究显示，在转基因鼠内应用恩替卡韦抗HBV治疗后HBV RNA水平反而升高，而CHB患者中血清HBV RNA随治疗时间的延长其水平下降，但下降较慢。且该研究亦发现33个CHB患者在治疗结束时其HBV DNA均小于检测值下限，但是21例患者pgRNA仍能检测到，随访至停药后24周发现，21例pgRNA阳性患者均发生病毒学复发。研究者分析认为因pgRNA由感染肝细胞核内的cccDNA转录产生，因此理论上血清HBV RNA病毒样颗粒的存在及水平能够反映cccDNA的状态(包括cccDNA存在水平及其转录活性)。研究[10]证明，核衣壳包裹的来自cccDNA的pgRNA可以RNA病毒样颗粒的形式释放，其过程不为NAs治疗所阻断，故当血清中检测不到HBV RNA时，提示患者肝细胞内cccDNA的消失或者转录静默，预示着可以安全停药[11-12]。

近期Lu等[13]进一步研究了HBV RNA与cccDNA的关系，发现血清HBV RNA可反映肝细胞cccDNA活性。该项研究纳入84例慢性HBV感染初治患者，包括62例HBeAg阳性和22例HBeAg阴性患者，以及41例接受NAs治疗至少2年的CHB患者队列，研究结果表明HBeAg阳性患者的血清HBV RNA水平与肝内cccDNA呈显著相关，但HBeAg阴性患者的血清HBV RNA水平与肝内cccDNA无相关性。此外，血清HBV RNA联合HBV DNA水平，可用于反映cccDNA活性，准确性优于单独应用血清HBV RNA或HBV DNA。在接受NAs治疗的CHB患者中，没有观察到血清HBV RNA水平与肝内ccc DNA之间的定量相关性，但统计分析显示，血清HBV RNA水平可以反映CHB患者的肝内cccDNA状态。研究者分析认为HBeAg状态可影响血清HBV RNA与cccDNA的相关性，HBV RNA与HBV DNA的联合应用能较好的反映肝细胞核内cccDNA活性。

Giersch等[12]主要探究血清pgRNA与肝内pgRNA及cccDNA载量间的联系及评估NAs和IFNα对血清HBV pgRNA的影响。在对23例HBV感染的小鼠中发现血清pgRNA与肝内pgRNA显著相关，且这种相关性在NAs或者IFNα治疗时均成立。另一方面，在未应用药物治疗的HBV感染的小鼠中发现血清pgRNA与cccDNA亦显著相关，但这种相关性在IFNα治疗过程中不明显。Tsuge等[14]对36例应用NAs治疗的CHB患者的研究发现，停止药物治疗后19例患者出现HBV DNA复发，分析发现治疗3个月时HBV DNA+RNA的水平与停止药物治疗后的HBV DNA复发相关，监测此时间点的DNA+RNA水平可预测停止NAs治疗后CHB患者的肝脏炎症再活动。以上研究结果提示血清pgRNA可作为cccDNA存在的稳定的血清学标志物。

2.2 预测HBeAg血清学转换中的应用 对于接受抗HBV治疗的HBeAg阳性CHB患者而言，HBeAg血清学转换是首要治疗终点，也是实现免疫控制的标志。Bartens等[15]对62例CHB患者分析发现，50例HBeAg阳性的CHB患者在应用NAs治疗后，15例发生HBeAg血清学转换[发生时间为治疗后(19±14)个月]，并发现在治疗后的3个月和6个月时HBV RNA下降水平能较强的预测HBeAg血清学转换。另一项来自Berg等[16]的研究发现，17例初始应用阿德福韦酯治疗部分应答或无应答的CHB患者改为口服替诺福韦酯治疗，治疗结束时11例HBeAg阳性CHB患者中5例出现HBeAg血清学转换，在对HBeAg血清学转换与未转换组的比较分析发现，除基线水平外，在治疗12、24、48周时间点发生HBeAg血清学转换组HBV RNA水平均明显低于未转换组，差异有统计学意义。研究者认为，在应用NAs治疗过程中，血清HBV RNA水平或可作为预测HBeAg血清学转换的血清学标志物。

2.3 不同治疗药物对血清HBV RNA的影响 目前应用于抗HBV的药物主要有NAs及IFN两大类， IFNα与NAs相比具有疗程固定、不产生病毒耐药、HBsAg和HBeAg血清学转换率高且应答持久等优点[17-18]。对于HBV DNA的抑制方面，NAs主要通过抑制逆转录酶的活性来减少新生HBV颗粒，而IFN无法发挥直接抗病毒作用，其主要通过与IFN受体结合后产生具有抗病毒作用的蛋白质，进而发挥抗病毒作用[19]。目前一些研究[20-21]证明拉米夫定序贯联合IFN治疗较拉米夫定单药治疗效果更佳，如可增加HBeAg血清学转换率，较高的ALT复常率、HBV DNA转阴率，以及减少停药后复发率等。再者，在IFNα治疗之前应用拉米夫定治疗可以提高持续病毒学应答率[22]。然而关于此种结果的作用机制仍不清楚，仍需进一步研究。在对血清HBV RNA的影响方面两者亦存在差异。Chayama等[23]对19例CHB患者进行分析，治疗前HBV RNA均小于检测下限，但治疗结束时及随访过程中发现NAs单药治疗组所有患者HBV RNA均被检测到，但序贯联合治疗组中无1例患者被检测到。研究者认为对于NAs治疗HBV感染后血清HBV RNA可被检测到，IFNα治疗可能通过抑制HBV RNA复制中间体的形式来减少HBV DNA复制，最终导致HBV RNA不可测。Dienstag等[24]研究表明，NAs序贯IFN时虽可抑制HBV RNA，但它抑制HBV DNA复制时较NAs作用弱。Wieland等[25]研究证明IFNα/β抑制衣壳包涵体pgRNA水平是通过加速其降解或抑制其合成实现的。

Doong等[26]证明在拉米夫定等NAs治疗后的细胞溶解产物中HBV相关RNA水平未下降。Giersch等[12]的研究亦发现，在5例HBV感染的USB小鼠中,应用NAs治疗4周后血清HBV pgRNA水平较基线水平稍增加，而IFNα在治疗4周后较基线水平明显下降。但此研究未在CHB患者中进行。与以上两项研究不同的是，Berg等[16]报道，在应用替诺福韦酯治疗后血清HBV RNA随治疗时间的延长其水平逐渐减低，Takahashi等[27]的研究也表明在应用拉米夫定或恩替卡韦治疗过程中，随治疗时间的延长血清HBV RNA水平逐渐下降。NAs对HBV RNA不同结果的原因考虑与治疗时间长短不同有关。

2.4 血清HBV RNA与病毒学应答的关系 Takahashi等[27]对52例应用NAs治疗的CHB患者进行研究，分别检测基线、治疗12周和24周时血清HBV RNA水平，HBV DNA每4～12周检测1次以便用于定义初始的病毒学应答(即HBV DNA首次小于检测值下限)，研究发现16周前发生首次病毒学应答者其12周时的血清HBV RNA水平小于16周后发生首次病毒学应答者，差异有统计学意义。研究结果提示12周时的血清HBV RNA水平可作为一独立影响因素来预测初始的病毒学应答。

Jansen等[28]对106例CHB 患者进行研究，20例患者应用NAs单药治疗，86例患者应用IFNα联合阿德福韦酯治疗，研究发现在治疗过程中联合治疗组较NAs单药治疗组血清HBV RNA水平下降更明显，且这种差异在治疗应答者组与未应答者组中亦成立。在HBeAg阴性CHB患者中，较低的基线血清HBV RNA水平可作为IFNα联合阿德福韦酯治疗过程中发生病毒学应答的独立预测指标。研究者认为，与抗病毒治疗过程中已经建立的血清标志物指标不同，血清HBV RNA可能会做为评估CHB患者抗HBV治疗过程中的另一潜在有效指标。

此外，Hayashi等[29]对HBV pgRNA、cccDNA的定量与HBV相关HCC的关系进行了研究。共纳入38例HCC患者，包括14例HBsAg阳性患者和24例HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者(在这24例患者中有20例HBV DNA大于检测下限)。结果表明pgRNA与cccDNA的复制不仅存在于HBsAg阳性患者中，隐匿性HBV感染者中亦存在；再者，肝癌组织中的pgRNA与cccDNA水平与非肝癌组织中无明显差异。Hiraga等[30]研究亦发现检测拉米夫定治疗12周时HBV RNA水平可预测YMDD突变的发生，或将作为预测拉米夫定治疗过程中是否发生耐药的新指标。

3 血清HBV RNA与HBV DNA、HBsAg的比较

《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]中对病毒学应答的定义为治疗过程中，血清HBV DNA低于检测下限。并对HBeAg阳性CHB患者应用NAs治疗疗程提出建议，建议总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发[31-34]。但是血清HBV DNA小于检测下限仅代表了病毒的逆转录过程被抑制，并不能反映cccDNA的转录状态，因逆转录过程被抑制后，有转录活性的cccDNA仍会以HBV RNA病毒样颗粒的方式产生子代病毒，这就解释了为什么以现有病毒学应答为前提条件停药后病毒学反弹和复发率较高了。与血清HBV DNA相比，HBV RNA在监测持续的病毒学应答及肝细胞核内cccDNA池的耗竭方面占优势。因此近期鲁凤民等[35]提出了全新的病毒学应答概念：在治疗过程中血清HBV DNA与HBV RNA均小于检测下限。

血清HBsAg与HBV RNA相比亦不能反映肝细胞核内cccDNA的状态。血清中的HBsAg主要来自肝细胞核内的cccDNA[36]，但现有较多的实验表明整合的HBV DNA片段亦能转录翻译出HBsAg，慢性HBV感染者带有HBV整合片段的肝细胞最高可占肝细胞总数的1%，因此，HBV基因的整合很可能是导致HBsAg清除在临床上难以实现的另外一个原因，从这个角度来讲，HBsAg不是一个理想的评价临床治愈的指标。另外，关于HBsAg仍然阳性，抗病毒治疗后停药维持持续病毒学应答以及停药不复发的这种状态在相关指南中有明确的定义，明确这种状态是指达到了有价值的治疗终点，属于部分免疫控制状态。

4 小结

基于对血清HBV RNA的认识，加之目前临床治愈[1](持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学轻微或无病变)率较低，“准临床治愈”[35]概念应运而生，与临床治愈不同，准临床治愈时血清HBsAg可以以低水平存在，但HBV RNA小于检测下限。因此，一部分应用NAs治疗的CHB患者可以根据血清HBV RNA检测结果判断是否可安全停药。

与以往认知的血清中HBV RNA量较少且不易提取观点不同，随着实验技术及实验方法的改进，通过实时荧光定量逆转录PCR方法检测血清中HBV RNA已逐渐成熟。但关于血清HBV RNA，目前仍有待进一步的深入研究，仍需要开展设计严谨及足够病例数的临床研究来对其达到更好的认识。

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引证本文:LIU RX, PAN XC, GENG J. Clinical value of serum HBV RNA[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2196-2199. (in Chinese)

刘瑞霞, 潘修成, 耿建. 血清HBV RNA检测的临床价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2196-2199.

(本文编辑: 朱 晶)

ClinicalvalueofserumHBVRNA

LIURuixia,PANXiucheng,GENGJian.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221000,China)

Although there are various indicators for evaluating the effect of anti-HBV therapy, they have low accuracy and sensitivity. New indicators are still needed to guide clinical practice. Recent studies have found that HBV RNA might be a new potential indicator for clinical detection. This article reviews the basic concepts of HBV RNA, related detection methods, and the value of HBV RNA in clinical diagnosis.

hepatitis B virus; RNA, viral; biological markers； review

R512.62

A

1001-5256(2017)11-2196-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.032

2017-04-27；

2017-07-05。

刘瑞霞(1991-)，女，主要从事乙型肝炎的免疫治疗研究。

潘修成，电子信箱：xzpxc68@126.com。