原发性胆汁性胆管炎的免疫学发病机制

赵志斌， 廉哲雄

(华南理工大学医学院/生命科学研究院 慢性疾病实验室， 广州 510006)

原发性胆汁性胆管炎的免疫学发病机制

赵志斌， 廉哲雄

(华南理工大学医学院/生命科学研究院 慢性疾病实验室， 广州 510006)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种由于免疫系统对自身肝脏进行攻击而产生的慢性胆汁淤积性自身免疫性疾病，多发于中年女性。其病理学特征表现为天然免疫细胞(NK细胞、NK/T淋巴细胞和单核细胞等)和适应性免疫细胞(T淋巴细胞和B淋巴细胞)在汇管区大量浸润，导致肝内小胆管损伤。PBC患者血清中存在高滴度的抗线粒体抗体以及较高水平的炎性细胞因子如IFNγ、TNFα、IL-6、IL-12等。目前研究表明，自身反应性T淋巴细胞是PBC致病的主要效应细胞，但是门静脉周围浸润的NK细胞、NK T淋巴细胞、单核细胞和B淋巴细胞等也直接或者间接参与了PBC的发生和发展。系统总结了天然免疫细胞、适应性免疫细胞以及相关趋化因子在PBC发病过程中的作用，为深入理解PBC的免疫学发病机制提供理论基础。

胆管炎， 胆汁性； 免疫, 细胞； 趋化因子

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种由免疫系统介导的慢性肝病。全球范围内，40岁以上的女性发病率约为1/1000，并且部分患者会进一步发展成为肝纤维化和肝硬化。PBC以肝门静脉周围炎性细胞浸润和肝内小胆管损伤为主要特征。其中，参与破坏胆小管的细胞既包括适应性免疫细胞(T淋巴细胞和B淋巴细胞)，又包括天然免疫细胞(NK细胞、NK T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等)[1-2]。临床上90%～95%的PBC患者血清中可以检测出高滴度的抗线粒体抗体(AMA)，AMA能与丙酮酸脱氢酶E2亚基(the E2 subunit of the pyruvate dehydrogenase enzyme complex，PDC-E2)等抗原发生交联反应，被认为是PBC临床诊断的重要指标。另外，趋化因子及其受体之间的相互作用在PBC的发病过程中也起到了重要的调节作用。由于PBC早期患者样本的难以获取，完善的动物模型对PBC发病机制的的研究十分重要。借助动物模型[3-7]以及临床样本的研究，对PBC的免疫学发病机制有了更深的认识，PBC的治疗手段也逐渐开始多元化。2016年，奥贝胆酸(OCA)被有条件批准用于PBC的治疗，改写了熊去氧胆酸(UDCA)作为唯一获批用药的格局[8]。二者对免疫系统均有直接或间接的调控作用，因此进一步探究PBC的免疫学发病机制有助于为PBC的临床治疗提供新的干预靶点。

1 适应性免疫细胞在PBC中的作用

PBC是一种典型的器官特异性的自身免疫性疾病。在发病过程中，肝内小胆管是免疫细胞，尤其是自身反应性T淋巴细胞攻击的主要对象。另外，PBC患者的血清中能够检测到高滴度的AMA，尤其是PDC-E2亚基的自身抗体。这些由B淋巴细胞产生的自身抗体是临床上PBC诊断的重要指标。以下主要介绍CD8+T淋巴细胞，CD4+T淋巴细胞以及B淋巴细胞在PBC发病过程中的作用。

1.1 CD8+T淋巴细胞在PBC中的作用 由于PBC早期患者的临床样本难以获取，科研人员建立和完善了不同的动物模型来探究PBC的免疫学发病机制[9]。在dnTGFβRⅡ模型小鼠的基础上，将脾脏CD4+、CD8+T淋巴细胞分别转输至Rag1-/-小鼠之后，CD4+T淋巴细胞主要浸润在中央静脉周围，而CD8+T淋巴细胞主要浸润在受体小鼠的门静脉以及受损伤的胆管周围出现典型的PBC样症状，表明CD8+T淋巴细胞在PBC的致病过程中发挥主导作用[10]。进一步转输OT-I特异性CD8+T淋巴细胞后，并未引起受体小鼠出现PBC样的症状[11]，表明抗原特异性CD8+T淋巴细胞的存在及其在PBC发病过程中的重要性。临床上PBC患者的外周血中可以检测到PDC-E2特异性的CD8+T淋巴细胞，并且肝脏中PDC-E2特异性的CD8+T淋巴细胞比例明显高于外周血[12-13]。目前关于PBC发病过程中CD8+T淋巴细胞的相关研究虽然较多，但进一步探索自身反应性CD8+T淋巴细胞，并通过药物进行靶向干预依然是临床上治疗PBC的关键。

1.2 CD4+T淋巴细胞在PBC中的作用 CD4+T淋巴细胞是一群异质性很强的细胞，在不同细胞因子的刺激下可分化为不同亚群，包括辅助性T淋巴细胞(Th)1、Th2、Th17、Th9、Th22、滤泡性辅助性T淋巴细胞(Tfh)以及调节性T淋巴细胞(Treg)等[14]，并且不同的CD4+T淋巴细胞亚群在PBC的发病过程中扮演着不同的角色。以下重点介绍近年被较为关注的Th17、Treg和Tfh。在PBC进程中伴随着IL-12/Th1向IL-23/Th17的转变[15]，患者门静脉区Th17浸润明显增多[16]，促进PBC的发展。正常的Treg可以抑制免疫细胞的过度活化，但PBC模型小鼠的Treg功能出现缺陷，并且具有Th1活化等特征[17]，通过骨髓移植或转输正常的Treg可以抑制自身反应性的CD8+T淋巴细胞，缓解疾病[18-19]。也有研究[20]表明，PBC患者外周血中Tfh明显增多，具有更强的促进B淋巴细胞成熟和自身抗体分泌的能力，患者经过UDCA治疗后，Tfh明显减少。除此之外，在一项关于表观遗传的研究中，Lleo等[21]发现，PBC患者外周血中CD4+T淋巴细胞在CD40L启动子区的甲基化水平明显下降，导致CD40L表达水平升高，增强了CD4+T淋巴细胞的活性。以上研究表明，CD4+T淋巴细胞在PBC的发病过程中的作用不容忽视，深入了解不同CD4+T淋巴细胞亚群对疾病的影响具有重要的意义。

1.3 B淋巴细胞在PBC中的作用 B淋巴细胞是体液免疫的主要组成部分。经过特异性抗原的刺激后，B淋巴细胞通过高内皮静脉进入二级淋巴器官，在CD4+T淋巴细胞的辅助下增殖并分化为浆母细胞。离开生发中心后的浆母细胞进入血液循环，并很快定居在骨髓中成为终端分化的浆细胞，而浆细胞是血清中抗体的主要来源[22-23]。PBC患者典型的血清学特征为能检测到高滴度的AMA，并且进一步研究[24-25]表明，患者外周血中的AMA不仅可以与自身的PDC-E2发生反应，而且与外界环境中的一些抗原类似物也能发生交联反应。因此自身抗原或者外界的环境因素都可能导致PBC患者免疫耐受的打破。B淋巴细胞在PBC发病过程中的作用目前仍有争议，虽然在NOD.c3c4小鼠模型中敲除B淋巴细胞后，PBC样的疾病可以得到缓解[26]，但是dnTGFβ RⅡ小鼠在敲除B淋巴细胞的情况下，PBC样症状会显著加重[27]。另外，在dnTGFβ RⅡ小鼠发病的早期给予anti-CD20抗体清除B淋巴细胞治疗后可以缓解PBC样的症状[28]，但是在2OA-BSA小鼠模型中结果却是相反的[29]。而临床上anti-CD20的抗体对部分UDCA不响应的患者有缓解的作用，但是anti-CD20抗体的副作用还需要进一步观察[30]。除此之外，研究人员[27,31]也发现，腹腔中的B淋巴细胞亚群与PBC的发生和发展也有密切的关系，并且B1a细胞(天然免疫细胞)可能起到了重要的免疫调节作用。然而小鼠和人的腹腔细胞组成差别很大，尤其是在人体腹腔中迄今未找到B1a细胞亚群。因此在接下来腹腔B淋巴细胞的研究中，这些物种之间的差异也是必须要考虑在内的。

2 天然免疫细胞在PBC中的作用

肝脏是一个富含天然免疫细胞的器官，包括Kupffer细胞、单核细胞、NK细胞、NK T淋巴细胞等。PBC患者的一系列特征表明，天然免疫细胞也参与疾病的发生和发展。这些特征包括肉芽肿性炎症、多克隆IgM水平的上升、CpG寡核苷酸的超强应答、NK/NK T淋巴细胞的增多等[1]，笔者重点介绍NK细胞、NK T淋巴细胞和单核细胞在PBC发病过程中的免疫学作用机制。

2.1 NK细胞在PBC中的作用 NK细胞是天然免疫细胞的重要组成部分，具有裂解、杀伤靶细胞的功能。肝脏中丰富的NK细胞对免疫耐受的维持以及病原体的抵抗必不可少。PBC患者中，外周血以及肝脏内NK细胞的比例和数目明显上升，表明NK细胞参与了疾病的发生和发展。进一步研究[32]表明，患者外周血中NK细胞杀伤活性升高，并且TRAIL和Toll样受体在NK细胞对胆管上皮细胞的杀伤过程中起了关键的作用[33-35]。除了可以直接参与胆管上皮细胞的杀伤，NK细胞分泌的IFNγ还参与调控自身反应性CD4+T淋巴细胞的免疫应答反应，从而在PBC中起到重要的作用[36]。值得注意的是，肝脏中的NK细胞并不是单一的一群细胞。根据其来源不同，肝脏中的NK细胞可以分为传统型NK(cNK)和驻留型NK(lrNK)[37]。不同亚群的NK细胞在PBC的发病过程中扮演的角色是否一样？这也是需要进一步探索的问题。

2.2 NK T淋巴细胞在PBC中的作用 NK T淋巴细胞同时具有NK细胞和T淋巴细胞的一些特征，根据其表型和功能的不同，主要分为CD1d限制的iNK(invariant NK)T淋巴细胞和CD1d非限制的NK T淋巴细胞[38]，其活性受到自身或者外来糖脂抗原的调节。经过CD1d分子递呈抗原之后，iNK T淋巴细胞会快速活化并产生大量的细胞因子和趋化因子，从而调节天然免疫和适应性免疫应答反应。研究[39]表明PBC患者的NK T淋巴细胞明显增多，并且进一步的小鼠模型证明，iNK T淋巴细胞在α-半乳糖神经酰胺(α-galactosylceramide)刺激下产生的IFNγ在疾病发展过程中起了重要的作用，缺失iNK T淋巴细胞后的模型小鼠疾病明显减轻。另外，最近的研究[38]也表明，活化的NK T淋巴细胞在胆管上皮细胞的凋亡过程中也起到了重要的作用，从而直接参与了对胆管上皮细胞的破坏。在胆汁淤积的过程中，胆汁酸可以通过很多核受体参与调控免疫反应，一个典型的例子就是法尼酯X受体(farnesoid X receptor，FXR)，而FXR信号通路在NK T淋巴细胞的活化过程中起了重要的调节作用[40]。由此可见，深入探究PBC发病过程中复杂的免疫调控网络对新的治疗靶点的开发具有重要的意义。

2.3 单核细胞在PBC中的作用 单核细胞是树突状细胞、巨噬细胞等的前体细胞，具有很强的异质性。人体外周血中的单核细胞可以分为经典型CD14highCD16-，中间型CD14highCD16+和非经典型CD14lowCD16+三群，与CD16-的单核细胞相比，CD16+的单核细胞促炎性能力更强。而在PBC患者外周血中CD14lowCD16+的单核细胞明显增多，并且与肝脏的损伤程度有关[41]。研究[1]表明患者外周血中的单核细胞对外界刺激更加敏感，在病原相关分子模式的刺激下，Toll样受体可以介导其促炎性细胞因子分泌增多，包括IL-1、IL-6、 IL-18、IL-12和 TNFα等，这些细胞因子会进一步促进T淋巴细胞的免疫应答反应。导致单核细胞过度活化的原因目前尚不十分清楚，但是PBC患者革兰氏阴性菌的复发感染可能在其中起到了重要的作用。

3 趋化因子及其受体在PBC中的作用

趋化因子与趋化因子受体之间的相互作用可以影响免疫细胞的发育、分化以及活性等，对PBC的发病具有重要的调节作用[42]。PBC患者被破坏的胆管上皮细胞分泌较多的MCP-1/CCL2，从而可招募CCR2+单核细胞等的浸润[43]。趋化因子MIP-1α (CCL3)、MIP-1β (CCL4)、RANTES (CCL5) 和MIP-3α (CCL20)可以由多种细胞分泌，包括中性粒细胞、NK细胞和巨噬细胞等。研究[44]表明PBC患者的效应型记忆T淋巴细胞(CD45ROhighCD57+CD8+)表面高表达其受体CCR5，并对PDC-E2具有很强的自身反应性。PBC患者高水平的Th1型细胞因子IFNγ可以诱导MIG和IP-10水平的升高，从而招募CXCR3+的细胞浸润，并且研究[45]表明MIG和IP-10的水平与后期肝纤维化的严重程度呈正相关，经过UDCA治疗后，这2种趋化因子的水平会明显下降。另外，PBC患者胆管上皮细胞分泌的Fractalkine也明显增多，对CX3CR1+的T淋巴细胞的招募也起到了重要的作用[46]。由此可见，趋化因子及其受体在PBC中具有重要的调节作用，对趋化因子及其配体进行靶向干预可能是药物开发良好的靶点。

4 小结

PBC的发病过程中涉及的免疫反应比较复杂，既包括天然免疫反应，又包括适应性免疫反应。机体对PDC-E2等自身抗原免疫耐受的打破是PBC发病的根源。外界自身抗原类似物的介入或者自身抗原的错误修饰都有可能导致这一免疫耐受被打破。免疫耐受的打破会导致自身反应性T淋巴细胞、B淋巴细胞等在肝脏中大量浸润，造成肝损伤。目前研究比较多的潜在的免疫学治疗靶点主要集中在T淋巴细胞上，主要有以下3个方面[30]：(1)anti-IL-12/IL-23抗体可以抑制Th17细胞等的分化和功能，从而可以减轻疾病；(2)anti-CD80抗体可以抑制抗原提呈细胞对T淋巴细胞的刺激活化，从而抑制T淋巴细胞的功能，使疾病得到缓解；(3)CXCL10和CXCR3的相互作用对T淋巴细胞在肝脏中的浸润起了重要的作用，通过anti-CXCL10的抗体可以抑制T淋巴细胞向肝脏中的浸润，从而也能使疾病得到缓解。综上所述，虽然近年来人们对PBC的免疫学发病机制有了进一步的认识，但是仍然有很多的未知因素，例如自身免疫耐受是如何打破的、为什么只有肝内小胆管会受到攻击等。2016年OCA的出现带来了新希望，通过对PBC发病过程中复杂的免疫学调控网络的探究，期待能够找到更多的免疫学治疗靶点，为临床患者带来更多的健康保障。

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引证本文：ZHAO ZB, LIAN ZX. Immunological pathogenesis of primary biliary cholangitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2112-2116. (in Chinese)

赵志斌， 廉哲雄. 原发性胆汁性胆管炎的免疫学发病机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2112-2116.

(本文编辑：邢翔宇)

Immunologicalpathogenesisofprimarybiliarycholangitis

ZHAOZhibin,LIANZhexiong.

(ChronicDiseaseLaboratory,InstitutesforLifeSciencesandSchoolofMedicine,SouthChinaUniversityofTechnology,Guangzhou510006,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic cholestatic autoimmune disease caused by the attack of the liver by the immune system and is commonly seen in middle-aged women. The pathological features of this disease include the infiltration of a large number of innate immune cells (NK cells, NK T cells, and monocytes, etc.) and adaptive immune cells (T lymphocytes and B lymphocytes) at the portal area and injury of small intrahepatic bile ducts. In addition, PBC patients have high serum levels of anti-mitochondrial antibodies and inflammatory cytokines such as interferon-γ, tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and interleukin-12. Although current studies have shown that autoreactive T cells are the major effector cells for PBC, NK cells, NK T cells, monocytes, and B cells around the portal vein also directly or indirectly participate in the development and progression of PBC. This article systematically summarizes the role of innate immune cells, adaptive immune cells, and related chemokines in the pathogenesis of PBC, in order to provide a theoretical basis for a deep understanding of the immunological pathogenesis of PBC.

cholangitis, biliary； immunity, cellular； chemokines

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2112-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.012

2017-08-24；

2017-08-31。

赵志斌(1990-)，男，主要从事原发性胆汁性胆管炎的免疫学发病机制和肿瘤免疫方面的研究。

廉哲雄，电子信箱: zxlian1@ustc.edu.cn。