《2017年美国推进转化科学中心罕见疾病临床研究网络卟啉病联合会：急性肝卟啉病的评估和长期管理建议》摘译

陈 洋 译， 李晓青 审校

(中国医学科学院， 北京协和医学院， 北京协和医院 消化内科， 北京 100730)

《2017年美国推进转化科学中心罕见疾病临床研究网络卟啉病联合会：急性肝卟啉病的评估和长期管理建议》摘译

陈 洋 译， 李晓青 审校

(中国医学科学院， 北京协和医学院， 北京协和医院 消化内科， 北京 100730)

卟啉病, 肝； 疾病管理； 美国； 诊疗准则

急性肝卟啉病(acute hepatic porphyrias，AHP)共包含4种遗传性疾病，均为血红素生物合成途径中某种特殊酶的活性缺陷所导致。临床表现为急性神经、内脏症状，可偶尔或反复发作，严重时危及生命。由于AHP的临床特点与其他常见疾病类似，故常导致漏诊或误诊。AHP分为4个临床亚型：偶尔或反复急性发作的有症状患者、卟啉前体高排泄而无症状者、无症状且无卟啉前体增高的潜在无症状患者。鉴于各临床亚型的异质性以及管理不规范时发病的潜在风险不同，需要全面的临床指南来指导其初始评估、随诊和长期管理，且目前尚无监测疾病进展和治疗反应的相关指南。美国国立卫生院卟啉病临床研究协作组由治疗卟啉病的知名中心组成，基于文献、不断的自然病程研究和丰富的临床经验制定了相关建议。初始评估需包括：生化检测确诊疾病、基因检测确定具体AHP类型、全面的病史采集和体格检查。需建议新诊断患者避免已知的诱发因素。根据临床亚型确定随访频率，对反复发作和有并发症的患者需密切监测和调整治疗，必要时转诊至专科医生。每年的评估包括生化检测和长期并发症监测。这些指南提供了AHP患者的监测框架，可较好地控制疾病。

AHP属于先天性的血红素合成异常，包括急性间歇性卟啉病(AIP)、遗传性粪卟啉病(HCP)、混合型卟啉病(VP)和罕见的常染色体隐性遗传5-氨基乙酰丙酸脱水酶缺乏卟啉病(ADP)，主要累及神经系统，均可出现临床上难以鉴别的急性神经症状，还可能存在多系统受累，包括皮肤、肝脏、肾脏。同时各类型间也具有异质性，其中HCP和VP患者日晒部位表现为慢性发疱性皮肤病变。上述类型的联合发病率约为5/10万。AIP、HCP和VP的外显率较低，超过90%的携带致病突变的杂合子可能终生没有症状。由于症状缺乏特异性，AHP往往被误诊为其他常见疾病，因此未得到充分治疗。目前存在针对急性发作的诊治建议，但缺乏长期管理指南。

在此提出针对AIP、HCP和VP的最佳随访管理指南，共4个类型：(1)潜在无症状且无生化活性的基因突变携带者，卟啉前体、δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)和胆色素原(PBG)水平正常；(2)无症状高排泄者(ASHE)，无急性发作病史，但存在生化活性，尿ALA升高，PBG>4倍正常值上限；(3)偶尔急性发作的患者(<4次/年)；(4)反复发作的患者(>4次/年)。大多数有症状的AHP患者属于偶尔发作的类型，3%～5%的患者呈反复发作。尽管研究表明无症状潜在的患者发病率可能比预计的更高，但尚不明确。ASHE约占AHP患者的10%。

1 病理生理学

所有类型的AHP均表现为代表性酶的缺陷，致使患者容易在特定诱发因素下出现具有神经毒性的卟啉前体异常高水平蓄积而发病。ALA和PBG可以导致急性神经症状发作，诱因包括药物、压力、禁食、饮酒、吸烟和激素。这些诱因显著增加了对肝血红素的需求，通过负反馈机制，降低的肝游离血红素诱导一种限速酶——ALA合成酶(ALAS1)合成，是血红素生物合成途径的第一个关键酶。由于在常染色体显性AHP中存在有一半正常的酶活性，ALAS1的明显诱导将造成ALA和PBG的生成增加和蓄积。尿PBG在AIP、VP和HCP中较ALA升高更明显。由于ADP中存在严重的ALA脱水酶缺陷，ALA显著增高，尿PBG和卟啉水平正常或轻度升高。由于ADP非常罕见，在此不做详述。

2 初始评估

确诊AHP患者的初始评估包括详细的病史采集、体格检查、外周运动、感觉和颅神经异常的评估，以设定将来评估的基线。在HCP和VP患者中，慢性表皮大疱、粟粒疹、色素沉着和结痂可能出现在日晒部位，尤其是手背和面部，但发作间期的检查结果可能是正常的。

2.1 生化检测 对于先前诊断的患者，关键在于获取之前明确诊断的临床记录，否则需要重新诊断检测，包括次尿PBG、ALA和卟啉的定量检测，结果需要采用尿肌酐进行正常化。不必要采集24 h尿。HCP和VP发作时，尿PBG和ALA升高可能没有AIP显著，并且发作间期大部分患者的指标可能正常。有症状患者的尿PBG正常可除外3种常见的AHP。非常稀释的次尿标本，如果未经肌酐进行正常化校正可能导致假阴性。即使冷藏、冷冻或避光样品检测的短暂延迟，也不太可能造成假阴性结果。尿液或血浆卟啉分析能够鉴别特定的AHP类型，但最终明确依赖于基因突变检测。

2.2 基因检测 经生化检测诊断AHP后，需通过基因测序明确具体突变，从而确定AHP类型。如果生化检测提示某类AHP，需要行相应致病基因测序。如果生化结果不能明确具体类型，则需要对导致AIP、VP和HCP的基因突变进行检测。对于高危家庭成员，可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。基因检测不作为一线检测，因为总体而言，除了斯堪的纳维亚AIP和南非VP的始祖突变，此类疾病并没有常见的基因突变。此外，尽管一些突变与AIP反复发作相关，但没有预测疾病严重程度和预后的基因表型相关性。基因检测需要在有经验的实验室中进行，善于从偶然遗传多态性中鉴别出致病突变。

2.3 其他基线评估

2.3.1 实验室检查 血常规和铁蛋白作为基线检查，并至少每年检查1次。缺铁并非由AHP导致，但在年轻女性中很常见，可造成慢性症状并需要治疗。低钠发生在25%～60%的有症状病例中，尤其是发作期，恢复后可缓解。

2.3.2 肾脏评估 代谢检测需要包含肾小球滤过率基线评估。AHP有发生肾病的风险，尤其是慢性小管间质性肾炎或局灶皮质萎缩。近期研究表明人类肽转运蛋白2基因突变与卟啉相关肾病有关。

潜在患者似乎没有罹患慢性肾病的风险。ASHE的肾病风险尚不清楚。由儿茶酚胺产生增加导致的心动过速和高血压通常在急性发作期过后缓解。但是有些患者会发展为慢性高血压，需要进一步监测和治疗，从而防止肾损伤。慢性高血压是AHP的并发症还是合并症尚不清楚。如果出现一线治疗无法控制的高血压或肾功能不全，需转诊至肾内科治疗。

2.3.3 肝脏评估 所有患者都需要进行肝功能基线评估。血清转氨酶升高见于13%的急性发作期患者和一些临床无症状的患者。持续转氨酶异常的患者需要评估其他肝病原因。肝活组织检查可以帮助诊断共存疾病，如非酒精性脂肪性肝炎。

2.3.4 神经评估 AHP的主要症状体征是由于卟啉代谢产物作用于神经系统所致。急性发作可伴有轴索运动神经病和瘫痪。发作间期请神经科会诊通常很有价值，以便更好地评估阳性神经系统发现或无法解释的症状，以鉴别其他症状体征类似的神经系统疾病。反复频繁发作的患者可出现慢性神经性疼痛，但目前仍缺少相关研究，其患病率和病因尚不清楚。神经传导和肌电图研究可能发现慢性神经病变，可能是持续疼痛、感觉丧失或肌肉无力所致，未来需要在偶发和反复发作的患者及ASHE中进行前瞻性研究。

3 管理

3.1 辨识、咨询和监测恶化因素 AHP患者管理的重要部分是识别和避免诱发或加重急性发作的因素。需建议患者避免可能的诱因，在使用新药物前查询公共药物数据库(http://www.porphyriafoundation.com/drug-database或http://www.drugsporphyria.org)。

潜在携带者不易出现急性发作，但也建议应避免诱发因素。患者需维持均衡饮食，避免长时间禁食或节食。对于部分患者，在急性发作早期给予碳水化合物可能获益，但缺乏临床证据支持。此外，维持高碳水化合物饮食不能预防发作，故并不推荐。计划减重的患者需要在营养学专家指导下缓慢进行，过分节食和减肥手术会诱发发作。

反复发作症状严重的患者需要戒烟戒酒。ASHE和潜在的患者可适度饮酒而不诱发症状。有皮肤损伤的HCP和VP患者需要避免日晒，穿着防护服。建议所有AHP患者佩戴医学提醒手环。

此外，所有的杂合子无论是有症状者、ASHE还是潜在的患者都应该接受遗传咨询。一般而言可以很好的耐受妊娠。此外，遗传家族突变的婴儿即使出现症状也可以接受治疗，且预后良好。

3.2 麻醉和手术的管理 准备进行手术的患者需要告知医生其所患疾病，并有足够的时间进行评估和计划。麻醉师和外科医生术前评估需要了解患者目前用药，准备对AHP安全麻醉药品。对于频繁发作的患者可预防性输注高铁血红素，防止术前及术后发作，但缺乏明确的指南。对于手术禁食的AHP和潜在患者可常规静脉输注含葡萄糖的液体。重症患者可导致代谢压力，影响营养摄入，也可考虑使用上述策略。

3.3 反复发作的预防

3.3.1 高铁血红素 使用高铁血红素预防反复发作，甚至可持续使用至已知诱因去除后。每年发作4次及以上的患者可考虑预防性输注或按需输注。这些患者的管理需高度的个体化。为防止反复发作，预防性输注可以每月、每两月或者每周1次。由于血红素通过血红素氧化酶快速代谢，其对ALAS1的影响持续不超过1周，故更低频率的使用可能无效。反复预防性输注高铁血红素6～12个月后需重新评估是否继续该治疗，可先中断，必要时重新开始，与减少剂量或用药频率相比可能更加有效。

对于发作有前驱症状的患者，可在门诊按需使用高铁血红素，从而控制症状避免住院。根据临床情况可进行单次或连续几天输注。但是已经发生严重腹痛、呕吐和高血压的患者不适合门诊治疗，其病情可能迅速恶化，需要住院治疗。

由于高铁血红素含有9%的铁，长时间反复使用会导致铁过载，造成肝损伤和纤维化。因此，进行预防性或反复高铁血红素治疗的患者需要每3～6个月或输注12个剂量后检测血清铁蛋白。为了避免急性期的影响，血清铁蛋白需要在发作间期或下次使用前检测。当铁蛋白水平>1000 ng/ml时需要进行治疗性放血来减少铁负荷，或者将血清铁蛋白目标值降低至150 ng/ml。许多此类患者由于静脉通路有限而留置静脉港，反复的小静脉切开术可能更可行。

3.3.2 碳水化合物负荷 在急性发作早期，可对一些患者使用葡萄糖片剂或浓缩葡萄糖溶液进行碳水化合物负荷，但缺乏临床获益证据。也缺乏门诊预防性输注葡萄糖的获益证据。

3.3.3 周期性发作 一些AHP的女性患者随月经周期出现周期性发作，尤其是在孕激素水平最高的黄体期，并随着月经开始而缓解。其可以通过以下方法避免发作：(1)识别并去除其他加重因素；(2)使用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物；(3)使用低剂量避孕药；(4)预防性输注高铁血红素。除非有其他适应证，不考虑切除子宫和卵巢。症状出现时监测血清孕激素水平可以明确是否为黄体期及孕激素诱导发作。GnRH类似物治疗需在月经期开始第1～3天进行，防止初始拮抗效应诱发排卵。尽管是类似物，但长期使用会导致促性腺激素受体下调，阻止排卵和黄体形成。如果使用GnRH类似物防止发作，3个月后可使用雌二醇皮肤贴剂防止出现停经症状和骨质疏松。无低剂量雌激素补充的治疗建议不超过6个月。6个月后可转化为口服低剂量雌孕激素复合物，以确定是否能够很好的耐受低剂量孕激素。如果初始使用低剂量口服避孕药仍有发作，则难以确定是否为低剂量孕激素所致。频繁发作部分与月经周期相关的女性，可尝试使用GnRH类似物3个月，如果无效再停药。使用GnRH类似物预防反复发作的女性有骨质疏松的风险，可以通过补充雌激素或转化为口服低剂量口服避孕药来预防。这部分患者需要每年检测骨密度，以确保没有持续的骨质丢失。在没有孕激素的情况下，女性存在子宫内膜发育不良的风险，需要每年监测内膜情况。是否需要继续使用GnRH类似物，对于用药间隔6～12个月的患者需要评估或依个人情况决定。

单次预防性输注高铁血红素，每周或黄体期1～2次，可以预防周期性发作。这种治疗需要患者到输液中心，而且较难做到输注时间与黄体期吻合。

3.3.4 肝肾移植 在严重的、致残的、高铁血红素治疗无效的难治性患者中原位肝脏移植确实有效，且已有成功案例。由于原位肝移植存在相关的病死率，仅作为最后的治疗手段。此外，已有进展性神经病变、四肢瘫痪和呼吸麻痹的患者不适于肝移植。

有进展期肾病的AIP患者能够耐受并从肾移植中获益，常规使用免疫抑制剂过程中未见卟啉病恶化。少数情况下，伴终末期肾病的AIP患者可出现血浆卟啉升高，并见到类似于迟发性卟啉病的皮肤损伤，这部分患者对肾移植反应好。部分反复发作合并终末期肾病的患者通过肝肾联合移植可以获益。

3.3.5 新治疗 Givosiran是一种皮下使用的、处于研究阶段的N-乙酰半乳糖胺结合RNA干扰治疗，以肝脏ALAS1为靶点。临床前研究表明AIP小鼠应用Givosiran能够使肝ALAS1沉默，从而预防和治疗急性发作。评估预防发作的临床试验正在进行中。

4 随诊管理

连续监测需要个体化，重点是防止急性发作、反复住院和长期并发症。评估表应包括年龄、临床特点及治疗相关情况(如病史、体格检查、用药情况、生活质量、血液生化检测、>50岁者筛查肝细胞癌、使用预防性高铁血红素者监测铁蛋白、使用GnRH类似物者监测骨密度和妇科情况等)。

有症状的AHP患者每年至少随访1次，接受预防性治疗或反复急性发作者随访次数增加。急性发作出院后1月内需要随访，评估诱发因素、预防方法、疼痛和其他症状的控制。ASHE患者需每年随访，潜在的患者临床有需要时随访。

4.1 心理评估和疼痛管理 反复发作和慢性疼痛可以对生理和情绪产生重要影响。其生活质量由于急性发作、慢性疼痛、疲劳、焦虑和抑郁而严重下降。对同时存在的焦虑、抑郁的心理评估和治疗可以长期获益。慢性疼痛患者需要每日服用止痛药，存在阿片类依赖。这些患者需要疼痛学专家指导治疗。

4.2 肝细胞癌(HCC)筛查 在AHP患者中发生慢性肝纤维化、肝硬化的风险高于普通人群，HCC风险增加。尽管ASHE患者肝癌风险也增加，但在年龄>60岁、有症状的患者中HCC更为常见。尚无证据表明潜在卟啉病患者的肝癌风险增加。反复发作且年龄>50岁或既往有症状的患者，建议每6～12个月复查肝影像检查筛查HCC。筛查ASHE的数据有限。肝影像学检查是主要的筛查手段，亦推荐检测血清AFP，但大部分AHP合并HCC的患者血清AFP并不高。AHP患者需要注射病毒性肝炎疫苗。

4.3 生育力、妊娠和避孕 AHP女性患者的生育力一般没有损伤，除非反复发作导致虚弱或无排卵。已有报道发现生育诱导药物可诱发AHP发作，需谨慎使用。AHP女性患者通常可以较好地耐受妊娠。频繁发作的AHP患者妊娠期需要接受监测，有时AHP是在妊娠期首次诊断的。反复发作的患者流产率增加。因此，推荐孕前评估妊娠风险，妊娠期间密切监测。潜在的和ASHE患者妊娠期卟啉病发作风险低于既往发作患者，但证据有限。

尽管妊娠时孕激素水平高，但可能存在尚未明确的代偿保护机制。前3个月常出现的恶心和能量摄入减少可能会导致症状发作。高铁血红素治疗妊娠期发作是安全的，并不需要因此终止妊娠。但分娩后应继续进行监测，以防产后急性发作可能。

口服避孕药、激素释放植入物和子宫内节育器可以导致AHP发作。有证据表明孕激素是诱发因素，而非雌激素。因此，应避免仅使用孕激素避孕，包括植入物和宫内节育器，上述因素将导致全身孕激素水平升高，进而影响肝脏。尽管新型低剂量组合可能较传统的高剂量组合容易耐受，但雌孕激素联合会加重AHP。反复发作的女性可能比ASHE和潜在患者更容易受到影响，但目前经验有限，需谨慎使用。由于已报道的经验有限，故无特定的组合方案推荐。不含孕酮的阻隔法避孕和宫内节育器是安全的。

5 结论

AHP是一组复杂的临床异质性疾病，影响多个器官和系统，需要多学科共同管理，从而避免高发病率及生活质量降低。应当建立AHP患者诊断、治疗和咨询的标准化诊疗流程，并根据每个患者的临床情况制定个体化的随访频率和检查内容。

[本文首次发表于Hepatology, 2017, 66(4): 1314-1322]

引证本文：CHEN Y, LI XQ. An excerpt of acute hepatic porphyrias: recommendations for evaluation and long term management of the NCATS Rare Diseases Clinical Research Network[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2083-2086. (in Chinese)

陈洋， 李晓青. 《2017年美国推进转化科学中心罕见疾病临床研究网络卟啉病联合会：急性肝卟啉病的评估和长期管理建议》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2083-2086.

(本文编辑：邢翔宇)

Anexcerptofacutehepaticporphyrias:recommendationsforevaluationandlongtermmanagementoftheNCATSRareDiseasesClinicalResearchNetwork

CHENYang,LIXiaoqing.

(DepartmentofGastroenterology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

porphyrias, hepatic； disease management； United States; practice guideline

R589.8

B

1001-5256(2017)11-2083-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.006

2017-08-28；

2017-08-29。

陈洋(1984-)，女，主治医师，博士，主要从事消化系统常见疾病诊治和相关发病机制的研究。

李晓青，电子信箱：lixiaoqing20060417@126.com。