《2017年世界卫生组织乙型肝炎疫苗使用指南》摘译

汪海燕, 张国良 译, 杨桂林, 何 清 审校

(深圳市第三人民医院， 广东 深圳 518112)

《2017年世界卫生组织乙型肝炎疫苗使用指南》摘译

汪海燕, 张国良 译, 杨桂林, 何 清 审校

(深圳市第三人民医院， 广东 深圳 518112)

肝炎病毒， 乙型； 肝炎疫苗， 乙型； 世界卫生组织； 诊疗准则

1 简介

世界卫生组织(WHO)负责向成员国提供关于卫生政策事项的指导。最近WHO更新了一系列关于疫苗及联合疫苗使用的文件，以应对具有国际公共卫生影响的疾病。这些文件主要涉及疫苗在大规模免疫方案中的使用，概述了各种疾病和疫苗的基本背景资料，并总结了疫苗在全球范围内的使用情况。该文件由WHO内部及外部专家共同审阅，同时得到了WHO战略咨询专家组认可。

2 背景

人类病毒性肝炎主要由5种病毒引起：HAV、HBV、HCV、HDV和HEV，2015年共导致全球134万人死亡。上述病毒均能够引起急性肝炎，而HBV、HCV和HDV常引发慢性肝炎。慢性肝炎可导致肝硬化，并有可能发展为肝细胞癌(HCC)，是最常见的原发性肝癌类型。此外，HEV在免疫力低下的人群中偶尔也会引起慢性肝炎。

3 流行病学

HBV引起的疾病在世界范围内均有分布。慢性乙型肝炎患者存在较高的病死率，并且有可能传染给其他人群。2015年，全球约有887 220人死于HBV感染(其中337 454人死于HCC，462 690人死于肝纤维化，87 076人死于急性肝炎)。在慢性HBV患者较多的地方，由HBV引起的HCC发生率也很高。

截至2015年，已经有185个国家将乙型肝炎疫苗加入国家免疫接种计划，其中97个国家规定了初生婴儿接种剂量。在无接种初生疫苗或者其他有效干预措施的情况下，HBV的母婴传播仍然是儿童成长过程中慢性肝病发生的主要原因。

联合国2030年可持续发展议程中的目标之一即“战胜乙型肝炎”。2016年5月，全球卫生部门设定了2020年和2030年的HBV战略目标为：2020年以前减少新发慢性乙型肝炎病例30%，2030年以前使5岁儿童HBV感染率降低至0.1%。

4 病原体

HBV基因组DNA呈环状的部分双螺旋结构，位于核心颗粒内。肝细胞是HBV复制的主要部位。HBV的抗原有3种：HBsAg、HBcAg和HBeAg。HBsAg大量存在于感染者的血液中，是HBV感染以及检测的主要标志。HBsAg具有抗原性，可诱导机体产生特异保护性的抗-HBs，也是制备疫苗的最主要成分。HBcAg是HBV核心颗粒的唯一结构蛋白，具有强免疫原性，可诱导较强的体液免疫和细胞免疫，刺激机体产生抗-HBc。HBeAg为可溶性蛋白质，传染性强，游离存在于血液中，在病理上认为是HBV复制和具有强感染性的一项指标。抗-HBe的出现，则是预后良好的指征。

5 传播和疾病

HBV是通过体液接触或破损的皮肤黏膜接触感染，可在围产期母婴之间和人与人之间传播。急性乙型肝炎的潜伏期平均为75 d，(30 d～180 d)。HBV感染引发的肝损伤是由宿主的免疫反应介导的。感染初期可无症状，或表现为急性肝炎或无黄疸型肝炎，或导致暴发性肝炎。急性乙型肝炎，是指急性炎症和肝细胞坏死，慢性乙型肝炎指HBV持续感染(检测到血液或血清存在HBsAg超过6个月)，伴有或不伴有活动性病毒复制及肝细胞损伤和炎症的证据。慢性乙型肝炎感染者存在发展成为肝硬化和HCC的高风险。

6 天然获得性免疫

绝大多数成人HBV感染是自限性的，通常不需要抗病毒治疗。从血液中清除可检测的HBsAg通常需要几个星期或几个月。

7 诊断

临床上很难区分HBV和其他病毒引起的感染，因此病原学的明确诊断是非常必需的。据估计，只有9%的HBV感染是通过血清学确诊的。

8 治疗

急性乙型肝炎尚无特异性治疗。临床治疗上主要为基于症状的支持疗法，包括充足的营养，按照呕吐和腹泻丢失的水分量规定补充。慢性HBV感染抗病毒治疗的目的是减少进展性肝脏疾病的发病率和病死率。WHO推荐抗病毒药物(替诺福韦或恩替卡韦)作为首选的一线治疗用药，避免耐药的不良影响。慢性HBV感染的治疗已被证明能够预防或延缓肝硬化的进展，降低HCC的发病率，并通过长期的病毒抑制，提高患者生存率，但绝大多无法治愈。

9 疫苗

1982年，安全有效的乙型肝炎疫苗开始应用于临床。1986年，重组乙型肝炎疫苗逐步发展，其中重组酵母疫苗的使用最为广泛。糖基化的前S1/S2/S疫苗，在哺乳动物细胞中产生，已在以色列和一些东亚国家应用。目前，市场上所有乙型肝炎疫苗接种时均需要佐剂。婴儿接种乙型肝炎疫苗时可与其他接种疫苗组合，包括白喉破伤风百日咳(DTP)、B型流感嗜血杆菌(Hib)和灭活的脊髓灰质炎(IPV)疫苗。此外，乙型肝炎和甲型肝炎联合疫苗也是可行的。

10 管理、接种表和存储

乙型肝炎疫苗通过肌肉注射给药。对于儿童、青少年和成年人，推荐3次剂量乙型肝炎疫苗接种，在接种第1剂至少1个月后接种第2剂，6个月后可接种第3剂。在特殊情况下(如旅行)，3次剂量的注射可以在0、7和21 d完成，在首次接种12个月后可注射第4剂。无论在何种年龄组中，当疫苗接种计划中断时，无需重新接种。乙型肝炎疫苗应在2～8 ℃运输和储存，以保持效力。

11 疫苗的免疫原性和有效性

乙型肝炎疫苗的保护效果取决于完成疫苗接种后HBsAg IgG抗体的产生。经验表明，延缓初生婴儿的乙型肝炎疫苗接种时间可能使HBV慢性感染母亲所生婴儿的患病风险增加。免疫接种乙型肝炎疫苗预防HBV感染是非常有效的，可显著降低HCC的发生率、肝衰竭以及慢性肝疾病的病死率(92%)。卫生保健工作者和其他健康的成年人可通过接种乙型肝炎疫苗，有效预防HBV感染。

12 保护期

有研究表明，常规接种乙型肝炎疫苗后(1个月后接种第2剂，6个月后接种第3剂)，未感染HBV的期限可长达50年。不过仍然需要更多的长期研究，探索乙型肝炎疫苗的终身保障及在不同人群中的免疫保护期，特别是对于HIV感染/HIV暴露的婴儿。

13 安全性

全球疫苗安全咨询委员会证实了乙型肝炎疫苗卓越的安全性。少部分人可能轻微的不良反应，如局部疼痛、肌肉疼痛和发热，多发生在24 h内。儿童比成人更常见轻微的疫苗接种反应。

14 共同使用

尚无证据表明乙型肝炎疫苗会干扰其他疫苗的免疫反应，反之亦然。出生时的首剂乙型肝炎疫苗可与卡介苗和(或)口服脊髓灰质炎疫苗共同使用，最好在出生24 h内接种。出生后接种的乙型肝炎疫苗只能是单价型乙型肝炎疫苗。乙型肝炎疫苗(单价或多价)和其他疫苗同时使用时应在不同部位注射。

15 特殊群体的疫苗接种

15.1 医护人员和其他有职业暴露的群体预防 医护人员(包括实习生)和其他可暴露于感染性血液、体液或被血液污染的环境的工作人员，HBV感染是常见的职业风险。乙型肝炎疫苗能够为医护人员提供有效的防护，宜早期，特别是职业暴露之前接种。医护人员的伤口接触有HBV污染的标本后应立即冲洗、消毒，尽快注射乙型肝炎高效价免疫球蛋白(HBIG)进行被动免疫预防，同时防止患者通过接触被污染的环境或医护人员而被感染。

15.2 糖尿病患者 基于美国报道的乙型肝炎病例，糖尿病人群的急性HBV感染发生风险升高了2倍。缺少标准的感染控制预防措施和无法阻止公用手指采血装置，已经使得糖尿病患者具有高风险被血源性病原体如HBV感染。血糖检测中可导致HBV传播的失误包括单人使用的手指采血器经多人使用，多人使用的血糖检测器的清洁、消毒不充分。

15.3 出生体质量<2000 g的婴儿 没有任何关于低出生体质量婴儿接种HBV疫苗相关不良事件的报道。一些低出生体质量新生儿可能与足月儿和正常体质量婴儿不同，对出生剂量的乙型肝炎疫苗无反应。实际月龄1个月时，无论出生时的体质量或胎龄如何，低出生体质量的婴儿都很可能对3剂乙型肝炎疫苗有免疫反应。

15.4 慢性肾衰竭的患者 慢性肾衰竭的患者由于需要血液透析，因此有感染HBV的特殊风险。在某些情况下，慢性肝衰竭患者应接受的疫苗剂量是标准剂量的3倍，或每次接种的疫苗包含更多的HBsAg(如普通成人剂量的2倍)，或者2种情况均有。老年人的免疫反应可受到影响。肾功能不全的成年患者的重组乙型肝炎疫苗中包含了更有效的佐剂。对于透析前和透析患者，疫苗佐剂作为增加剂量的安全性和免疫原性是可以接受的。

15.5 HIV阳性和其他免疫缺陷的患者 由于高效抗逆转录病毒治疗的引入，HIV/HBV共感染可增加HBV感染出现严重后果的可能性。危险因素包括病毒载量、CD4+T淋巴细胞的细胞数、性别、年龄、类型和高效抗逆转录病毒治疗的持续时间，并且由艾滋病诱发的疾病类型可影响患者对HBV疫苗的反应。

15.6 旅行者 对大多数旅行者来说，感染乙型肝炎的风险不会增加。如果没有时间接受完整的标准疫苗接种，可在0、7、21 d时接受3倍剂量的乙型肝炎疫苗，在这种情况下，推荐在首剂量后12个月时再进行第4次接种。

15.7 怀孕的女性 怀孕和哺乳均不是乙型肝炎疫苗接种的禁忌证。

16 出生剂量疫苗的挑战和策略

一般来说，由国家免疫项目提供的普通出生剂量政策并不能与在婴儿晚期实施3倍剂量乙型肝炎疫苗相匹配，并且在已经有出生剂量的国家中，不同国家的覆盖率差异非常大。为确保所有的婴幼儿接受及时的出生剂量的乙型肝炎疫苗，需要专门的政策措施。目前已确定实施出生剂量的障碍和可能的解决办法。

17 追加疫苗

为未接受疫苗的年长群体进行限时追加策略可加速人群免疫发展，并降低急性乙型肝炎和由慢性HBV感染导致的后续并发症的风险。可能需要追加疫苗的人群包括特殊年龄段的人群(如尚未开始性行为的青少年)和有获得HBV感染危险因素的人群(如囚犯、移植受体、使用注射性毒品者、性工作者和与HBV携带者共同生活者)。

18 疫苗接种前后的检测

常规疫苗接种后的常规免疫学检查是不必要的，但是推荐应用于高风险的人群。

19 接触后预防和被动免疫接种

在高风险的暴露下暂时免疫可通过立即使用HBIG获得。对于以下人群，乙型肝炎疫苗联合使用HBIG进行预防可以提供额外的获益：(1)母亲是HBsAg阳性的新生婴儿，尤其HBeAg阳性者；(2)皮肤或黏膜暴露于HBsAg阳性血液中或体液中者；(3)未接受免疫接种者与HBsAg阳性者发生性接触；(4)肝移植后需要预防HBV感染复发的患者。

20 WHO建议

WHO认为HCC及其他HBV相关疾病是全球性公共卫生的重要问题，再次建议乙型肝炎疫苗应被纳入国家免疫计划。全面消除HBV传播的的方法是在预防青少年和成人感染同时，必须解决围产期和儿童期的感染问题。

全世界所有儿童都应接种乙型肝炎疫苗。国家免疫计划的标准规定所有儿童应至少接种3个剂量的乙型肝炎疫苗。尤为重要的是，所有国家免疫计划都应包括对初生婴儿的单价乙型肝炎疫苗接种。

20.1 乙型肝炎疫苗的初生婴儿剂量 由于围产期或产后早期传播是慢性HBV感染最重要的来源，所有的婴儿(包括低出生体质量、早产婴儿)应该在出生后尽快接种第1剂乙型肝炎疫苗，最好在24 h内。如果不能实现在24 h内接种，24 h后再接种也有一定的效果。虽然在7 d之后有效性逐渐下降，仍然可以防止HBV感染，因此是有益的。

20.2 疫苗接种时间表 在出生剂量接种完成后，应继续接种第2剂或第3剂以完成初级接种程序。下列选项都被认为是合适的：(1)接种3剂乙型肝炎疫苗，第1剂在出生后24 h内，第2剂和第3剂的接种时间与白喉、百日咳、破伤风疫苗第1和第3剂量相同；或(2)接种4剂乙型肝炎疫苗，第1剂单价疫苗接种完成后继续接种3剂，额外的剂量不会造成任何伤害。每一剂应至少间隔4周。

20.3 强化接种 在HBV中低流行的国家，未接种疫苗的个体可能患有急性和慢性HBV感染，其中许多可能是在出生疫苗及儿童疫苗普及之前的群体。对于强化疫苗，应优先考虑较年轻的年龄组，因为慢性感染的风险在这些群体中发生率最高。强化疫苗对于HBV的预防具有时效性，应根据现有的资源进行优先考虑。

20.4 与其他疫苗的互换性及共同接种 乙型肝炎疫苗可交替用于免疫计划中。乙型肝炎疫苗和其他疫苗可在不同的解剖部位注射。在婴儿出生时乙型肝炎疫苗可以与髓灰质炎疫苗和卡介苗同时使用。

21 特殊群体接种

建议具有HBV感染高风险的人群接种HBV疫苗。该人群包括需要经常输血或血液制品的患者、血液透析患者、糖尿病患者、器官移植接受者，以及慢性肝病患者例如丙型肝炎者，HIV感染者，收押于监狱者，长期注射吸毒者、与慢性HBV感染者有接触的家庭成员和性接触者，男-男性关系者，有多个性伴侣者以及卫生保健工作者和其他可能会接触到血液、血液制品或体液的工作者。

出生体质量<2000 g的婴儿：可以给体质量低的新生儿、早产儿接种乙型肝炎疫苗初生剂量。该剂量不作为三剂量之一；三剂量的接种标准仍根据国家的疫苗接种时间表。HIV阳性和免疫低下者：为了获得最佳的免疫应答，应在HIV传播过程中尽可能早地接种乙型肝炎疫苗。免疫力低下的患者，包括慢性肾衰竭患者、慢性肝病患者、腹腔疾病患者、糖尿病患者，疫苗接种后的免疫反应往往会降低。对于免疫力低下的成人，可以在注射乙型肝炎疫苗同时使用磷酸铝和单磷酸类脂。乙型肝炎疫苗可以安全地用于孕妇和哺乳期妇女。对于卫生保健工作者、其他职业暴露者和没有接种乙型肝炎疫苗的卫生健康工作者都应该接种乙型肝炎疫苗。旅客按国家计划管理接种乙型肝炎疫苗。

22 禁忌证

对酵母过敏的人群不可接种在酵母中生产的乙型肝炎疫苗。

23 预防接种前和接种后试验

常规接种前或接种后试验不推荐。下列人群应考虑接种后试验：(1)接触HBV感染者体液或血液的职业暴露风险人群，如保健工作者；(2)HBsAg阳性母亲出生的婴儿；(3)慢性血液透析患者；(4)HIV阳性和其他免疫功能低下者；(5)性伴侣或者与HBsAg阳性患者共享注射器者。在接种最后1剂疫苗后1～2个月内进行检测。

24 监测

乙型肝炎疫苗婴儿出生剂量的及时接种(出生后24 h内)时间应是所有计划免疫方案的监测指标，应加强报告和监测系统，提高出生剂量数据的质量。为了准确监测出生后24 h内的给予剂量，这些剂量应记录为乙型肝炎疫苗的“及时出生剂量”，以区别于以后的接种剂量(“晚期出生剂量”)。

乙型肝炎疫苗免疫效果衡量指标的使用对于监测全球乙型肝炎控制目标的进展至关重要。目标人群中HBsAg流行率的血清学调查将作为衡量疫苗接种影响和核查乙型肝炎控制目标实现的主要工具。

[本文首次发表于WHO, 2017, 92: 369-392]

引证本文：WANG HY, ZHANG GL, YANG GL, et al. An excerpt of WHO guidelines for hepatitis B virus vaccine (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2058-2061. (in Chinese)

汪海燕, 张国良, 杨桂林, 等. 《2017年世界卫生组织乙型肝炎疫苗使用指南》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2058-2061.

(本文编辑：王 莹)

AnexcerptofWHOguidelinesforhepatitisBvirusvaccine(2017)

WANGHaiyan,ZHANGGuoliang,YANGGuilin,etal.

(TheThirdPeople′sHospitalofShenzhen,Shenzhen,Guangdong518112,China)

hepatitis B virus; hepatitis B vaccines; World Health Organization; practice guideline

R512.62

B

1001-5256(2017)11-2058-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.003

2017-09-13；

2017-09-13。

汪海燕(1986-)，女，助理研究员，博士，主要从事肝癌发病机制及分子标记物研究。

杨桂林，电子信箱：gl.yang@163.com；何清，电子信箱：heqingjoe@163.com。