顽固性高血压治疗新进展

黄娟

（核工业416医院心血管内科，成都610051）

顽固性高血压治疗新进展

黄娟

（核工业416医院心血管内科，成都610051）

顽固性高血压的降压治疗为临床一大挑战。目前其推荐的药物治疗方案为1种肾素-血管紧张素系统阻滞剂、1种钙通道阻滞剂以及1种利尿药的3种药物联合方案。新型抗高血压药物达卢生坦对顽固性高血压治疗效果越来越受研究者重视。介入治疗方法为独立于药物治疗以外的有效方式，其有效性研究也多见报道。肾交感神经去除术也得到多项指南推荐。但介入治疗适应证未规范统一，而且由于对其安全性，简便性方面的考虑，介入治疗暂未广泛开展，多停留于研究阶段。本文将对顽固性高血压治疗新进展作一综述。

顽固性高血压；药物治疗；达卢生坦；颈动脉压力感受器刺激；肾交感神经去除术；微血管减压术

原发性高血压（高血压）是心血管危险事件最常见的危险因素，最多可影响全球成人人口的50%，并因为人口老龄化进程呈现越来越普遍趋势［1］。血压水平控制不佳是导致左心室肥厚、肾功能恶化、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭以及心房颤动等恶化的因素。对于顽固性高血压定义，各版本指南有其不同之处。美国高血压协会将在足量的3联降压治疗下，诊室血压仍然超过目标水平的情况定义为顽固性高血压［2］。欧洲心脏病协会/高血压协会（ESC/ESH）2013年指南定义为经改善生活方式，口服足够剂量利尿药加上另两种不用类别降压药（但不一定包括盐皮质激素受体拮抗剂——如醛固酮受体拮抗剂），血压仍超过140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的情况［3］。法国高血压协会2016年顽固性高血压专家共识（FSH/FSC）指出，顽固性高血压为通过合理的生活方式以及饮食管理，同时服用3种降压药物（包括噻嗪类利尿药）最佳剂量至少4周，由诊室内测得，并须经诊室外确认的（家庭测定或动态血压检测）血压仍然未能达标情况［4］。

1 顽固性高血压的甄别

血压测量的规范化，如标准的测量工具，以及适合患者手臂的袖套，测量的地点（诊室或家中）等，均影响顽固性高血压的诊断。对于顽固性高血压的发病率，各家报道不尽相同。Smith等［5］指出，顽固性高血压的发生率可高达高血压患者的38%。此后的一项研究显示，未控制的高血压高达35.9%，但只有2.2%的为真正的顽固性高血压［6］。在Fadl Elmula等［7］研究中，要求所有未控制的高血压患者携带他们的降压药物，在调查者面对面监督下服用，然后应用24 h动态血压监测评估他们的血压。结果显示，在65例疑似顽固性高血压患者中，只有10例为真正的顽固性高血压。Tomaszewski等［8］实验发现，对298例可疑顽固性高血压患者进行调查，这些患者服用药物数量的平均数只有2.3，甚至有10%的患者为0个药物，这些都不能纳入为真正的顽固性高血压。最后，对顽固性高血压患者，筛查是否存在继发性因素也显得很重要。巴西一项针对其国内人群的研究发现，顽固性高血压中，继发性因素所致占比如下：肾动脉狭窄2.4%，原发性醛固酮增多症5.6%，肾实质高血压1.6%，肾动脉狭窄2.4%［9］。故真正的顽固性高血压，应排除假性顽固性高血压（包括非药物依赖性高血压等及白大衣高血压），继发性高血压和其他相关原因所致（如药物服用不规范）的未控制高血压。

2 生活方式改善

首先，以往的研究表明，改变生活方式（限盐、减肥、锻炼身体、适度饮酒、健康饮食和戒烟）能非常有效地改善药物对顽固性高血压的降压效果［3］。Kokkinos等［10］研究表明，身体锻炼可减慢正常血压到顽固性高血压的进展。Diaz等［11］指出，对于顽固性高血压患者，生活方式的改变不仅与血压降低有关，也与心血管危险事件的风险降低相关。此外，对于其他疾病的控制，如合适的管理抑郁症和慢性疼痛也可以有效改善顽固性高血压的血压控制效果［12］。最后通过减少血管收缩活性药物（如抗血管增生药物，糖皮质激素，拟交感神经类药物）的应用，也能帮助顽固性高血压的血压控制。综上可见，生活方式干预对顽固性高血压患者益处颇多。

3 降压药物治疗

3.1 常规治疗方案

对于顽固性高血压患者，应选用作用持续时间长和高谷峰比的药物，因为这不仅仅能降低患者血压，还能增加患者依从性。治疗方案应包括两种降压药物联合利尿药。根据2013年欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会指南，除非存在特殊的情况外，这种药物联合标准方案应包括1种肾素-血管紧张素系统阻滞剂、1种钙通道阻滞剂以及1种利尿药［3］。对于3联降压失败者的药物治疗方案，目前尚缺乏大量的随机对照试验的结果支持。对估计血钠超载的患者，有观点支持增加利尿药的剂量来控制血压［13］。2016年法国高血压学会/法国心血管学会（FSH/FSC）指南补充指出，在以上3联降压失败时，可应用加用螺内酯的4 联方案［4］。

3.2 利尿药

利尿药在顽固性高血压治疗中扮演着关键的作用。容量超负荷引起的钠水潴留是顽固性高血压患者血压升高最常见的机制。所以任何抗高血压治疗方案，限盐都是非常重要的。当患者在进行限盐时，降压药也可显示出更强的效果。只有在慢性肾脏病4期或者5期（肾小球滤过率＜30 mL/min）时，襻利尿药（如呋塞米、托拉塞米、布美他尼）才被考虑应用，并需要根据患者肾功能调整剂量［4］。在其他所有情况下，则推荐使用噻嗪类利尿药。对于哪种噻嗪利尿药才是最好的选择，存在很多争论：氢氯噻嗪（双氢克尿噻）、氯噻酮或吲达帕胺。虽然Peterzan［14］和Roush［15］均通过荟萃分析提出，氯噻酮比氢氯噻嗪能更有效的降压和减少心血管事件发生率。但在所有的荟萃分析中，没有两药的直接比较。在MRFIT（多危险因素干预）实验中，氯噻酮比氢氯噻嗪应用剂量更大。所以2013欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会指南没有对某一个特定的噻嗪利尿药进行推荐。2016法国高血压学会/法国心血管学会指南也未单独推荐某个噻嗪利尿药，但给出了各类噻嗪类利尿药的治疗剂量选择——氯噻酮12.5～50 mg/d，氢氯噻嗪≥25 mg/d，吲达帕那2.5 mg/d或者缓释剂1.5 mg/d［4］。

3.3 β受体阻断药

想要改善顽固性高血压患者血压控制目标，至少有两个其他类型的抗高血压药是可用的：β受体阻断药（有血管扩张作用，如奈必洛尔和卡维地洛）和醛固酮拮抗剂。根据2013欧洲心脏病学会/法国心血管学会指南，血管紧张素Ⅱ受体阻断剂或ACE抑制剂与β受体阻断药的组合不是一线推荐之一。然而，Giles［16］等已经表明，奈必洛尔和缬沙坦复方制剂是高血压患者有效、耐受性良好的治疗选择方案。对于有临床器官损害的患者，如冠状动脉疾病或充血性心力衰竭，该特定组合是非常有效的，并应被视为一个黄金标准。2016（FSH/FSC）指南提出，标准三联降压失败者，如果患者存在螺内酯治疗禁忌症，或者螺内酯治疗效果不佳，可应用β受体阻断药在内的四联方案［4］。

3.4 醛固酮受体拮抗剂

对于某些顽固性高血压患者，血浆醛固酮浓度显著升高，这显示了其在降压抵抗中的作用。越来越多的证据支持盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯或依普利酮，在改善顽固性高血压患者血压控制方面的益处，且不论循环中醛固酮水平高低［17］。尽管大约70%的未得到控制的顽固性高血压患者，他们的肾小球滤过率＞50 mL/min，以及血钾浓度低于4.5 mmol/L，但其中只有少数接受盐受体拮抗剂治疗。最近的数据已经表明了基线血钾浓度＜4.5 mmol/L，高龄，体质量指数和高收缩压水平均与改善顽固性高血压患者血压控制相关［18］。因此，这类药物为那些最大耐受剂量联用了3种降压药物，血压仍持续升高的患者提供了可选的替代方案。对于螺内酯联合标准3联方案的4联疗法，目前已有研究证实了其对顽固性高血压患者的血压控制有较好收益［19］。2016年法国高血压学会/法国心血管学会指南则提出可在检测血钾浓度及血肌酐浓度的情况下，选用该4联降压方案。在使用螺内酯有效但不能耐受时，可换用阿米洛利或依普利酮替代［4］。

3.5 新型抗高血压药物——达卢生坦

高血压患者存在肾素-血管紧张素-醛固酮系统，交感神经系统及内皮素（ET）系统的激活。近年来内皮素系统活性增高在顽固性高血压发病中扮演的角色愈发受到关注。内皮素-1是一类持久的和非常有效的血管收缩剂，并在心血管系统止血中起着关键作用。它通过内皮素A和B受体介导其生物活性。Black［20］等通过一项随机，双盲，安慰剂对照实验显示，与安慰剂相比，选择性内皮素-A受体拮抗剂达卢生坦，可降低顽固性高血压患者平均收缩压和舒张压水平，并呈剂量依赖性。其一般耐受性良好，轻度至中度水肿和头痛是最常见的不良事件。已被美国国家联合委员会（关于预防、检测、评价高血压处理准则的第七次报告）列为耐药的高血压患者临床受益的新一类抗高血压药物。达卢生坦可以为那些应用了3种或者更多降压药后仍没有达到降压目标的患者提供进一步的药物选择［21］。Enseleit［22］早期的一项回顾性研究指出，从Ⅱ期研究早期临床结果表明，达卢生坦在顽固性高血压的治疗中将占有一席之地。Bakris等［23］通过研究发现，对顽固性高血压患者进行长达14周的治疗后，达卢生坦降低24 h动态监测的收缩压的均数为（-9±12）mmHg，明显高于安慰剂的（-2±12）mmHg和α2受体阻断药胍法辛的（-4±12）mmHg。但并发症如体液潴留及水肿发生率较高，分别为28%和12%。2011年，Grassi［24］的DORADO实验纳入了400例至少服用4种降压药物（包括1种利尿药），血压仍不能有效控制的高血压患者。通过研究发现，达卢生坦可使50%以上的患者诊所血压小于140/90 mmHg，但周围水肿及体液潴留的副作用发生率较高。综上，达卢生坦可有效降低顽固性高血压患者的血压，但副作用降低了药物的安全性及耐受性。达卢生坦在顽固性高血压治疗上的应用仍然任重道远。

4 介入治疗

对于那些虽然足够剂量应用了包括利尿药在内的3种降压药物，而血压仍未有效控制的患者，颈动脉压力感受器刺激或肾脏交感神经去除术以及微血管减压术为可以考虑的方案。

4.1 颈动脉压力感受器刺激

颈动脉压力感受器在血压调节中起到关键作用，其功能受损与高血压的发展和维持密切相关。通过植入装置对颈动脉窦神经施行慢性电刺激，已经显示出显著降低收缩压和舒张压的作用。实验表明，通过该方法，无论诊所血压测量或动态监测血压（ABPM）都显著降低［25-26］。但是长程实验观察的患者数量有限，还需要通过更多的患者收集进一步的数据，以确认该方法的有效性和安全性。它的一个主要局限性是在手术过程中，需要进行全身麻醉，还有就是装置的尺寸问题。虽然新的单边设备可以只在一侧植入，但在考虑到该方法的有益性时，也应衡量该过程的侵入性，以及需要周期性的控制和在设备发生故障时发电机或电池替换再干预的问题。

4.2 肾交感神经去除术

肾交感神经去除术（renal sympathetic denervation，RSD）是指通过射频消融导管，经皮插入股动脉，对延肾动脉走行的交感传入、传出神经纤维进行破环。交感神经系统通过传出神经纤维支配肾脏，以及经由传入纤维对中枢神经系统进行调节。传出刺激对肾脏的主要作用是，通过交感神经系统对肾血管阻力的影响，减少肾血流量，促进肾素释放，和促进钠重吸收。对于RSD的有效的降血压作用已广泛报道。作为该手术的第一项人体研究，Symplicity HTN-1实验结果显示，45例顽固性高血压患者在平均应用了4.7种降压药物仍无法控制血压后，对他们施行RSD。观察到了诊所收缩压、舒张压的显著降低，6个月后分别降低22 mmHg和11 mmHg，差异有统计学意义（P＜0.026）；以及12个月后分别降低27 mmHg和17 mmHg，差异有统计学意义（P＜0.01）。其中12例患者行24 h动态血压检测，平均收缩压下降约11 mmHg；且并发症发生率较低，在手术6个月内肾功能未见恶化改变［27-28］。在后来的的多中心前瞻性Symplicity HTN-2试验中，选择了106例患者随机1∶1接受干预或作为对照组（排除肾小球滤过率＜45 mL/min-1·1.73 m-2，严重肾动脉狭窄，不稳定型心绞痛，急性心肌梗死，脑血管事件）。经过6个月的治疗，诊所血压收缩压和舒张压分别下降了33 mmHg、10 mmHg（P＜0.0001），家庭血压分别下降 20 mmHg、12 mmHg（P＜0.001），动态血压分别下降 11 mmHg、7 mmHg（P＜0.007）；并且手术耐受性较好，急性心肌梗死、心源性猝死、休克等心脏终点事件发生率两组没有显著差别［29］。但以上实验长期实验数据不足，Symplicity Registry实验弥补了这一不足。该研究结果显示，经过RSD，诊所收缩压和舒张压在分别12个月，18个月，24个月后收缩压和舒张压下降了 23 mmHg、11 mmHg；26 mmHg、14 mmHg；32 mmHg、14 mmHg，显示了长期稳定的降压效果。其中有10例患者2年后（6.5%）出现肾功不全的并发症，估算肾小球滤过率平均下降16 mL/min-1·1.73 m-2。总体来说，并发症发生率低，降压效果显著［28］。

但对RSD的价值也存在相反的观点。Fadl Elmula等［7］通过监督患者当面服药，排除了假性顽固性高血压、不能坚持服药者及继发性高血压患者。将真正顽固性高血压患者随机分为RSD组和优化药物治疗组。6个月后，优化药物组诊室收缩压和舒张压水平分别从（160±14）mmHg、（88±13）mmHg下降至（132±10）mmHg、（77±8）mmHg，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.0005，P=0.02）。RSD组相应的血压从（156±13）mmHg、（91±15）mmHg下降至（148±7）mmHg、（89±8）mmHg，手术治疗前、后诊所收缩压和舒张压比较，差异无统计学意义（P=0.42，P=0.48）。并且动态血压检测得到了与诊所血压相同的结果。研究显示，在真正的顽固性高血压患者群中，对于诊所血压和24 h动态血压，优化药物治疗的血压降低效果优于RSD治疗。再然后就是著名的前瞻性、单盲随机的Symplicity HTN-3实验，实验者随机施行RSD和假性对照操作（肾血管造影术）。两组患者在诊所血压和动态血压降低幅度上比较，均差异无统计学意义。结果显示，β受体阻断药这项介入治疗并不能有效治疗顽固性高血压［30］。

从Symplicity HTN-3实验后，该技术的价值争议不断。在最近由法国的15家三级医疗机构施行的前瞻性随机对照试验实验则显示，该技术相对于标准的降压治疗，动态血压检测到了更明显的血压下降幅度。再次正面了肯定了该治疗方案对顽固性高血压的有效性［31］。目前多个国家专门针对β受体阻断药制定了指南，在肯定其降压效果下，却均未对其做强烈推荐。对于其适应证，各家指南并未完全统一。2013年法国指南推荐为仅限4联降压药物（利尿药+螺内酯25 mg/d+钙通道阻滞剂+血管紧张素转移酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）后难以控制的高血压患者，且患者的肾动脉解剖学要符合该技术要求［32］。2014年英国指南指出，尽管大量研究显示β受体阻断药可能对顽固性高血压降压效果显著，并对其他以交感神经过度激活的疾病效果显著。仍不能将该治疗方法推荐为顽固性高血压常规的临床治疗方法，需要更强力的证据证明其有效性［33］。2014年加拿大指南指出，在所有其他现有药物管理无效情况下，β受体阻断药可被考虑为最后一项治疗措施［34］。

4.3 微血管减压术

Sindou等［35］研究表明，某些高血压患者，药物不能有效控制其血压，但通过高分辨率磁共振成像（MRI）可以清楚显示其腹外侧区神经血管受压。此时施行腹侧延髓微血管减压术对此类神经源性高血压降压效果明确。Barley等［36-37］在2013年一项回顾性研究显示，在美国顽固性高血压患者中，神经源性病因是普遍的。这些患者长期口服至少3种降压药物，血压仍未理想控制。经微血管减压术，可使一些顽固性高血压患者血压恢复正常。不过，相关研究有限，仍然需要进一步的研究提供更多的证据来支持微血管减压术是为顽固性高血压的一种有效治疗方法。

5 结论

顽固性高血压的治疗在日常临床实践中，是一个有代表性的真正挑战。首先要完善真正顽固性高血压的甄别，虽然目前有了一些新的认识和治疗措施，但多数的治疗措施仍然存在争议并未达成共识。新方法与传统经典药物治疗方法效果比较仍需要进一步的研究。新介入方法安全性，依从性仍需要改善。

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R544.1

A

1007-9688（2017）06-0803-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.06.44

黄娟（1987-），女，住院医师，研究方向为顽固性高血压。

2016-10-17）