血浆凝血和纤溶标志物在肿瘤治疗与预后中的研究进展

张蕾，谭榜云，李燕平

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.兰州大学第一医院检验科，兰州730000)

·综述·

血浆凝血和纤溶标志物在肿瘤治疗与预后中的研究进展

张蕾1，谭榜云2，李燕平2

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.兰州大学第一医院检验科，兰州730000)

血浆凝血与纤溶标志物通常被视为血栓性疾病的实验室检查项目，但越来越多的研究显示，除了上述功能，其对肿瘤的发生、预后及治疗均有一定影响，提示其在肿瘤中可能具有重要作用。该文主要综述血浆凝血与纤溶标志物在肿瘤治疗与预后中的研究进展。

凝血标志物；纤溶标志物；肿瘤；血栓调节蛋白；凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物；组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂1复合物；纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物

癌症可导致血液的高凝状态和血栓栓塞。静脉血栓栓塞症(venous thrombo embolism，VTE)包括肺栓塞( pulmonary embolism，PE)和深静脉血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)，是仅次于恶性肿瘤本身引起患者死亡的第二大原因[1]。通过回顾性分析93篇文献得出癌症患者发生VTE的风险为1%～8%，并发VTE的风险高低取决于癌症的类型，如胰腺癌和脑肿瘤患者并发VTE的风险最高，分别为5.3%～26.0%和16%～26.0%，乳腺癌和前列腺癌患者并发VTE的风险最低，分别为0.4%～8.1%和0.5%～1.4%[2-3]。与此同时，转移癌患者并发VTE的风险高于原位癌的患者[4]。目前，癌症住院患者通常被推荐进行预防性抗凝治疗[5]。

癌症患者会出现严重的凝血功能紊乱和VTE风险，而VTE的发生又易引起肿瘤转移和复发[6]。当我们在对肿瘤患者进行凝血功能检测时，凝血标志物只是作为患者血栓性疾病的筛查指标，对凝血标志物的进一步研究显示，其对肿瘤的预后、生存率等均有影响。近年来，随着检测方法的改进，血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(thrombin-antithrombin Ⅲ complex，TAT)、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制剂1复合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex, t-PAIC)、纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物(plasmin α2-plasmin inhibitor complex，PIC)这4种止血与血栓形成早期标志物的快速检测已在实验室中使用。本文主要综述上述凝血与纤溶标志物在肿瘤治疗与预后中的研究进展。

1 凝血与纤溶标志物的结构与功能

1.1TM TM是存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，主要表达于血管内皮细胞。TM由5个结构域构成，分别是：高度带电的N端凝集素样结构域(D1)，6个表皮生长因子(EGF)相似重复区(D2)，富集丝氨酸和苏氨酸结构域(D3)，跨膜结构域(D4)和胞质尾部(D5)。TM作为血管内皮细胞表面的凝血酶受体发挥抗凝作用，通过与凝血酶的结合来降低凝血酶的活性，抑制凝血瀑布反应，还会加速凝血酶催化激活蛋白C，活化的蛋白C(APC)通过使凝血因子Ⅴa和Ⅷa失活而作为抗凝血剂起作用，从而有效抑制凝血反应的进行。由于TM经肾脏代谢，当肾功能受损时，应谨慎判断TM升高的原因。

1.2TAT TAT是体内凝血酶原激活成凝血酶后，迅速与抗凝血酶结合，生成以共价键结合的无活性的不可逆复合物，从而使凝血酶灭活。凝血酶诱导TAT的生成，使其作为凝血途径潜在活化的一个敏感指标[7]。TAT生成是凝血酶生成的直接证据，标志凝血系统的激活，也是凝血酶大量生成的直接证据。因此，血浆TAT作为凝血酶早期形成的敏感的分子标志物，在凝血功能早期改变和血栓形成前即可明显升高。

1.3t-PAIC t-PAIC由组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)以1∶1的形式结合而成。其中，t-PA由血管内皮细胞产生，主要作用是将血液中的纤溶酶原转化为纤溶酶，PAI-1为内源性纤溶酶原激活物(PA)的主要生理抑制剂，通常由血小板和内皮细胞合成，具有抑制纤维蛋白降解、促进纤维蛋白沉积于血管壁和刺激平滑肌细胞增生等作用。PAI-1浓度的异常不仅反映了纤溶系统的异常，而且与内皮障碍密切相关[8]。由于血液中PAI-1的浓度约为t-PA的5倍，所以可以认为全部的t-PA都与PAI-1结合形成了复合物。很多人对t-PA和PAI-1并不陌生，其不仅可以作为纤溶系统活化的标志物，而且能反映血管内皮的受损情况。在一项基于血小板对纤溶活性影响的研究中，Pieters等[9]发现血小板的数量和反映血小板释放功能的β-血小板球蛋白均对t-PAIC无影响，而对PAI-1有显著影响。由此可见在反映机体纤溶功能时，t-PAIC比PAI-1更加可靠。

1.4PIC PIC是部分纤溶酶与α2-抗纤溶酶1∶1结合生成的复合物，纤溶酶是一种能专一降解纤维蛋白凝胶的蛋白质水解酶，是纤溶系统中的重要成分，体内凝血和纤溶系统是相互依存紧密相连的。机体一旦产生凝血反应，也几乎同时激活了纤溶系统，除去体内多余的血栓，并通过负反馈效应使体内纤维蛋白原水平降低，从而避免纤维蛋白的过多凝集。由于纤溶酶的半衰期短，体内不易测定，所以PIC的出现可以直接反映纤溶酶的激活程度。

2 凝血和纤溶标志物与肿瘤

2.1肿瘤并发VTE 原娜等[10]观察207例恶性肿瘤患者经外周中心静脉置管术(PICC)相关血栓形成发现，TM水平的升高对PICC相关血栓形成的早期诊断可能具有一定的临床价值。急性白血病，尤其急性早幼粒白血病是引起弥散性血管内凝血(DIC)的常见基础病，患者多因血管内皮受损、凝血与纤溶功能异常而出现出血症状。杨杰等[11]研究显示，急性白血病患者血浆中TAT含量升高，可作为对出血风险的一个预测指标。Weinberg等[12]对21名因癌症进行肝切除手术的患者研究表明，与肝功能正常的对照组相比较，肝切除的癌症患者在术后第1天，TAT明显升高，表明处于急性反应期；在术后第5天，尽管凝血酶原时间正常，但代表凝血活性的标志物TAT仍然高于基线值的85%；表明在解释患者凝血情况时，将常规凝血项目与凝血活性标志物综合考虑更加合理，否则容易漏诊。孟英等[13]对108例创伤骨科手术患者对照研究发现，创伤骨科患者术后存在凝血及纤溶系统活化，t-PAIC、TM和PIC对术后静脉血栓的形成具有良好的辅助诊断价值。日本科学家发现住院接受化疗的恶性肿瘤患者(包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌)的VTE患病率高，这些患者血浆中未升高的PIC水平协同升高的TAT水平是VTE发生最重要的危险因素，其对VTE患病率和发病率的优势比分别为3.0和9.4，这表明它们可能是恶性肿瘤患者VTE发展的独立危险因素[14]。对182名妇科肿瘤手术患者的跟踪调查显示，年龄和肿瘤是并发VTE的独立决定性因素，并且在按年龄分层的患者组中用PIC和肿瘤横向直径计算了围手术期VTE的发生率，发现PIC有望成为一个新的血浆标志物用于肿瘤患者并发VTE[15]。上述4种凝血标志物对于癌症并发VTE有很好的预测作用，为VTE的实验室诊断提供了更多的依据，并且弥补了D-二聚体作为纤溶系统分解产物，在判断时间上的滞后性。

2.2肿瘤 早在1987 年，Yonezawa等[16]认为TM是侵袭性恶性肿瘤的标志物。段雪辉等[17]检测52例胃癌患者和48例健康志愿者血液标本中TAT发现，胃癌患者血浆TAT升高与胃癌有一定相关性。

2.2.1肿瘤预后 Hiquchi等[18]研究发现TM通过凝血酶激活纤溶抑制因子的活性，抑制细胞纤溶酶原激活，抑制肿瘤细胞的浸润和转移。Liu等[19]也证实肺癌患者TM的低表达与肿瘤细胞的侵袭性和不良预后相关。Chang等[20]研究显示结直肠癌患者肿瘤组织中TM表达的高低，与其总生存期和无病生存期时间成正比。邹丽芳等[21]观察44例血液系统恶性肿瘤患者止凝血功能发现，止凝血常规指标如血小板计数、纤维蛋白原含量的变化与疾病的进展密切相关，而凝血和纤溶系统的标志物如TAT、PIC水平的改变对疾病合并有止、凝血功能异常的意义更明显，可作为血液系统恶性肿瘤的疾病进展和缓解的敏感指标。Taguchi等[22]研究显示，PIC可以作为生存预测因子，并且不受疾病类型、性别、年龄、肿瘤大小和存在远处转移等因素的干扰。Masago等[23]利用PIC和TAT的比值对非小细胞肺癌的预后做出了评估，结果显示，低的PIC/TAT比值可预测晚期非小细胞肺癌患者的不良预后。由此可见，凝血与纤溶标志物对于肿瘤患者的进展和预后也有判断作用。

2.2.2肿瘤治疗 Wu等[24]发现，膀胱癌患者肿瘤组织中TM的表达受到抑制时，肿瘤生长速度和侵袭能力均增强，潜在的变化包括细胞增殖增加，上皮与间质之间的转化和血管生成增强。因此，TM可能代表膀胱癌的治疗靶点。

3 凝血和纤溶标志物与其他疾病

Winter等[25]通过对370名射血分数保留心力衰竭(HFpEF)患者长达9.7年的跟踪研究显示，t-PAIC在预后方面的价值超过了N-末端前B型利尿钠肽(NT-proBNP)。Nordenhem等[26]将2 246例首发急性心肌梗死患者中的1 267例幸存者心肌梗死3个月后与健康人对照组比较，研究显示tPAI-C水平与心肌梗死风险相关。

4 小结

对凝血和纤溶标志物的认识不能只停留在其对血栓性疾病的诊断方面，这些标志物在其他疾病上也有特殊意义。所有疾病的发生都不是一个独立的表现，而是机体多种变化共同作用的结果。因此，在应用上述4项凝血和纤溶标志物诊断疾病时，要从多方面综合考虑，制定出更加合理的诊断。

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10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.19

甘肃省青年科技基金(1606RJYA266)；兰州大学教学研究项目(201638)。

张蕾，1992年生，女，硕士研究生，主要从事血栓与止血研究。

李燕平，主任技师，硕士研究生导师，E-mail：liyanping814@sina.com。

R446.11;R619;R730.43

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2017-08-23)

王海燕)