对比剂肾病发病机制及预防策略研究进展

杨章丽　贾晓云　许键

【摘要】 近年来，临床上越来越多的应用对比剂，主要应用于医学影像检查、心脑血管及肿瘤疾病介入治疗中，由此一来，由对比剂造成的急性肾损伤发生率逐渐提升，严重影响患者的肾脏功能，降低患者预后，且增加患者治疗期间的经济负担。目前，研究者以及临床中已经广泛的重视对比剂肾病的预防及治疗，取得了一定的研究进展。本研究综述了对比剂肾病发病机制与预防策略的研究进展。

【关键词】 对比剂肾病； 发病机制； 预防策略

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.30.092 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）30-0161-03

对比剂使用48 h内，新发肾功能障碍，且未发现其他引发原因，或者加重原有的肾功能障碍称之为对比剂肾病（CIN），临床诊断时，诊断标准为血肌酐增高25%以上，或升高44 μmol/L以上。现阶段，医源获得性肾衰竭病因中，占据第三位的为对比剂肾病，病死率较高，需要采取相应的预防措施降低CIN的发生率。本研究中，介绍了CIN的发病机制及预防策略。

1 CIN流行病学

目前，临床上尚未形成统一的诊断CIN的标准，导致各家在报道CIN发病率时各异。关于CIN的诊断标准，欧洲泌尿生殖学会所提出的受到广泛的认可：血管内注入对比劑后，血肌酐在3 d内增高超过25%，或升高44 μmol/L以上时即可判断患者发生CIN[1]。但患者的年龄、性别等相关因素在很大程度上影响血肌酐的水平，因此，有学者提出，反映CIN时，采用肌酐清除率[2]。近年来，人们越来越警惕CIN，分析相关的危险因素后，有针对性的预防，一定程度上降低了住院患者CIN的发病率，而且改进了含碘对比机，将其肾毒性降低，尽管如此，CIN的发病率依然较高。CIN发生后，会增加院内相关事件发生率，比如大出血、靶血管血运重建等，而且会增加死亡、卒中等远期严重不良事件的发生率，这说明，远期不良事件发生、发展过程中，CIN促进作用明显。

2 CIN的发病机制

2.1 肾脏血流动力学改变及髓质缺血性损伤

CIN发病机制中，最为主要的一项即为肾脏血流动力学改变。人体血流动力学被对比剂改变后，包含收缩相及舒张相。血管内部注入对比剂后，血液中流入对比剂，促进血浆渗透压提升，增加血容量，因此，在第一阶段中，会短暂扩张肾脏血管，时间为20 min左右[3]。之后，随着尿液，大量的流失水、钠及其他电解质，减少血容量，肾素、血管紧张素等缩血管物质的释放受到反射性刺激，故而第二阶段中，会痉挛性收缩肾血管，时间为4 h左右，或更长[4]。第二阶段时，血管中舒张因子和收缩因子的平衡被打破，缩血管物质占据的比例增加，导致血管收缩，重新分布肾内血流，髓质相对缺氧，血液由此流至肾皮质，而髓质对缺氧的敏感性非常高，因而产生严重的缺血缺氧性损伤[5]。同时，钠的重吸收和运送由髓质负责，第二阶段中会排出大量的水、钠，导致氧及能量过多的消耗，造成髓质工作负荷增加，进一步加重髓质缺血缺氧性损伤。在这一系列变化的影响下，肾脏细胞发生坏死或凋亡，损害肾功能。

2.2 肾小管的直接损伤

CIN发生、发展中，起到关键作用的为活性氧引起的氧化应激。对比剂进入人体后，导致肾脏血流动力学发生变化，增高肾内渗透压，并导致肾实质发生缺血缺氧性损伤，黄嘌呤氧化酶被激活后，分解腺苷，产生活性氧（ROS）[6]。在生理条件下，ROS产生的量比较少，机体酶系统可迅速的将其清除，并不会损伤机体，但ROS产生过多，酶系统不能有效清除时，Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶会被多余ROS激活，导致核酸结构及功能受到破坏，DNA分子损伤，氧化、交联蛋白质和氨基酸[7]。细胞凋亡中，第二信使为ROS，结合刺激信号，可磷酸化p53，促进其结合Bax启动子中的p53结合位点，导致Bax被上调，抗凋亡基因Bei-2的表达下调，线粒体在Bax促进作用下，前凋亡分子细胞色素c及凋亡诱导分子的释放量增加，导致Caspases家族被激活，诱发细胞凋亡[8]。生物膜在ROS影响下，完整性被破坏，脂质过氧化物产生量显著提升，导致细胞微环境稳定状态被打破，诱导细胞凋亡，损伤组织，并影响脏器功能。诱导型NO合酶（iNOS）在上皮细胞氧化应激的促进作用下，增加产生量，肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞等为iNOS的分布位置，iNOS产生量提升后，或增加NO的释放量，尽管超氧阴离子可被有效清除，但二者发生反应后，过氧亚硝基阴离子生成，氧化性更强，过氧化内环境下，增加其氧化性，导致氧化损伤加重[9]。

2.3 肾小管的间接损伤

对比剂使用后，重新分布肾内血流，肾髓质相对缺氧，导致血液流向肾皮质，造成缺血缺氧性损伤髓袢升支粗段，同时，水、钠在对比剂高渗作用下，会增加排泄量，加重所致的工作负荷量，提升氧需求量，导致缺血缺氧性损伤进一步加重，引起肾小管上皮细胞死亡[10]。对比剂会增加血压黏稠度，降低血细胞比容，髓质血管中会聚集大量的红细胞，减低其流速，甚至造成停滞，而且会造成红细胞皱缩、变形，降低红细胞的携氧能力，加剧髓质的缺血缺氧损伤。

2.4 肾小管阻塞

对比剂注入血管后，增高血浆渗透压，提升血容量，形成渗透性利尿，增多尿酸盐及草酸盐的形成，肾小管被其形成的结晶堵塞，加重肾小管损伤程度。对比剂中，电解质含量比较多，较易增加Tamm-Horsfall蛋白的分泌量，肾小管上皮细胞在ROS诱导下，细胞产生坏死、凋落，结合Tamm-Horsfall蛋白后，胶状物形成，导致肾小管被堵塞，影响肾功能[11]。

3 预防CIN的策略

3.1 筛查高危患者

注射对比剂之前，医护人员应准确的评估患者发生CIN危险性，依据评估结果，制定恰当的预防策略。如患者评估结果显示，基础肾功能正常，其他的危险因素并不存在，使用对比剂过程中，充分水化有效保证即可，特殊处理措施并不需要；如患者评估结果显示，基础肾功能伴有损伤，或者其他危险因素存在2项及以上，判定患者属于高危人群，发生CIN的风险性非常高，使用对比剂的过程中，医护人员应严格的进行处理，尽量的将对比剂的肾毒性降低，预防CIN的发生[12]。endprint

3.2 控制对比剂使用量

关于对比剂的使用剂量，目前已经形成如下共识：患者的肾小球滤过率不超过60 ml/（min·1.73 m2）时，使用剂量应控制在100 ml之内[13]。使用对比剂时，可参照公式来确定使用剂量，公式为5（ml）×患者体重（kg）/血肌酐（mg/dl），计算出的结果即为推荐的最大剂量[14]。医生临床应用过程中，可参照共识及公式确定具体的对比剂用量，尽量将对比剂对肾脏的损害降低，保护患者的肾脏功能。

3.3 选择恰当的对比剂

临床上普遍认为，安全性较高的对比剂为等渗对比剂碘克沙醇，但随着人们对对比剂认识的提升，人们发现，对比剂在影响肾脏血流动力学时，主要影响因素为对比剂黏度，因此，在以后的CIN防治工作中，主要的研究方向为探索具有低渗透压及低黏度的对比剂，以有效的降低对比剂对肾脏的毒性危害[15]。

3.4 停用肾毒性药物

经过CIN发生风险性评估后，如评估结果显示为高危患者时，注射对比剂前24 h，潜在的肾毒性药物应停止使用。目前，非甾体类抗炎药、氨基糖苷类、双胍类降糖药物、环孢霉素、他克莫司、两性霉素B为已经明确的具有潜在肾毒性药物，患者治疗期间，若正在使用上述药物，應在注入对比剂前24 h停用，降低CIN的风险[16]。

3.5 水化治疗

CIN预防策略中，能够明确降低其发生率的措施之一即为水化治疗。对于住院患者，从注射对比剂前12 h开始，给予患者0.9%氯化钠注射液1 ml/（kg·h），静脉滴注，直至造影后12 h停止；对于门诊患者，注射对比剂前嘱咐患者饮水，造影后6 h，静脉滴注0.9%氯化钠溶液[17]。通过水化治疗，可显著的降低CIN发生率，而且此种方法价格低廉，患者较易接受，具有非常高的临床应用价值。

3.6 血滤

排出机体中的含碘对比剂时，较为有效的一种方法为血液透析，患者肾病比较严重时，必须要在术前及术后给予患者血液透析，减少对比剂在患者体内的沉积，降低其肾毒性，保护患者的肾脏功能，防止进一步加剧肾脏损伤[18]。通常，介入前4～8 h为开始血滤及扩容的最佳时机，且持续进行血滤及扩容，术后18～24 h后方可停止。

3.7 应用有益中和作用的药物

（1）他汀类药物：研究表明，他汀类药物可保护人体的内皮细胞，将氧化应激减少，降低CIN的发生可能[19]。他汀类药物于术前给予患者后，可有效的减少CIN的发生，但对于他汀类药物预防CIN的作用，部分患者并不认同，还需要进行进一步的研究；（2）维生素C：维生素C是一种抗氧化剂，患者肾脏缺血后，给予患者维生素C后，损伤可减轻，而且可降低肾毒性药物损害肾脏的程度，在氧化应激、肾血管收缩方面，维生素C的作用也较为明显；（3）N-乙酰半胱氨酸（NAC）：临床治疗心肌梗死患者时，给予患者NAC后，CIN的发生率可有效降低，而且具备剂量依赖性，目前，多数学者普遍认为，CIN老年高危患者中，预防性的常规用药可选择为NAC，并与水化治疗相联合[20]；（4）普罗布考：该药物的抗氧化作用非常强，可降低血肌酐的增高幅度，预防CIN的发生。

综上所述，CIN的发病机制比较复杂，临床预防CIN时，尽管已经研究出较多的预防措施，但仍然处于研究的起步阶段，还需要进一步的加大研究力度，研究出更多的预防策略，减少CIN的发生。

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（收稿日期：2016-06-26）endprint