中草药黄酮类化合物防治动脉粥样硬化的实验研究进展*

祝晓庆，杨 洁，刘 超，吴基良

(湖北科技学院糖尿病心脑血管湖北省重点实验室,湖北 咸宁 437100)

中草药黄酮类化合物防治动脉粥样硬化的实验研究进展*

祝晓庆，杨 洁，刘 超，吴基良**

(湖北科技学院糖尿病心脑血管湖北省重点实验室,湖北 咸宁 437100)

黄酮类化合物是植物体多酚类的代谢物，因其具有来源广、作用靶点多、毒副作用小等特点，受到了人们的广泛关注，成为医药界研究者的焦点。近年来，国内外学者对黄酮类化合物进行了大量的研究，证实了其具有抗动脉粥样硬化的药理作用，主要是从氧化应激和清除自由基、降血脂、抗炎反应，抑制平滑肌细胞的增殖与迁移，抑制细胞凋亡等方面发挥抗动脉粥样硬化的作用。本文就近五年黄酮类化合物抗动脉粥样硬化的实验研究进行了综述。认为解决防治AS的作用机制与中草药黄酮类化合物的构效关系为今后研究的重点。

中草药；黄酮类化合物；动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是脑梗死、冠心病、外周血管病的主要原因。其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般内膜上先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，然后动脉中膜逐渐蜕变和钙化，形成粥样斑块，致使动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄，导致冠心病、缺血性卒中和外周动脉疾病等许多致命的心血管疾病[1- 2]。病变常累及大中肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。AS作为心血管系统最常见的疾病，在美国等发达国家是导致人们疾病和死亡的主要原因[3]。随着我国饮食习惯的改变、物质水平的提高、吸烟人数的增加以及人口老龄化日趋严重等因素，动脉粥样硬化在我国发病率逐年上升，极大的危害了人民的健康，给我们国家也带来了沉重的医疗和经济负担，且其发病原因复杂，机制尚不明确，因此AS的防治一直以来都是医药界学者的难点和热点。

植物总黄酮是一大类黄酮类天然产物，广泛存在于植物界，是许多植物的有效成分，由光合作用产生。黄酮类化合物以黄酮为母体的一大类化合物，黄酮类化合物根据化学结构，主要分为六类：黄酮醇(如槲皮素、山奈酚、异槲皮素)、黄酮类(如木犀草素、芹菜素苷和白杨素)、异黄酮(如染料木黄酮、大豆苷元)、二氢黄酮类(如柚皮素、圣草酚和柑橘橙皮苷)、黄烷醇(如表儿茶素、儿茶素)和花青素(如天竺葵色素、矢车菊素、锦葵花素)，近年来有研究表明，适量的黄酮类化合物的摄入可降低动脉粥样硬化的发生,本文中主要着眼木犀草素、槲皮素、白杨素、花青素等，从黄酮类化合物抗动脉粥样硬化的不同机制出发，对近5年来国内外黄酮类化合物抗AS作用的实验研究进行综述。

1 抗氧化应激和清除自由基

氧化应激是指机体的组织或者细胞氧自由基的生成与消除两者失衡，导致组织或细胞内活性氧过度集聚，导致氧化损伤的过程。大量研究表明，氧化应激与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。黄酮类化合物是多酚内的代谢物，自身存在特定的抗氧化活性，可防止活性氧引起的细胞损伤。黄酮类化合物可以通过清除活性氧自由基，抗氧化酶活性，金属螯合剂活性，减少α- 生育酚自由基，抑制氧化酶，阻止活性氧对细胞的损伤[4]。有研究显示槲皮素显著增加谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL)mRNA和蛋白水平，增加细胞内的抗氧化性，从而改善AS[5]。在Wistar大鼠动脉粥样硬化实验中，白杨素显著降低肝脏中的MDA水平，从而增加机体的抗氧化性，改善AS[6]。

2 调节血脂

脂质代谢障碍是动脉粥样硬化的病变基础。大量的基础研究和实验证据表明，血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)和总胆固醇(TC)升高，明显增加动脉粥样硬化风险，两者成正相关关系[7]。高密度脂蛋白(HDL- C)是逆向转运胆固醇，与动脉粥样硬化成负相关关系，因此其升高起到改善AS的作用。机体内脂蛋白的水平与脂质代谢密切相关，特别是胆固醇逆转运蛋白。有研究报道，复方总黄酮可显著降低高脂饮食ApoE- /- 小鼠血清的TC、TG、LDL- C，升高HDL- C[8]，柿子叶总黄酮磷脂复合物有效降低AS模型动物血清中的TC、TG、LDL- C值，调节血脂平衡，抑制AS的发展[9]。槲皮素通过肝X受体α信号通路增加THP- 1巨噬细胞ABCA1在mRNA和蛋白水平的表达，其诱导与槲皮素的浓度和时间呈正相关依赖性[10]。在Caco- 2细胞实验中，木犀草素和槲皮素通过特异性抑制NPC1L1蛋白的mRNA水平，阻断了NPC1L1蛋白和胆固醇相关转运蛋白Flotillin- 1和Flotillin- 2的相互作用，从而抑制胆固醇吸收，降低高血胆固醇水平[11]。还有研究表明，槲皮素可降低高脂饮食的ApoE- /- 小鼠肝脏和主动脉脂质水平，其机制在于提高体内ABCA1 和 ABCG1等胆固醇逆转运(RCT)相关蛋白[12- 13]；在RAW264.7巨噬细胞实验中，白杨素通过上调PPARγ- LXRα- ABCA1/ABCG1信号通路，抑制氧化型低密度脂蛋白胆固醇积累，剂量依赖性地抑制泡沫细胞的形成，从而发挥潜在的抗AS作用[14]；山楂叶总黄酮通过上调肝脏的ABCA1的表达来抑制ApoE- /- 小鼠动脉粥样化的发生[15]；苹果花青素也是通过上调ABCA1蛋白的表达降低血脂水平，有效改善AS病变[16]。

3 抑制炎症反应

有学者认为AS是血管的一种炎症疾病，炎症反应贯穿动脉粥样硬化始终，炎症因子在AS的发生发展中形成恶性循环，导致炎症因子和介质增多，AS病情恶化。在Xue F等[17]的研究中，通过脂多糖(LPS)和氧化低密度脂蛋白(LDL)刺激小鼠RAW264.7细胞，模仿AS的发展，用槲皮素干预后，发现槲皮素通过抑制STAT3的磷酸化使IL- 1α，IL- 1β，IL- 2，IL- 10，MCP- 1等多种炎症细胞因子在转录水平明显降低，改善脂质沉积和降低ox- LDL的浓度。有文献报道白杨素、槲皮素、木犀草素抗动脉粥样硬化的作用与其抗炎特性有关[18]。槲皮素通过ROS激活PI3K/Akt信号通路抑制动脉粥样硬化炎症[19]；槲皮素、木犀草素通过调节炎性细胞因子IL- 1β、TNF- α和IL- 6α来治疗动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病[20]；槲皮素还通过抑制NF- κB和MAPK信号通路来抑制动脉粥样硬化大鼠体内Toll样受体mRNA的表达，以改善动脉粥样硬化炎症[21]；在TNF- α诱导的细胞实验中，木犀草素可通过抑制NF- κB信号转导抑制炎症[22]；在家兔动脉粥样硬化模型中，葛根素异黄酮降低NF- κB的激活，从而发挥对动脉粥样硬化的抑制作用与抑制炎症反应[23]；花青素通过激活转录因子NF- E2相关因子2(Nrf2)信号通路环减少趋化因子、细胞因子，减轻炎症发病如动脉粥样硬化[24]。

4 抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移

血管内皮细胞受损，脂质物质在血管壁沉积，减缓血流速度，单核细胞从血流中进入动脉壁，大量摄取OX- LDL胆固醇后变成巨噬细胞，动脉壁变硬变厚，血管平滑肌细胞(SMC)吞噬脂肪开始增殖和迁移。大量研究证实，SMC的增殖和迁移是AS发生发展的重要因素。木樨草素能够抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移，有研究认为其机制是通过调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子κB(NF- κB)、蛋白激酶G(PKG)信号通路诱导的[25]；在AngⅡ诱导的人脐静脉内皮细胞实验中，木樨草素通过抑制PI3K/Akt信号通路来抑制迁移增殖[26]；在过氧化氢诱导血管平滑肌细胞中，木犀草素通过抑制Akt和Src信号通路，抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移[27]。

5 抑制细胞凋亡

细胞凋亡是细胞在基因调控下主动的、自主有序的主动死亡过程。AS形成过程中包括很多的细胞碎片如单核细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等，因此细胞的凋亡和动脉粥样硬化的发生发展密切相关,也影响到血管内血栓的形成、斑块的稳定性等。槲皮素可抑制高果糖喂养的小鼠的AS斑块，主要是通过激活PI3K/AKT信号通路促进Bcl- 2的表达、降低caspase- 3的表达[28]。木犀草素通过抑制caspase- 9和caspase- 3蛋白的活化，可以明显抑制ox- LDL诱导的巨噬细胞脂质蓄积,抑制泡沫细胞的形成和巨噬细胞凋亡[29]。

6 结 语

黄酮类化合物是一类具有2- 苯基色原酮结构的化合物，以C6- C3- C6为基本碳架的系列化合物，植物来源广泛，具有多种药理活性，近年来在预防和治疗动脉粥样硬化倍受关注。但是动脉粥样硬化病理机制尚不明确，且黄酮类化合物因为取代基的不同分为不同的黄酮类型，结构多样复杂，作用靶点多，其作用机制和相应的构效关系尚不清楚。目前的文献研究大多数都是在细胞和动物身上展开，临床报道不常见，因此离临床广泛应用尚有一定的距离。今后的研究中可利用现代先进的技术手段，结合当前医药学相关理论指导，重点解决防治AS的作用机制与中草药黄酮类化合物的构效关系，为中草药黄酮类药物的临床应用打下基础。

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国家自然科学基金项目(81270355)

R285.6

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10.16751/j.cnki.2095- 4646.2017.04.0358

2017- 04- 10)

**通讯作者，Email:xywjl@163.com