绝经后妇女宫颈上皮内瘤变Ⅱ级及以上患者临床特点分析

郝 敏 蔺 莉

(首都医科大学附属北京友谊医院妇产科，北京 100050)

·临床研究·

绝经后妇女宫颈上皮内瘤变Ⅱ级及以上患者临床特点分析

郝 敏 蔺 莉*

(首都医科大学附属北京友谊医院妇产科，北京 100050)

目的 探讨绝经后高级别宫颈病变[宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ级及以上]患者的临床特点。 方法 回顾性分析2014年1月～2015年9月宫颈冷刀锥切手术病理确诊为CINⅡ级及以上的57例绝经后患者临床特点，年龄49～77岁，(58.2±5.6)岁，绝经时间1～36年，(9.4±6.9)年。 结果 ①绝经后CIN Ⅱ、Ⅲ级及宫颈癌中，仅约1/5(11/57,19.3%)有阴道出血，同时近2/3(36/57，63.2%)宫颈外观光滑，无异常。②人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)分型检测39例，阳性36例，阳性率92.3%。单一HPV16型感染20例(55.6%，20/36)，HPV16型合并其他高危型HPV感染7例(19.4%，7/36)，其他类型高危HPV感染9例(25.0%，9/36)。③HPV分型检查中高危型HPV阳性率92.3%(36/39)，HPV16阳性率69.2%(27/39)，TCT检查中高度鳞状上皮内瘤变(HSIL)阳性率仅29.6%(16/54)，差异有显著性(χ2=6.686、14.286，P=0.010、0.000)。 结论 绝经后妇女宫颈病变多无明显临床症状，仅依靠患者主诉和妇科检查难以判断。严格规律的宫颈病变筛查尤为重要。

绝经； 宫颈上皮内瘤变； 高危型人乳头瘤病毒

45～60岁为宫颈癌高发年龄，老年宫颈癌预后差，病死率高[1，2]。宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与浸润性宫颈癌密切相关的一组癌前病变，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，其中CIN Ⅱ、Ⅲ为高级别CIN。CIN的级别越高，其消退和逆转的机会越小，而进展为宫颈癌的机会越高。本文回顾性分析2014年1月～2015年9月宫颈冷刀锥切手术病理确诊为CIN Ⅱ级及以上的57例绝经后患者临床特点，以期早期发现绝经后高级别CIN及宫颈癌患者，为实现绝经后宫颈病变妇女早诊早治提供依据。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组57例。年龄49～77岁，(58.2±5.6)岁。绝经时间1～36年，(9.4±6.9)年。11例(19.3%)有不适主诉，其中同房后出血4例，绝经后阴道出血7例；余46例皆因体检宫颈薄层液基细胞学检测(thin-cytologic test，TCT)和(或)人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)发现，其中7例行HPV分型检测发现HPV感染后进一步检查，39例因TCT检查异常进一步检查。体检宫颈轻度糜烂12例(21.1%)，中度糜烂7例(12.3%)，重度糜烂2例(3.5%)，余36例(63.2%)宫颈光滑。

1.2 诊断方法

1.2.1 TCT标本采集及检测 因异常阴道出血或常规妇科体检就诊于妇科门诊时行TCT检查。TCT检查采用专用的宫颈脱落细胞采集器，将采集器插入宫颈外口鳞柱交界部位取材，逆时针方向旋转5圈，刷取一定数量的宫颈脱落细胞，置于4 ℃贮存，送医院细胞病理检查实验室行TCT检测。

1.2.2 HPV基因分型标本采集及检测 TCT检查结果异常或妇科体检时直接行HPV基因分型检测。采样前3天内不用阴道内药物，不行阴道冲洗，前1天起禁止性生活。由妇科医师用窥阴器暴露宫颈，用棉拭子擦去宫颈口过多的分泌物，将宫颈刷伸入宫颈口处，轻轻转动宫颈刷使其顺时针旋转3～5周，慢慢抽出宫颈刷，将其放入专用保存液小瓶中，旋紧瓶盖，标记好送检验室检测。采用中国凯普生物科技有限公司基因检测试剂盒，可检测21种HPV亚型，包括15种高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68)及6种低危型HPV(6、11、42、43、44、81)。

1.2.3 阴道镜检查及活检 TCT检查异常或HPV分型检测提示为HPV 16型和(或)18型感染者行阴道镜检查及活检。术前3天禁止阴道冲洗、上药。阴道镜主要观察病灶的边界、形态、颜色、血管结构及碘试验，用干棉签擦除阴道及宫颈表面的分泌物，重点观察鳞柱交界区与血管，然后将3%醋酸液涂抹于宫颈表面，1 min后于镜下观察出现白色上皮、镶嵌、点状血管和各种异型血管部位，再做碘液试验，不着色者为异常。于病变较严重处取多点活检，如宫颈无异常，则在3、6、9、12点位分别取材，钳取的组织送病理学检查。

1.2.4 宫颈冷刀锥切 阴道镜活检病理检查提示为CIN Ⅱ及以上者收入院行宫颈冷刀锥切术。骶麻或腰麻硬膜外联合麻醉，膀胱截石位，术前给予稀释肾上腺素生理盐水或1∶100缩宫素生理盐水溶液20～40 ml宫颈注射，用2%碘酊涂抹宫颈表面显示病变部位，探测宫颈内口，用手术刀在距碘不着色区边缘外5 mm处做环形切口，在标本12点作标记，向颈管方向锥形切除病变宫颈，锥底宽2.5～3 cm，锥高2～3 cm，创面用1号强生薇乔可吸收线缝合止血，行宫颈成形缝合，用0.05%碘伏纱布创面压迫24 h。标本经4%甲醛固定，石蜡包埋，苏木素-伊红染色，观察病理分级、病变范围及切缘有无残留病灶。病理分级结果与术前阴道镜多点活检结果进行比较，取病理级别高者为最终病理诊断结果[3]。

1.3 统计学方法

2 结果

57例中，TCT检查54例，HPV分型检查39例，HPV分型检测提示高危HPV感染者36例，同时行HPV分型检查和TCT检查者37例。经宫颈冷刀锥切术后病理检查诊断CINⅡ 14例，CINⅢ 34例，宫颈鳞状细胞癌Ⅰa期6例，宫颈鳞状细胞癌Ⅰb1期2例，宫颈腺癌Ⅰb1期1例。

2.1HPV感染分型及特点

HPV分型检查39例，阳性36例(92.3%)，包括单一HPV16型感染20例(55.6%，20/36)，HPV16型合并其他高危型HPV感染7例(19.4%，7/36)，其他型高危HPV感染9例(25.0%，9/36)，其中HPV31型1例，HPV33型2例，HPV52型1例，HPV58型1例，HPV68型1例，HPV33合并其他高危型别3例(合并HPV31型1例，合并HPV51型1例，合并HPV58型1例)。HPV16为绝经后妇女高级别CIN及宫颈癌中最常见的感染型别。年龄<60岁和≥60岁组HPV感染型别差异无显著性(χ2=1.411，P=0.494)，见表1。

2.2TCT检查结果

54例行TCT检查，未见恶性细胞和上皮内病变细胞(negativeforintraepithellalleisionormalignancy，NILM)10例， 不能明确诊断意义的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)8例，非典型鳞状细胞-不除外上皮内高度病变(atypical squamous cells cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H)15例，低度鳞状上皮内瘤变(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)5例，高度鳞状上皮内瘤变(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)16例。年龄<60岁和≥60岁组TCT结果异常的构成差异无显著性(χ2=6.675，P=0.154)，见表2。

表1 年龄<60岁和≥60岁组HPV感染型别

表2 年龄<60岁和>60岁组TCT结果异常的构成

注：NILM：未见恶性细胞和上皮内病变细胞；ASCUS：不能明确诊断意义的不典型鳞状细胞；ASC-H：非典型鳞状细胞-不除外上皮内高度病变；LSIL：低度鳞状上皮内瘤变；HSIL：高度鳞状上皮内瘤变

2.3 不同高危HPV型别感染与TCT结果异常的关系

37例同时行HPV分型及TCT检查，3例HPV阴性，其余34例情况见表3，不同高危HPV型别的TCT异常类型差异无统计学意义(χ2=15.416，P=0.052)。

表3 不同高危HPV型别感染与TCT结果异常的关系

注：NILM：未见恶性细胞和上皮内病变细胞；ASCUS：不能明确诊断意义的不典型鳞状细胞；ASC-H：非典型鳞状细胞-不除外上皮内高度病变；LSIL：低度鳞状上皮内瘤变；HSIL：高度鳞状上皮内瘤变

2.4 TCT检测、HPV分型检测方法对CIN Ⅱ、Ⅲ及宫颈癌的筛查结果比较

本组57例均为冷刀锥切病理学诊断为CIN Ⅱ、Ⅲ级和宫颈癌的患者，其中HPV分型检查中高危型HPV阳性率92.3%(36/39)，HPV16阳性率69.2%(27/39)，TCT检查中HSIL阳性率29.6%(16/54)，三者间差异有显著性(χ2=6.686、14.286，P=0.010、0.000)。

3 讨论

宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，老年宫颈癌预后差，严重威胁老年妇女的身心健康。但是，绝经后妇女宫颈病变多无明显临床症状，这与老年人性生活少有关，同时绝经后妇女宫颈上皮鳞柱交界上移，仅靠妇科检查视、触诊难以判断有无宫颈病变。本组绝经后高级别宫颈病变及宫颈癌患者，仅约1/5(11/57,19.3%)有异常阴道出血，同时近2/3(36/57，63.2%)宫颈外观光滑。对于绝经期妇女，临床症状及妇科体检对宫颈病变的早发现是不可靠的，严格规律的宫颈病变筛查尤为重要。

TCT在宫颈癌的防治中起了重要的作用。TCT筛查能采集到颈管细胞，且制片时去除了宫颈黏液和炎性细胞，超薄涂片提高了诊断的准确性，上皮细胞异常的检出率也得到了提高，可减少宫颈涂片漏诊的可能性[4]。本组54例TCT检查，异常者多为60岁以下妇女，主要为50～60岁，与宫颈癌高发年龄相符。这与董颖[5]和李洁[6]的研究结果相符。但60岁以上和以下绝经妇女TCT结果异常类型(ASCUS、ASC-H、LSIL、HSIL)构成差异无统计学意义。本组54例行TCT检查的绝经后患者，虽经病理检查证实，均为高度宫颈上皮内病变甚至宫颈癌，但TCT检查提示为HSIL者仅为16例(16/54,29.6%)，甚至10例检查结果为NILM(10/54，18.5%)，这可能是由于绝经后宫颈鳞柱交界上移增加了宫颈鳞柱交界细胞取样的难度。因此，对于TCT结果为ASCUS、ASC-H及LSIL的患者同时行高危HPV检测进行进一步分流是非常必要的。对于绝经后妇女，仅行TCT检查并非宫颈病变筛查的最佳选择。

HPV是一组DNA病毒，目前已有明确研究显示，高危HPV感染是宫颈癌发生的必要条件和首要因素。2010年，在包括欧洲、北美洲、南美洲中部、非洲、亚洲、太平洋地区在内的全球回顾性横断面研究[7]显示，宫颈癌中HPV感染各亚型位于前8位者依次为HPV16、18、31、33、35、45、52、58型。HPV16和HPV18是最易诱发持续感染的HPV型别[8]。2012年，美国癌症协会/美国阴道镜和宫颈病理学会/美国临床病理学会(American Cancer Society/American Society For Colposcopy And Cervical Pathology/American Society of Clinical Pathologists, ACS/ASCCP/ASCP)更新的宫颈癌前病变和宫颈癌筛查指南[9]对适龄女性提倡使用细胞学和HPV的筛选策略，首次提出HPV16/HPV18阳性者直接转阴道镜，并考虑将HPV检测作为未来主要筛查方法。多个关于不同宫颈癌筛查方案的大型研究[10，11]结果均显示，相比于TCT，高危HPV检测作为宫颈癌筛查方案具有同等或更高效力。2015年ASCCP最新制定的临时指南也倡导以高危HPV检测作为宫颈癌筛查的首选方案[12]。本组绝经后高度上皮内病变及宫颈癌患者中，HPV16型亦是最常见型别，其次为HPV33、58、31、18、52、68、51型。虽然HPV16在不同TCT检查结果中分布无统计学差异，但仍应看到，在7例TCT结果为NILM的患者中高危HPV检测均为阳性，HPV16感染4例，5例ASCUS患者中HPV16感染3例，11例高危HPV感染的ASC-H患者中HPV16感染7例。病理学诊断为CIN Ⅱ、Ⅲ级和宫颈癌的患者中，经HPV分型检查，高危型HPV阳性率92.3%(36/39)，HPV16阳性率69.2%(27/39)，TCT检查中HSIL阳性率29.6%(16/54)，差异有显著性(P=0.010、0.000)。同为CIN Ⅱ、Ⅲ级和宫颈癌的患者，高危HPV、HPV16及HSIL阳性率明显不同，但在绝经患者中，HPV16检测对CINⅡ、Ⅲ级和宫颈癌的检出是否有更好的灵敏度及特异度？对于绝经后患者，是否定期行HPV16筛查优于行宫颈TCT检查？对于绝经后女性，是否HPV16阳性者直接转阴道镜检查是更好的筛查方法？尚需扩大研究人群进行前瞻性研究。

综上所述，绝经后妇女宫颈病变多无明显临床症状，仅靠妇科检查视、触诊难以判断有无宫颈病变，因此，严格规律的宫颈病变筛查尤为重要。TCT虽是宫颈癌筛查的重要手段，但是由于绝经后宫颈鳞柱交界上移，增加了宫颈鳞柱交界细胞取样的难度，限制了TCT筛查的灵敏度。HPV16同样为绝经后CINⅡ、Ⅲ级和宫颈癌患者中最常见的HPV型别，HPV16阳性率明显高于HSIL，但在绝经后妇女中，是否HPV16检测阳性后直接转阴道镜为更好的筛查策略，尚需扩大人群进行前瞻性研究。

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9 Sallow D,Solomon D，Lawson HW，et al．American Cancer Society，American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，and American Society for C1inical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer．Am J C1in Pathol，2012，137(4)：516-542．

10 Cox JT,Castle PE,Behrens CM,et al．Comparison of cervical cancer screening strategies incorporating different combinations of cytology,HPV testing, and genotyping for HPV 16/18:results from the ATHENA HPV study.Am J Obstet Gynecol,2013,208(3):184.e1-184.e11.

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(修回日期：2016-08-20)

(责任编辑：王惠群)

Clinical Characteristics of Postmenopausal Patients with Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade Ⅱ or Above

HaoMin*,LinLi.

*DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingFriendshipHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

LinLi,E-mail:linli488@aliyun.com

Objective To investigate the clinical characteristics of postmenopausal patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade Ⅱ/Ⅲ and cervical cancer. Methods A retrospective analysis was made on the clinical characteristics of 57 cases of postmenopausal patients who were diagnosed as CIN grade Ⅱ or above from January 2014 to September 2015. Their age ranged from 49 to 77 (58.2±5.6) years old, and the time of menopause ranged from 1 to 36 (9.4±6.9) years. Results ①In postmenopausal women with CIN Ⅱ/Ⅲ and cervical cancer, only about 1/5 (11/57, 19.3%) had clinical complaints, and nearly 2/3 (36/57, 63.2%) had smooth cervical appearance. ②There were 36 cases of high-risk human papillomavirus (HPV) (36/39, 92.3%), 20 cases of single HPV16 infection (20/36, 55.6%), 7 cases of HPV16 type and other high-risk HPV infection (7/36, 19.4%), and 9 cases of other types of high-risk HPV infection (9/36, 25.0%). ③The positive rate of high-risk HPV was 92.3% (36/39) and the HPV16 positive rate was 69.2% (27/39). TCT examination showed a positive rate of high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) of only 29.6% (16/54), with significant difference (χ2=6.686 and 14.286,P=0.010 and 0.000, respectively). Conclusions Postmenopausal women with cervical lesions usually have no obvious clinical symptoms. Gynecological examination alone is difficult to judge whether the cervical lesions exist. Strict cervical lesions screening is particularly important.

Menopause; Cervical intraepithelial neoplasia; High-risk human papillomavirus

，E-mail：linli488@aliyun.com

A

1009-6604(2017)02-0155-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.02.014

2016-07-10)

① 现工作单位：北京大学国际医院妇产科，北京 102206①