甲状腺结节中预测甲状腺乳头状癌的多因素分析：甲状腺球蛋白抗体的意义

林玉晶 肖文华 洪天配 高洪伟 李智飞 梅 放 陶立元

(北京大学第三医院内分泌科，北京 100083)

·临床论著·

甲状腺结节中预测甲状腺乳头状癌的多因素分析：甲状腺球蛋白抗体的意义

林玉晶 肖文华 洪天配*高洪伟 李智飞①梅 放②陶立元③

(北京大学第三医院内分泌科，北京 100083)

目的 探讨甲状腺结节患者甲状腺自身抗体与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)发生风险之间的相关性。 方法 回顾性分析2012年1月～2014年12月我院2128例因甲状腺结节行手术治疗的临床和病理资料，其中PTC 807例(37.9%)，良性结节1321例(62.1%)。采用logistic回归分析，评价年龄、性别、病理诊断的慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)等因素与PTC发生风险的相关性。 结果 与良性结节组相比，PTC组年龄更小[中位数43(四分位数33,53)岁vs. 51(39,59)岁,P=0.000]，合并CLT的比率更高[27.1%(219/807) vs. 12.7(168/1321),P=0.000]，TGAb阳性比率更高[26.6%(215/807) vs. 13.7%(181/1321),P=0.000]，TPOAb阳性比率更高[26.0%(210/807) vs. 18.8%(249/1321),P=0.000]，血清TSH水平更高[1.67(1.11,2.37) mIU/L vs. 1.42(0.91,2.12) mIU/L,P=0.000]。多因素logistic回归分析显示，合并CLT(OR=1.843,95%CI:1.375～2.471,P=0.000)及TGAb阳性(60～99 U/ml组OR=2.005,95%CI:1.237～3.249,P=0.005；≥500 U/ml组OR=2.146, 95%CI: 1.281～3.594,P=0.004)与PTC发生风险独立相关，而TPOAb阳性与PTC发生风险未见独立相关；此外，PTC的发生风险随TSH水平的升高而增加。 结论 甲状腺结节合并CLT、TGAb阳性及TSH水平升高与PTC发生风险增加相关。

甲状腺乳头状癌； 甲状腺自身抗体； 促甲状腺激素

甲状腺结节是临床上最常见的甲状腺疾病，女性和老年人群尤为常见。在甲状腺结节中，甲状腺癌的发生率为7%～15%[1]，其中以甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最为常见，约占甲状腺癌的70%～80%[2]。近年来，甲状腺结节和甲状腺癌的发生率在我国及世界范围内均呈上升趋势[2～4]。慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)是最常见的自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)，也是甲状腺功能减退症最常见的病因。CLT的血清学表现以甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和(或)甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)升高为特征。

既往研究表明，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高与PTC密切相关，CLT与甲状腺恶性肿瘤(尤其是PTC)也存在相关性[5]。然而，有关甲状腺自身抗体(如TGAb)与PTC是否存在相关性，文献报道不一。因此，本研究收集我院2012年1月～2014年12月2128例因甲状腺结节行手术治疗的临床和病理资料，回顾性分析甲状腺自身抗体、病理诊断的CLT、血清TSH水平等因素与PTC发生风险之间的关系。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

入选标准：年龄≥18岁；因甲状腺结节首次行甲状腺切除术(全切除或部分切除)。手术适应证：巨大结节伴有压迫症状；胸骨后甲状腺肿伴有压迫症状或恶变可能；继发甲状腺功能亢进；结节怀疑恶变可能；结节影响外观。具体术式(包括淋巴结清扫与否)的选择由术者根据术前甲状腺超声波检查、术中所见、术中冰冻切片病理结果等情况综合判断后进行个体化制定。

排除标准：病理诊断为Graves病、亚急性甲状腺炎、PTC以外的其他甲状腺恶性肿瘤；既往有甲状腺、甲状旁腺或颈部其他手术史；有颈部放疗史；术前1个月内无TGAb、TPOAb及TSH检验结果。

良性结节、PTC及CLT均根据术后石蜡病理切片由受过严格培训的病理专业人员双人复核进行诊断。CLT的病理诊断标准[6]：甲状腺弥漫性淋巴细胞或浆细胞浸润，淋巴滤泡形成，甲状腺滤泡细胞破坏，部分嗜酸性变，甲状腺实质萎缩，不同程度纤维化。

共筛选2321例甲状腺手术，按照入排标准，剔除193例，包括二次甲状腺手术16例，颈部其他手术史32例，甲状腺滤泡状癌、髓样癌、未分化癌、淋巴瘤、转移癌等非PTC肿瘤36例，术前1个月内相关化验结果缺失109例，最后共2128例入选本研究。男531例，女1597例，男女比例为1∶3。术后病理诊断良性结节1321例(62.1%)，PTC 807例(37.9%)。病理诊断为CLT共387例(18.2%)，其中TGAb和TPOAb的阳性率分别为65.9%(255/387)和59.7%(231/387)。

1.2 临床资料采集和实验室检测

采集术前1个月内血清TGAb、TPOAb及TSH检测结果。TGAb、TPOAb及TSH均采用化学发光免疫分析法(ADVIA Centaur XP仪器及其配套试剂，德国西门子公司)进行测定。其中TGAb和TPOAb均以<60 U/ml为阴性、≥60 U/ml为阳性作为判定标准，TGAb的检测上限为500 U/ml，TPOAb的检测上限为1300 U/ml；TSH正常值范围为0.55～4.78 mIU/L。

1.3 统计学分析

数据采用SPSS22.0进行统计分析。非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，组间差异采用非参数Mann-WhitneyU检验。计数资料以比率表示，组间差异采用卡方检验。采用logistic回归模型分析临床和病理资料与PTC发生风险的相关性。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PTC发生风险的单因素分析

如表1所示，单因素分析显示，在PTC组和良性结节组中，男性比率分别为25.8%和24.5%，组间比较未见统计学差异(P=0.494)。与良性结节组相比，PTC组的年龄更小，合并病理诊断CLT比率更高，TGAb阳性、TPOAb阳性比率更高，血清TSH水平更高。

表1 甲状腺结节患者PTC发生风险的单因素分析

注：数据以中位数(四分位数)或例数(比率)表示。TSH以正常值范围低限(0.55 mIU/L)、高限(4.78 mIU/L)及正常值范围内数据的三分位数(1.27、1.95 mIU/L)为切点，将TSH水平分为5个亚组。TGAb以<60 U/ml为阴性，≥60 U/ml的阳性组又以100、200、300、400、500 U/ml为切点分为6个亚组。TPOAb以<60 U/ml为阴性，≥60 U/ml的阳性组又以250、500、750、1000、1250 U/ml为切点分为6个亚组

2.2 PTC发生风险的多因素分析

以PTC为因变量，以年龄、是否合并病理诊断CLT、TGAb各滴度亚组、TPOAb各滴度亚组以及血清TSH水平等因素为自变量，进行多因素logistic回归分析。如表2所示，TPOAb各滴度组与PTC发生风险之间均未见独立相关(P=0.208)；年龄、合并病理诊断的CLT、TGAb阳性(60～99 U/ml和≥500 U/ml两个亚组)及TSH水平与PTC发生风险之间均可见独立相关(P<0.05)，增龄是微弱的保护因素，男性、合并病理诊断的CLT、TGAb阳性及TSH水平升高是PTC的可能危险因素。此外，与TGAb阴性组(<60 U/ml)相比，TGAb低滴度阳性组(60～99 U/ml)和高滴度阳性组(≥500 U/ml)的OR值分别为2.005(P=0.005)和2.146(P=0.004)，提示TGAb滴度越高，PTC发生风险越高；与TSH 0.56～1.27 mIU/L亚组相比，1.28～1.95 mIU/L、1.96～4.78 mIU/L及>4.78 mIU/L三个亚组的OR值分别为1.280、1.289及1.796(P<0.05)，提示TSH水平越高，PTC发生风险越高。

3 讨论

TGAb和TPOAb为AITD尤其是CLT的特征性抗体，两者在CLT中的阳性率分别为90%和74%[7]。TGAb在分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)中的阳性率为25%～30%，显著高于普通人群中的10%[8]，提示TGAb与DTC之间可能具有相关性。2010年，Kim等[9]首次报道在甲状腺细针穿刺细胞学(fine-needle aspiration cytology，FNAC)标本中TGAb阳性与甲状腺癌风险增加相关，且该相关性独立于AITD和TSH之外。此后，TGAb与甲状腺癌之间的关系引发了广泛关注。多项研究显示，TGAb阳性是PTC的独立危险因素[9～11]，并且与PTC的淋巴结转移可能也具有相关性[11]；在术前TGAb阳性的PTC患者中，甲状腺全切除术后TGAb水平持续不降或升高是甲状腺癌持续存在或复发的重要预测因子[12]。另有研究显示，TGAb阳性并不是PTC发生的危险因素[13]，也不能预测PTC的预后和复发[14]。此外，有关TPOAb与PTC相关性的研究结论则较为一致，多项研究均未发现TPOAb阳性与PTC呈现独立相关[9,10,13](表3)。

表2 甲状腺结节患者PTC发生风险的多因素分析

注：在TGAb与TPOAb亚组分析中，均以<60 U/ml的阴性亚组作为参照。在TSH亚组分析中，以TSH水平0.56～1.27 mIU/L亚组作为参照

表3 甲状腺结节患者中甲状腺自身抗体与PTC发生风险相关性研究的结果汇总

注：(+)：TGAb或TPOAb阳性是PTC发生、淋巴结转移及复发的危险因素；(-)：TGAb或TPOAb阳性与PTC发生、淋巴结转移及复发无关；/：缺乏相关性分析资料

本研究显示，在合并病理诊断为CLT的387例患者中，TGAb和TPOAb的阳性率分别为65.9%和59.7%，比文献报道略低，这可能与本研究的CLT定义仅仅依赖于病理诊断而不考虑临床表现和超声波检查结果有关。本研究还显示，PTC患者中TGAb阳性率及高滴度比率高于良性结节。多因素logistic回归分析显示，TGAb阳性(60～99 U/ml和≥500 U/ml亚组)与PTC发生风险增加具有独立相关，而TPOAb阳性则不是PTC的独立危险因素，这与大多数研究结论一致[9～11]。因本研究中近半数PTC病例未行颈部淋巴结清扫，因此无法确切判断甲状腺自身抗体与颈部淋巴结转移的关系。此外，与良性结节组相比，PTC组合并病理诊断CLT比率更高，血清TSH水平更高。多因素logistic回归分析显示，合并病理诊断的CLT和TSH水平升高与PTC发生风险增加具有独立相关，即使TSH水平在正常值范围之内，PTC发生风险也随着TSH水平的升高而增加。

1955年，Dailey等[15]首次报道CLT与甲状腺恶性肿瘤具有相关性。随后的研究显示，在PTC患者中，11%～36%同时存在CLT[16]。基于甲状腺切除术后病理诊断的研究结果显示，CLT与PTC之间具有相关性，是PTC发生的危险因素[17]。然而，基于FNAC病理诊断和(或)临床诊断的研究资料则显示，CLT与PTC发生风险之间未见相关性[13,17]。此外，已有研究显示，合并CLT的DTC患者与单纯DTC患者比较，其淋巴结转移更少，肿瘤分期更早，预后更好[18～20]。另有研究显示，合并CLT与PTC淋巴结转移并无相关性[21]，甚至反而可能增加Ⅵ区淋巴结转移的发生率[22]。导致研究结论出现不一致的原因主要是目前CLT尚无公认的诊断标准，在大多数研究中，CLT的诊断标准是由研究者自行定义的，不同研究之间缺乏统一的诊断标准。以病理诊断的CLT与仅凭某一种甲状腺自身抗体阳性进行定义的CLT作为研究对象，其差别是显而易见的，故在解读这类研究结果时需要关注研究对象的选择偏倚。此外，诊断技术的不同也会影响研究结果，FNAC因取材所限可能会漏诊甲状腺组织中的微小PTC；而采用手术切除组织标本诊断CLT时，也可能将肿瘤周边继发的局灶性淋巴细胞浸润与CLT的弥漫性淋巴细胞浸润相混淆，从而造成CLT定义错误。

大量研究表明，在甲状腺结节患者中，TSH水平升高与DTC发生风险增加相关，即使TSH在正常值范围内，甲状腺癌发生和发展的风险也可随TSH水平升高而增加；相反，在给予左旋甲状腺素抑制TSH之后，无论按照是否合并CLT分组，抑或按照TGAb是否阳性分组，组间PTC发生风险的差异均不再出现[23]。同样，本研究也显示，在甲状腺结节患者中，PTC发生风险随TSH水平升高而增加。其机制可能与TSH具有促甲状腺细胞生长和促肿瘤血管生成的作用有关[24,25]。此外，本研究还显示，增龄是PTC微弱的保护因素，与文献报道一致[9,13]。尽管如此，由于本研究人群的年龄呈偏态分布，加之高龄患者通常更不愿意接受手术治疗，故本研究结果也可能与选择偏倚有关。

本研究的优点包括：样本量较大；甲状腺结节的分组和CLT的定义均基于术后组织标本所进行的病理诊断，且病理诊断均由经过严格培训的专业人员进行反复审核，最大限度地减少PTC的漏诊率和CLT的误诊率；所有研究对象在术前1个月内均有TGAb、TPOAb及TSH检测结果，且上述指标均由同一实验室用同一方法进行检测，避免检测方法对观察指标的影响。尽管如此，本研究也存在一些局限性，譬如：研究对象均为甲状腺结节术后患者，可能存在选择偏倚；研究对象有无甲状腺激素或抗甲状腺药物治疗史也不甚清楚；此外，缺乏淋巴结转移、复发等预后指标的分析。因此，为了明确TGAb阳性及抗体滴度对PTC发生和发展是否具有潜在的不利影响，需要开展样本量较大、随访时间较长的大型前瞻性队列研究。

1 Haugen BR,Alexander EK,Bible KC,et al.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer.Thyroid,2016,26(1):1-133.

2 Dal Maso L,Lise M,Zambon P,et al.Incidence of thyroid cancer in Italy,1991-2005:time trends and age-period-cohort effects.Ann Oncol,2011,22(4):957-963.

3 董 芬,张 彪,单广良.中国甲状腺癌的流行现状和影响因素.中国癌症杂志,2016,26(1):47-52.

4 Cabanillas ME,McFadden DG,Durante C.Thyroid cancer.Lancet,2016 May 27.[Epub ahead of print]

5 Oh CM,Park S,Lee JY,et al.Increased prevalence of chronic lymphocytic thyroiditis in Korean patients with papillary thyroid cancer.PLoS One,2014,9(6):e99054.

6 中华医学会内分泌学分会.中国甲状腺疾病诊治指南.中华内科杂志，2008，47(9):784-788.

7 Ehlers M,Schott M.Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid cancer:are they immunologically linked?Trends Endocrinol Metab,2014,25(12):656-664.

8 Verburg FA,Luster M,Cupini C,et al.Implications of thyroglobulin antibody positivity in patients with differentiated thyroid cancer:a clinical position statement.Thyroid,2013,23(10):1211-1225.

9 Kim ES,Lim DJ,Baek KH,et al.Thyroglobulin antibody is associated with increased cancer risk in thyroid nodules.Thyroid,2010,20(8):885-891.

10 Azizi G,Keller JM,Lewis M,et al.Association of Hashimoto’s thyroiditis with thyroid cancer.Endocr Relat Cancer,2014,21(6):845-852.

11 Vasileiadis I,Boutzios G,Charitoudis G,et al.Thyroglobulin antibodies could be a potential predictive marker for papillary thyroid carcinoma.Ann Surg Oncol,2014,21(8):2725-2732.

12 Tsushima Y,Miyauchi A,Ito Y,et al.Prognostic significance of changes in serum thyroglobulin antibody levels of pre- and post-total thyroidectomy in thyroglobulin antibody-positive papillary thyroid carcinoma patients.Endocr J,2013,60(7):871-876.

13 Grani G,Calvanese A,Carbotta G,et al.Thyroid autoimmunity and risk of malignancy in thyroid nodules submitted to fine-needle aspiration cytology.Head Neck,2015,37(2):260-264.

14 Smooke-Praw S,Ro K,Levin O,et al.Thyroglobulin antibody levels do not predict disease status in papillary thyroid cancer.Clin Endocrinol,2014,81(2):271-275.

15 Dailey ME,Lindsay S,Skahen R.Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland.AMA Arch Surg,1955,70(2):291-297.

16 Ahmed R,Al-Shaikh S,Akhtar M.Hashimoto thyroiditis:a century later.Adv Anat Pathol,2012,19(3):181-186.

17 Jankovic B,Le KT,Hershman JM.Clinical Review:Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid carcinoma:is there a correlation?J Clin Endocrinol Metab,2013,98(2):474-482.

18 Huang BY,Hseuh C,Chao TC,et al.Well-differentiated thyroid carcinoma with concomitant Hashimoto’s thyroiditis present with less aggressive clinical stage and low recurrence.Endocr Pathol,2011,22(3):144-149.

19 Zhang Y,Dai J,Wu T,et al.The study of the coexistence of Hashimoto’s thyroiditis with papillary thyroid carcinoma.J Cancer Res Clin Oncol,2014,140(6):1021-1026.

20 Jara SM,Carson KA,Pai SI,et al.The relationship between chronic lymphocytic thyroiditis and central neck lymph node metastasis in North American patients with papillary thyroid carcinoma.Surgery,2013,154(6):1272-1282.

21 Kim SS,Lee BJ,Lee JC,et al.Coexistence of Hashimoto’s thyroiditis with papillary thyroid carcinoma: the influence of lymph node metastasis.Head Neck,2011,33(9):1272-1277.

22 Konturek A,Barczynski M,Wierzchowski W,et al.Coexistence of papillary thyroid cancer with Hashimoto thyroiditis.Langenbecks Arch Surg,2013,398(3):389-394.

23 Fiore E,Rago T,Latrofa F,et al.Hashimoto’s thyroiditis is associated with papillary thyroid carcinoma: role of TSH and of treatment with L-thyroxine.Endocr Relat Cancer,2011,18(4):429-437.

24 Hoelting T,Goretzki PE,Duh QY.Follicular thyroid cancer cells:a model of metastatic tumor in vitro (review).Oncol Rep,2001,8(1):3-8.

25 Hoffmann S,Hofbauer LC,Scharrendach V,et al.Thyrotropin (TSH)-induced production of vascular endothelial growth factor in thyroid cancer cells in vitro:evaluation of TSH signal transduction and of angiogenesis-stimulating growth factors.J Clin Endocrinol Metab,2004,89(12):6139-6145.

(修回日期：2016-12-27)

(责任编辑：王惠群)

A Multivariate Analysis of Predictors of Papillary Thyroid Carcinoma in Thyroid Nodules: Significance of Thyroglobulin Antibody

LinYujing,XiaoWenhua,HongTianpei,etal.

DepartmentofEndocrinology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

HongTianpei,E-mail:tpho66@bjmu.edu.cn

Objective To investigate the association of thyroid autoantibodies with papillary thyroid carcinoma (PTC) in patients with thyroid nodules. Methods We retrospectively analyzed clinical and pathological data in 2128 patients with thyroid nodules who underwent thyroidectomy at our hospital from January 2012 to December 2014. Among the 2128 patients enrolled, 807 (37.9%) patients were diagnosed as PTC and 1321 (62.1%) patients were classified into benign nodules. Logistic regression analysis was used to assess whether risk of PTC was associated with other clinical and pathological data, including age, sex, pathologically defined chronic lymphocytic thyroiditis (CLT), thyroglobulin antibody (TGAb), thyroid peroxidase antibody (TPOAb), and thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin). Results As cpmpared with patients with benign nodules, those with PTC had a younger age [M=43 (Q1=33,Q3=53) years old vs. 51 (39, 59) years old,P=0.000], higher rate of coexisting CLT [27.1% (219/807) vs. 12.7% (168/1321),P=0.000], higher rate of positive TGAb [26.6% (215/807) vs. 13.7% (181/1321),P=0.000] and positive TPOAb [26.0% (210/807) vs. 18.8% (249/1321),P=0.000] and higher level of serum TSH [1.67 (1.11, 2.37) mIU/L vs. 1.42 (0.91, 2.12) mIU/L,P=0.000]. Logistic analysis showed that coexistence of CLT (OR=1.843, 95%CI: 1.375-2.471,P=0.001) and positivity of TGAb (60-99 U/ml:OR=2.005, 95%CI: 1.237-3.249,P=0.005; ≥500 U/ml:OR=2.146, 95%CI: 1.281-3.594,P=0.004), but not positivity of TPOAb, were independently correlated with risk of PTC. Moreover, higher level of serum TSH was associated with an increased risk of PTC. Conclusion In patients with thyroid nodules, coexistence of pathologically defined CLT, positivity of TGAb, and elevation of TSH level are associated with increased risk of PTC.

Papillary thyroid carcinoma; Thyroid autoantibody; Thyrotropin

，E-mail：tpho66@bjmu.edu.cn

A

1009-6604(2017)02-0126-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.02.008

2016-10-11)

①普外科

②病理科

③临床流行病学研究中心