声带白斑黏膜剥脱术复发及癌变的预后研究*

汪文斌 王 琦 徐 霖 王华林 应正标 林志宏 范国康

(浙江大学医学院附属第二医院耳鼻咽喉科，杭州 310009)

·临床论著·

声带白斑黏膜剥脱术复发及癌变的预后研究*

汪文斌①王 琦 徐 霖 王华林 应正标 林志宏 范国康**

(浙江大学医学院附属第二医院耳鼻咽喉科，杭州 310009)

目的 探讨影响声带白斑黏膜剥脱术的临床预后相关因素。 方法 回顾性分析1998年1月～2013年12月416例因声带白斑行黏膜剥脱术的临床资料，计算术后1、3、5年复发率和癌变率，并用COX单因素分析性别、年龄、吸烟、酗酒、白斑范围、组织病理与声带白斑术后复发、癌变的关系，筛选与复发、癌变相关的变量，进入多元COX回归分析模型。结果 416例黏膜剥脱术后声带白斑复发107例，癌变43例，其中1、3、5年复发率分别为9.4%、20.8%、26.0%，癌变率分别为1.9%、6.7%、10.2%。年龄、白斑范围、组织病理均被选入复发及癌变多元COX回归分析模型。多元COX回归分析结果表明：白斑范围、组织病理是影响声带白斑术后复发的预后因素；组织病理是影响声带白斑术后癌变的预后因素。 结论声带白斑黏膜剥脱术后复发与白斑范围、组织病理相关，癌变与组织病理相关；组织病理为中度异型增生和重度异型增生的声带白斑为术后高风险复发、癌变组。

声带白斑； 复发； 癌变； 预后因素

声带白斑(leukoplakia of the vocal cord)表现为声带表面或边缘附着的白色斑块状或疣状隆起病变，病变范围或局限或遍布声带全长，病变深度位于黏膜层或侵及黏膜下层[1]。其病理呈多样性，涵盖了良性增生到重度异型增生[2]。部分声带白斑呈自限性、可逆性，而部分进展为鳞状上皮癌[3]。目前国内对声带白斑预后尚未达成一致[4]，黏膜剥脱术后复发与癌变相关预后因素分析的大样本长期随访研究较少。本研究通过416例回顾分析，探讨声带白斑黏膜剥脱术后相关预后因素。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

在浙江大学医学院附属第二医院联众信息平台检索1998年1月～2013年12月耳鼻咽喉科入院诊断或出院诊断为“声带白斑”的所有病例，收集患者的信息和临床资料并建立数据库。纳入标准：①临床诊断符合声带白斑；②首次行声带白斑黏膜剥脱术；③组织病理符合声带白斑。排除标准：①全身情况不耐受全身麻醉及手术；②经药物治疗好转，予临床观察而未行病理检查或手术；③病理结果为声带息肉、乳头状瘤，或者第一次手术后病理组织学检查即为喉癌；④曾在其他医院声带白斑手术治疗后复发再来我院治疗；⑤喉癌术后或放疗后患声带白斑；⑥首次术后3个月内复发或癌变。本研究获浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会批准(2016伦审研第036号)。

共416例入选，按4年分段，1998～2001年22例，2002～2005年59例，2006～2009年119例，2010～2013年216例。男402例(96.6%)，女14例(3.4%)，男女比例为28.7∶1。年龄20～91岁，中位年龄53.5岁，(53.9±11.1)岁，男、女性声带白斑的年龄分布特点见表1。334例(80.3%)有吸烟史，174例(41.8%)有酗酒史。病变范围<1/2声带长度278例(66.8%)，≥1/2声带长度138例(33.2%)。组织病理结果：单纯增生伴角化或不全角化(simple hyperplasia with or without leukokeratosis)203例(48.8%)，轻度异型增生(mild dysplasia)125例(30.0%)，中度异型增生(moderate dysplasia)62例(14.9%)，重度异型增生(severe dysplasia)26例(6.3%)。

表1 男、女性声带白斑的年龄分布特点

1.2 手术方法

经口气管插管全麻，行支撑喉镜下黏膜剥脱术。支撑喉镜暴露喉腔，显微镜或视频内镜下用喉镰状刀或喉显微剪刀在声带病变内侧表面做一个大于病变的切口，应用直角形微瓣剥离子或剪刀从切口进入黏膜下从内向外分离，用显微钳夹住黏膜瓣，防止黏膜瓣回缩，最后用剪刀切除病变及多余的黏膜。组织病理学结果通过整个切除的手术标本进行病理学检查最终确定。

1.3 研究方法

年龄为首次手术时的实际年龄。吸烟定义为每天至少一支，连续吸烟6个月及以上；酗酒的定义[5]：饮酒量折合乙醇男性48 g/次或168 g/周，女性36 g/次或84 g/周，乙醇量(g)=饮酒量(ml)×酒精含量×0.8 g/ml。所有患者术前均行纤维喉镜或视频喉镜检查，病变范围最终根据手术中所见确定，白斑范围<1/2为单侧或双侧声带病变范围均小于声带膜部长度1/2，白斑范围≥1/2为任一侧白斑范围≥声带膜部长度1/2。

从1998年起，对所有声带白斑患者术后开展规范的随访：术后1年内每3个月一次，1年后6个月一次，3年后每年一次，每次复查行视频喉镜检查，暴露不佳者行纤维喉镜检查，了解白斑有无复发或癌变。随访截止时间为2015年3月。2015年3月对所有入选患者进行门诊随访或电话随访。随访重点了解患者的生存情况、复发和癌变情况，若出现声嘶或咽喉部异物感需来院行视频喉镜检查。若喉镜下发现声带再发白斑，考虑为病变复发，行病理学检查，若组织病理为鳞状细胞癌则诊断癌变。复发或者癌变时间为再次手术日期或行组织病理检查日期，死亡时间为患者家属告知的准确时间。

为统一病理分类标准，2015年3月由3位病理科副主任医师采用2005版WHO的鳞状上皮内病变分类方法[2]对所有声带白斑的组织病理切片重新阅片，重新确定声带白斑患者的组织病理结果。诊断不一致的病例，由3位病理专家进行联合阅片会诊讨论以达成最终一致的诊断结论作为最终的病理诊断结果。

使用SPSS19软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法计算1、3、5年复发率和癌变率，采用COX法检验各预后因素的复发、癌变率的差异，计算风险比(hazard ratio，HR)，并进行多因素COX回归及交互作用分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

随访时间12～208个月，(67.1±42.6)月，中位随访期58个月。18例失访(失访率4.3%)，失访原因为电话停机或错误，地址错误或已经多次搬迁无法查找，其中4例随访1年后失访，8例随访2年后失访，6例随访3年后失访，失访前最后一次随访记录均未见声带白斑复发或癌变。失访患者按失访数据进行分析。

107例随访期间复发，其中1年内复发39例，1～3年42例，3～5年13例，5年后13例。Kaplan-Meier法计算1、3、5年复发率分别为9.4%、20.8%、26.0%(图1a)。

43例癌变，其中1年内癌变8例，1～3年17例，3～5年8例，5年后10例，5年内癌变占76.7%(33/43)，最长癌变时间103个月，平均癌变时间39.8月。Kaplan-Meier法计算1、3、5年癌变率分别为1.9%、6.7%、10.2%(图1d)。35例第2次手术证实为癌变，5例第3次手术证实为癌变，1例第4次手术证实为癌变，2例第5次手术证实为癌变。癌变后16例行部分喉切除术，6例行CO2激光Ⅲ型切除术，2例行CO2激光Ⅳ型切除术，1例行CO2激光Ⅴa型切除术，8例放疗，8例行全喉切除术，2例放弃治疗。

将416例声带白斑按各临床因素分类(其中年龄按平均年龄分成≥54岁和<54岁两组)，用Kaplan-Meier法分别计算1、3、5年复发率及癌变率。单因素COX分析显示声带白斑复发、癌变均与年龄、白斑范围、组织病理相关。年龄≥54岁组术后复发、癌变风险分别是<54岁组的1.58倍、2.23倍。白斑范围≥1/2组术后复发、癌变风险分别是<1/2组的3.22倍、3.46倍。组织病理为轻度异型增生组与单纯增生伴或不伴角化组相比术后复发率无统计学差异，而术后癌变风险是单纯增生伴或不伴角化组的3.52倍；中度异型增生组术后复发、癌变风险分别是单纯增生伴或不伴角化组的3.32倍、17.76倍；重度异型增生组术后复发、癌变风险分别是单纯增生伴或不伴角化组的8.03倍、41.70倍，见表2、3，图1。将年龄、白斑范围、组织病理这三种因素加入复发、癌变多因素COX模型分析，得出白斑范围、组织病理是影响声带白斑术后复发的预后因素，而年龄为混杂因素；组织病理是影响声带白斑术后癌变的预后因素，年龄、白斑范围均为混杂因素，见表4、5。交互分析示白斑范围与组织病理共同影响声带白斑术后复发率，两者为正交互作用。

表2 影响声带白斑术后复发的单因素COX分析

单因素COX分析示：年龄、白斑范围、组织病理是影响声带白斑术后复发的预后因素(P<0.05)，而性别、吸烟、酗酒不是影响声带白斑术后复发的预后因素(P>0.05)

Hyperplasia：单纯增生伴或不伴角化；Mild：轻度异型增生；Moderate：中度异型增生；Severe：重度异型增生

表3 影响声带白斑术后癌变的单因素COX分析

单因素COX分析示：年龄、白斑范围、组织病理是影响声带白斑术后癌变的预后因素(P<0.05)，而性别、吸烟、酗酒不是影响声带白斑术后癌变的预后因素(P>0.05)

Hyperplasia：单纯增生伴或不伴角化；Mild：轻度异型增生；Moderate：中度异型增生；Severe：重度异型增生

图1 a. 416例声带白斑行黏膜剥脱术后复发率曲线图;b.白斑范围与黏膜剥脱术后复发率关系曲线图：白斑范围≥1/2的复发率明显高于白斑范围<1/2(χ2=39.939，P=0.000)；c. 组织病理与黏膜剥脱术后复发率关系曲线图：轻度异型增生组与单纯增生伴或不伴角化组复发率无统计学差异(χ2=0.423，P=0.516)，中度异型增生组复发率明显高于单纯增生伴或不伴角化组(χ2=25.013，P=0.000)，重度异型增生组复发率明显高于单纯增生伴或不伴角化组(χ2=78.239，P=0.000);d. 416例声带白斑行黏膜剥脱术后癌变率曲线图；e.白斑范围与黏膜剥脱术后癌变率关系曲线图：白斑范围≥1/2的癌变率明显高于白斑范围<1/2(χ2=17.984，P=0.000)；f.组织病理与黏膜剥脱术后癌变率关系曲线图：轻度异型增生组癌变率高于单纯增生伴或不伴角化组(χ2=4.666，P=0.031)，中度异型增生组癌变率明显高于单纯增生伴或不伴角化组(χ2=50.021，P=0.000)，重度异型增生组癌变率明显高于单纯增生伴或不伴角化组(χ2=118.616，P=0.000)Hyperplasia：单纯增生伴或不伴角化；Mild：轻度异型增生；Moderate：中度异型增生；Severe：重度异型增生

表4 影响声带白斑术后复发的多因素COX回归分析结果

变量参数估计标准误Wald值P值HR值白斑范围 ≥1/2/<1/20.8680.21116.9770.0002.38组织病理 Mild/Hyperplasia0.1480.2610.3200.572 Moderate/Hyperplasia0.9140.27810.7800.0012.49 Severe/Hyperplasia1.8030.30535.0370.0006.07

将年龄、白斑范围、组织病理这三种因素加入复发多因素COX模型分析，得出白斑范围、组织病理是影响声带白斑术后复发的预后因素，年龄为混杂因素

Hyperplasia：单纯增生伴或不伴角化；Mild：轻度异型增生；Moderate：中度异型增生；Severe：重度异型增生

表5 影响声带白斑术后癌变的多因素COX回归分析结果

将年龄、白斑范围、组织病理这三种因素加入癌变多因素COX模型分析，得出组织病理是影响声带白斑术后癌变的预后因素，而年龄与白斑范围为混杂因素

Hyperplasia：单纯增生伴或不伴角化；Mild：轻度异型增生；Moderate：中度异型增生；Severe：重度异型增生

3 讨论

声带白斑男性患病率高[6,7]，本研究中女性患者仅占3.5%，但声带白斑患者男性与女性相比术后复发率、癌变率无统计学差异，性别不是影响声带白斑术后复发、癌变的因素。

本研究中≥54岁组声带白斑患者术后复发率和癌变率明显高于<54岁组，但是经多因素COX回归模型分析，年龄并不是影响声带白斑术后复发、癌变的预后因素(P>0.05)。≥54岁组的组织病理为单纯增生伴或不伴角化76例，轻度异型增生64例，中度异型增生48例，重度异型增生20例；<54岁组分别为127例、61例、14例、6例。≥54岁组与<54岁组相比其组织病理级别更高(Z=-5.946，P=0.000)。由于患者的年龄越大，其组织抵抗能力、修复能力越差，组织病理分级越高，术后复发与癌变的风险增大。

吸烟、酗酒与声带白斑癌变的关系仍有争议。烟酒暴露程度与声带白斑组织病理并无明确的相关性[8]。韩国Lee等[9]报道吸烟、酗酒与声带白斑癌变无关。但亦有许多研究证实烟酒在喉癌及癌前病变中的作用，尤其是同时有吸烟、酗酒不良习惯者患喉癌的风险进一步增加。吸烟、酗酒与口腔黏膜白斑癌变的关系亦有类似的争议[10]。本研究中，吸烟、酗酒均不增加声带白斑术后复发、癌变风险。吸烟、酗酒与声带白斑复发、癌变的关系有待进一步研究。

本研究中单因素分析显示声带白斑病变范围与复发、癌变均相关，这与Lee等[9]的研究结果一致。病变范围越广，相对不易完整切除，所以复发率越高。本研究中白斑范围≥1/2组的组织病理为单纯增生伴或不伴角化52例，轻度异型增生36例，中度异型增生35例，重度异型增生15例；<1/2组分别为151例、89例、27例、11例。白斑范围≥1/2组与<1/2组相比其组织病理级别更高(Z=-4.446，P=0.000)，这与韩国学者Young等[11]的研究结果一致。本研究中交互作用分析显示白斑范围与组织病理共同影响声带白斑术后复发率。多因素分析显示白斑范围不是影响声带白斑术后癌变的独立危险因素，说明声带白斑术后癌变率由于白斑范围越广而增高的根本原因是其组织病理分级的增高。

声带白斑的复发、癌变与组织病理学结果密切相关。由于喉癌前病理诊断存在主观差异[12]，本研究采用统一病理分类系统及3位副主任医师阅片，尽可能减少这种差异。Weller等[13]对1980年以来发表的9项940例声带白斑(喉白斑)患者的资料进行meta分析，单纯增生伴或不伴角化复发率9.0%～23.5%，癌变率0～5.6%；轻度异型增生复发率0～25%，癌变率0～7.4%；中度异型增生复发率3.8%～46.4%，癌变率0～33%；重度异型增生复发率14.2%～77.8%，癌变率7.7%～54.5%。随着组织病理分级的增加，其复发、癌变风险增加。国内研究亦显示组织病理是声带白斑复发、癌变的独立预后因素[14]。本研究使用COX回归模型证实组织病理是声带白斑复发、癌变的独立危险因素。组织病理为单纯增生伴或不伴角化的患者术后5年复发率、癌变率分别17.6%、1.6%，均远远低于中度及重度异型增生。声带白斑组织病理为中度异型增生的复发风险是单纯增生伴或不伴角化的3.32倍，重度异型增生的复发风险是单纯增生伴或不伴角化的8.03倍；轻度异型增生的癌变风险是单纯增生伴或不伴角化的3.52倍，中度异型增生的癌变风险是单纯增生伴或不伴角化的17.76倍，而重度异型增生的癌变风险是单纯增生伴或不伴角化的41.70倍。随着异型增生的程度增加，术后复发及癌变风险增加，预后越差。

声带白斑强调早期诊断和治疗，阻止疾病进展和恶变。喉镜检查并不能准确预测声带白斑的组织病理类型，完整切除后再行组织病理检查是明确其组织病理类型的最佳推荐。目前手术治疗方式主要有黏膜剥脱术及CO2激光手术，两者各有优点[15]。本研究使用黏膜剥脱术治疗声带白斑，416例中复发107例，癌变43例，5年复发率、癌变率分别为26.0%、10.2%，与既往的研究结果相近[1,13]。但我们注意到组织病理为中度、重度异型增生的患者术后5年复发率、癌变率均较高。Blackwell等[16]对5例重度异型增生仅予活检和观察，这些患者全部癌变，而其他13例重度异型增生予CO2激光手术、部分喉切除术或放疗等治疗，均未见癌变；Gallo等[17]对部分中度及所有重度异型增生采用CO2激光Ⅲ型切除术，其他中度异型增生采用CO2激光Ⅰ型切除术，重度异型增生复发率、癌变率分别为18.8%、9.3%，低于中度异型增生的46.4%、21.4%；Ricci等[18]对11例重度异型增生行部分喉切除术，复发率、癌变率分别为14.2%、14%。由此可见，适当扩大声带白斑切除范围和深度，可降低术后复发及癌变风险。

综合分析现有的文献报道及本研究结果，我们认为组织病理为中度异型增生和重度异型增生的声带白斑患者为高风险复发、癌变组，其术后复发率、癌变率均较高。因此，对该类患者可以采取更为积极的治疗，切除范围和深度应相应扩大。

1 Ma LJ,Wang J,Xiao Y,et al.Clinical classification and treatment of leukokeratosis of the vocal cords.Chin Med J (Engl),2013,126(18):3523-3527.

2 Thompson L.World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of head and neck tumours.Ear Nose Throat J,2006,85(2):74.

3 Fleskens SA,Bergshoeff VE,Voogd AC,et al.Interobserver variability of laryngeal mucosal premalignant lesions: a histopathological evaluation.Mod Pathol,2011,24(7):892-898.

4 徐 文.声带白斑的诊断与治疗.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,50(12):1049-1052.

5 Skolnik NS.Helping patients who drink too much.Family Practice News,2005,35(22):42-42.

6 Gale N,Zidar N,Poljak M,et al.Current views and perspectives on classification of squamous intraepithelial lesions of the head and neck.Head Neck Pathol,2014,8(1):16-23.

7 于 萍，屈 歌，杨 静，等.声带黏膜白色病变诊断及治疗回顾性研究.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,50(12):978-982.

8 朱 虹，徐 文，李 赟，等.声带白斑临床病理特征与咽喉反流的初步观察.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,49(5)：368-373.

9 Lee DH,Yoon TM,Lee JK,et al.Predictive factors of recurrence and malignant transformation in vocal cord leukoplakia.Eur Arch Otorhinolaryngol,2015,272(7):1719-1724.

10 蓝爱仙，关晓兵，孙 正.口腔黏膜白斑癌变的相关危险因素分析.中华口腔医学杂志,2009,44(6):327-331.

11 Young CK,Lin WN,Lee LY,et al.Laryngoscopic characteristics in vocal leukoplakia: inter-rater reliability and correlation with histology grading.Laryngoscope,2015,125(2):E62-E66.

12 胡艳萍，刘红刚.喉癌前病变的病理诊断差异性及预后分析.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,49(12)：979-985.

13 Weller MD,Nankivell PC,Mcconkey C,et al.The risk and interval to malignancy of patients with laryngeal dysplasia:a systematic review of case series and meta-analysis.Clin Otolaryngol,2010,35(5):364-372.

14 许咪咪，张思毅，黄宏明.声带白斑82例临床病理特征及预后分析.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,28(18):1394-1396.

15 Gale N,Michaels L,Luzar B,et al.Current review on squamous intraepithelial lesions of the larynx.Histopathology,2009,54(6):639-656.

16 Blackwell KE,Fu YS,Calcaterra TC.Laryngeal dysplasia.A clinicopathologic study.Cancer,1995,75(2):457-463.

17 Gallo A,de Vincentiis M,Della RC,et al.Evolution of precancerous laryngeal lesions: a clinicopathologic study with long-term follow-up on 259 patients.Head Neck,2001,23(1):42-47.

18 Ricci G,Molini E,Faralli M,et al.Retrospective study on precancerous laryngeal lesions: long-term follow-up.Acta Otorhinolaryngol Ital,2003,23(5):362-367.

(修回日期：2016-10-30)

(责任编辑：王惠群)

On Prognosis of Recurrence and Canceration After Mucosal Exfoliation for Vocal Cord Leukoplakia

WangWenbin,WangQi*,XuLin*,etal.

*DepartmentofOtorhinolaryngology,SecondAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou310009,China

FanGuokang,E-mail:fanguokang@163.com

Objective To investigate the clinical prognosis of mucosal exfoliation for vocal cord leukoplakia. Methods A total of 416 cases of vocal cord leukoplakia treated by mucosal exfoliation from January 1998 to December 2013 were retrospectively analyzed. The ratios of recurrence and canceration at 1-, 3-, and 5-year after surgical operation were calculated. The COX univariate analysis was used to examine the relations between recurrence or canceration in vocal cord leukoplakia and each of clinic factors including sex, age, smoking, alcohol consumption, lesion size, and histopathological classification. Then relations of these selected factors with recurrence or canceration in vocal cord leukoplakia were evaluated by using multiple COX regression analysis.Results There were 107 cases of recurrence and 43 cases of larynx cancer in the 416 patients with vocal cord leukoplakia after surgical operation. The 1-, 3- and 5-year ratios of recurrence were 9.4%, 20.8%, and 26.0%. And the 1-, 3- and 5-year ratios of canceration were 1.9%, 6.7%, and 10.2%. The age, lesion size, and histopathological classification were chosen as risk factors incorporated into both recurrence and canceration multiple COX regression models. The multiple COX regression showed that lesion size and histopathological classification were the risks of recurrence in vocal cord leukoplakia, and histopathological classification was the risk of canceration in vocal cord leukoplakia. Conclusions The lesion size and histopathological classification are predictive risk factors for recurrence in vocal cord leukoplakia after mucosal exfoliation, and the histopathological classification is the predictive risk factor for canceration. Moderate dysplasia and severe dysplasia are high risk factors of recurrence and canceration.

Vocal cord leukoplakia; Recurrence; Canceration; Prognosis factor

浙江省公益技术研究社会发展项目(2013c33132)；台州市科技计划项目(1601KY44)

A

1009-6604(2017)02-0131-06

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.02.009

2016-07-06)

**通讯作者,E-mail：fanguokang@163.com

①现工作单位：温州医科大学附属温岭医院耳鼻咽喉科，温岭 317500