胰十二指肠切除术中应用胰管支撑管内外引流的Meta分析

余安 黄强 刘臣海 林先盛 谢放 朱成林

胰十二指肠切除术中应用胰管支撑管内外引流的Meta分析

余安 黄强 刘臣海 林先盛 谢放 朱成林

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是壶腹部周围肿瘤和某些良性疾病治疗的标准术式[1]。自1935年Whipple首次实施PD以来，手术的安全性有较大的提高，围手术期的死亡率已控制在5%以下，然而其术后并发症发生率仍维持在30%～40%，其中胰瘘作为主要的手术并发症之一，是导致PD术后患者死亡的主要原因。大样本回顾性病例研究报道，PD术后胰瘘发生率为9.2%～26.7%，而胰瘘的致死率高达20%～50%[2-3]。近年来，胰管支撑管的不同引流方式在降低PD术后并发症发生率中的作用成为国内外学者研究的热点和焦点[4]。为此，本研究Meta分析近年来的有关研究结果，探讨降低PD术后并发症发生率中优选胰管支撑管的引流方式。

一、资料与方法

1．检索策略：通过计算机检索Cochrane library、PubMed、EMbase、中国生物医学数据库、中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库，并结合文献追溯的方法，收集2006年1月31日至2016年1月31日间发表的关于PD术后临床疗效的前瞻性随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或非随机对照试验(non-randomized controlled trial，NRCT)的文献。英文检索主题词为“Whipple”、“pancreatico-duodenectomy”、“pancreatic resection”、“pancreatic fistula”、“leakage”、“POPF”、“stent”、“stents”、“stenting”、“drainage”；中文检索关键词为“胰十二指肠切除术”、“Whipple手术”、“支撑管”、“引流”。

2．纳入及排除标准。纳入标准：(1)在2006年1月31日至2016年1月31日以论文形式发表的、并提供原始数据的有关PD术后内外引流临床疗效的中英文文献，各研究收集的患者的基本情况具有可比性。(2)优先纳入RCTs和临床对照试验(observational clinical study，OCS)，无论是否采用盲法或分配隐藏。同时选择性纳入相匹配的回顾性病例对照研究。(3)研究对象均为行PD者，不考虑病因差异。(4)研究必须是比较术中放置内引流和外引流胰管支撑管，且每组病例数超过20例。(5)有相关术后评价指标，如术后发生率、术后并发症发生率、病死率、术后胰瘘、胃排空障碍发生率以及术后出血等。排除标准：(1)行PD术，但仅为胰管支撑管内引流或外引流与非引流者的比较。(2)观察指标不符合纳入标准的研究，如综述、个案报道等。(3)原始数据不完整的文献。(4)重复发表的文献。

3．文献评价及数据提取：由两位评价者根据纳入标准独立筛选文献(PRISMA标准)[5]；如果存在争议，需要第3位独立的评价者进行评价。纳入研究的方法学质量评估参考Cochrane handbook 5.1偏倚风险评价工具[6]，主要从研究序列产生、纳入病例的分配隐藏、施盲情况、选择性结局报告及其他偏倚风险等方面评价文献偏倚风险。提取的数据包括研究者、发表时间、例数、患者平均年龄、性别、干预措施及其结果等，将不同内外引流方式对PD术后并发症的影响做过独立的对比研究。

4．统计学处理：采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3.5软件进行Meta分析。显著性水平设定为P=0.05。I2评估异质性大小：I2<25%提示有轻度异质性，I2在25%～75%之间提示中度异质性，I2>75%提示明显异质性。若存在异质性则进行亚组分析或者敏感性分析。异质性检验P>0.10时表示各文献间无明显异质性，则采用固定效应模型(fixed effects model)，否则采用随机效应模型(random effects model)。二项分类资料计算优势比(odds ratio，OR)为合并统计量，连续变量资料计算加权均数差(weighted mean difference，WMD)为合并统计量。统计结果以95%可信区间(confidence interval，CI)表示，分析结果以森林图表示。另外根据RCT和OCS不同的研究设计，对主要评价指标“胰瘘”进行亚组分析。

二、结果

1．纳入文献特征：共检出8篇符合纳入标准的文献。其中王刚等的2篇文献来源于同一单位，考虑到RCT的结果可靠性更高，舍弃最近发表的样本量更大的回顾性研究，最终纳入7篇[7-13]，其中4篇为前瞻性RCT文献，3篇为OCS文献。纳入病例共993例，其中行外引流术470例，行内引流术523例(表1)。所有文献收集的患者的基本情况具有可比性。

2．文献的质量评价及偏倚风险评估：参考Cochrane handbook 5.1偏倚风险评价工具对纳入的4篇RCT研究进行偏倚风险评价，其中3项研究[7,9-10]均提及随机产生的方法，其余未进行详细描述。所有研究均未报道盲法及分配方案隐藏情况。1篇报道指标相对较少，可能会有选择性报道及报告不完整。就每一个而言，4项研究均为低偏倚风险。

3．术后胰瘘发生率：Ito等[11]仅报道了“软胰腺”患者胰瘘的发生率，其余6篇文献[7-10,12-13]均比较了胰管支撑管内、外引流的胰瘘发生率的差异，共427例采用外引流，486例采用内引流。固定效应模型分析(I2=36%，P=0.17)结果显示外引流组术后胰瘘总发生率为17.33%(74/427)，内引流组为22.22%(108/486)，两组间的差异有统计学意义(OR=0.70，95%CI0.51～0.98，P=0.04)(图1)。但I2=36%提示各文献间存在中度异质性，故进一步对数据进行亚组分析。随机对照试验间无异质性(I2=0，P=0.51)，故采用固定效应模型进行分析，结果显示外引流组术后胰瘘发生率显著低于内引流组，差异具有统计学意义(16.61%比26.77%，OR=0.54，95%CI0.36～0.82，P=0.004)(图1)。进一步Meta分析结果表明胰管放置支撑管内外引流组在术后B、C级胰瘘发生率以及软胰腺和胰管直径<3 mm的患者术后胰瘘发生率等方面的差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表1 纳入文献的基本情况

注：PPPD：保留幽门的胰十二指肠切除术；-：未提供数据

术后胰瘘发生率的漏斗图分析结果显示，漏斗图对称性较好，表明发表偏倚对Meta分析结果影响较小(图2)。

4．PD术后其他并发症发生率：外引流组术后胃排空延迟(delayed gastric emptying，DGE)和术后出血的发生率均低于内引流组(9.30%比15.46%，6.83%比13.35%)，差异具有统计学意义(P值均<0.05)。内引流组和外引流组术后并发症总发生率、病死率的差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

图1 6篇纳入文献中外引流组与内引流组PD术后胰瘘发生率比较的森林图

临床指标(例)文献外引流组内引流组异质性检验I2(%)P值OR(95%Cl)P值B、C级胰瘘[7][8][9]182180410.180.44(0.20～0.97)0.04软胰腺者胰瘘[7][9][10]10911400.830.33(0.18～0.58)0.0002胰管<3mm者胰瘘[9][10]708200.600.42(0.20～0.87)0.02胃排空延迟[7-9][12][13]344388310.220.57(0.36～0.90)0.02术后出血[7][8][11][12]32236700.630.56(0.33～0.96)0.04术后并发症[7][9][10]249248760.380.70(0.32～1.54)0.84病死率[7][9][10]24924800.640.86(0.30～2.49)0.78

讨论 PD是治疗胰头及壶腹部周围良恶性肿瘤的常规术式，作为腹部外科的最复杂的手术，虽然近年来随着技术的不断改进和术后管理水平的提高，PD的安全性已经得到了广泛认可，然而由于其复杂的手术操作过程所导致的术后并发症发生率仍然较高，其中术后胰瘘是引起腹腔感染、腹腔大出血等严重并发症的主要原因[9]。胰管支撑管用于预防PD术后并发症的发生，其机制在于通过将带有侧孔的支撑管插入胰管内以预防胰肠吻合口狭窄，使胰液引流通畅。根据支架引流远端是位于肠腔内还是腹壁外分为内引流和外引流两种引流术式，目前对两种引流方式预防PD术后并发症的发生有无差别并没有形成共识[9,14]。一些临床回顾性研究表明，内引流在术后消化道出血、胃排空障碍发生率与外引流的差异无统计学意义，反而延长了住院时间[11-12]。而Tani等[7]的RCT研究证实PD术中应用胰管外引流可显著降低术后胰瘘的发病率，且在高危人群中作用更加明显。本研究结果显示，胰管支撑管外引流组术后胰瘘总发病率和术后B、C级胰瘘发病率明显低于内引流组，在预防软胰腺和胰管直径<3 mm的患者术后胰瘘、DGE发生率、术后出血率等方面同样优于内引流组。

图2 7篇纳入文献中外引流组与内引流组PD术后胰瘘发生率比较的漏斗图

胰管支撑管外引流组预防胰瘘发生的原因可能有：(1)术后早期将胰液完全引流出体外可避免术后早期因肠道蠕动功能未恢复导致的胰液积聚，从而有效减轻了肠腔内压力，改善其血运，利于吻合口愈合；(2)胰液引出体外可避免其在肠道内被激活，减弱了胰液对吻合口的腐蚀作用；(3)胰液外引流便于观察每日胰液量及性状等的变化，可对胰瘘进行早期诊断[15-16]。即使发生了胰瘘，因胰管外引流能将绝大部分胰液引流到体外，漏入腹腔的胰液量不高，其腐蚀性也大大减小，继发腹腔出血、DGE等并发症发生的概率也明显降低。目前普遍认为，胰腺的质地、胰管直径、胰腺残端的供血、胰液分泌量是影响的PD术后胰瘘发生最重要的因素。其中胰腺质地柔软和胰管直径<3 mm是独立高危因素[17-18]。

本Meta分析结果还显示，胰管支撑管外引流组术后DGE的发生率显著低于内引流组，尽管DGE的病理机制尚不明确，但一些研究表明胰瘘是DGE的独立危险因素[19-20]，因此胰瘘的减少在某种程度上也降低了DGE的发生率，这与本结果中外引流组低胰瘘发病率、低DGE发病率是相符合的。

然而，本Meta分析显示两种引流术式术后总病死率、总并发症发生率的差异并无统计学意义。该结论需要有更大样本量的分析进行验证。

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(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.01.014

安徽省科技计划项目(1506c085018)

230001 合肥，安徽医科大学附属安徽省立医院普通外科，肝胆胰外科安徽省重点实验室

黄强，Email：13505690601@163.com

2016-03-17)