MRTF-A与心血管疾病相关性的研究进展

孙小慧，李乐

MRTF-A与心血管疾病相关性的研究进展

孙小慧，李乐

心肌素的家族成员包括 myocardin、心肌素相关转录因子（MRTF）-A 和 B。Myocardin 是一个有效的转录辅助激活因子，特异性表达于机体生长发育阶段的心肌和平滑肌细胞中。它与血清效应因子（serum response factor，SRF）结合共同增强 SRF 依赖性基因的转录，是心肌和平滑肌细胞生长发育必不可少的辅助因子[1]。MRTF-A 和 MRTF-B 同 myocardin 具有相似的结构特征和转录激活功能。MRTF-A 广泛表达于胚胎和成年组织中。在胚胎形成时期，它主要存在于间叶细胞、肌细胞和各种器官的上皮细胞。相比 myocardin 而言，MRTF-A 的功能知之较少[2]。但已有文献表明，MRTF-A 与诱导脑胶质瘤细胞的分化、糖尿病肾病引起的肾小管上皮纤维化、凋亡信号中 BOK 和NOXA 的表达、脂多糖（LPS）诱导的促炎反应以及肺纤维化等相关[3-5]。

心血管疾病具有高发病率和高死亡率的特点，对人类健康已造成严重威胁。人们虽一直致力于心血管疾病的研究，但其发病机制和防治措施等问题仍需进一步明晰[6]。近几年研究中，有报道提出 MRTF-A 同 myocardin 相似，可与SRF 结合，促使 SRF 活化，增强 SRF 依赖性基因的转录表达，并且在心脏功能的发育及一些心血管相关疾病中具有潜在的重要作用[7]。以下就 MRTF-A 的分子结构、功能及与心肌肥厚、心肌纤维化和病理性血管重塑的关系等方面加以综述。

1 MRTF-A 的分子结构及功能

图 1 心肌素相关转录因子的结构和功能部位

MRTF-A 也称作 MAL/MKL1，是由 Mikhailov 和Torrado[8]首次采用心肌素相关探针从 cDNA 文库中筛选分离得到。人类 MRTF-A 蛋白包含 931 个氨基酸残基。MRTF-A 和 myocardin、MRTF-B 的结构具有较高的同源性，主要由一个碱性结构域、富含谷氨酰胺（Q-rich）区域、SAP 结构域、卷曲螺旋（亮氨酸拉链样）结构域和转录激活结构域（TAD）等组成，它们的 N 端都包含由几个 RPEL重复片段组成的模体（图 1）。这三种蛋白的总氨基酸相同率为 35%，它们的碱性结构域，Q-rich 区域和 SAP 结构域内的氨基酸相同率大于 60%，除上述结构域外，这三种蛋白的同源性仅限于 N 端和 C 端。与 myocardin 和MRTF-B 不同之处在于，MRTF-A 的 N 端包含仅由 2 个PRPEL 重复片段组成的模体，并且 MRTF-A 的结构中并无富含丝氨酸（S-rich）区域，但具有一个富含脯氨酸（P-rich）区域。这些不同的结构区域发挥不同的功能，碱性结构域与Q-rich 区域组成一个短的肽序列，介导 MRTF-A 与 SRF的结合[8]。SAP 结构域包含 33 个氨基酸残基，它存在于多种涉及染色质重组的核蛋白中，并且是靶基因识别区域。此外，SAP 结构域可能与某些启动子的特异转录因子的激活有关。MRTF-A 的卷曲螺旋（亮氨酸拉链样）结构域主要参与 MRTF-A 二聚体结构的形成，进而有助于 MRTF-A-SRF复合物络合 CArG 盒子。与 myocardin 相似，MRTF-A 激活基因转录的过程中，CArG 盒子必不可少，并且 CArG 盒子一旦突变，MRTF-A 则无法反式激活启动子。MRTF-A 虽作为转录激活因子，但它并不与 DNA 直接结合，事实上，它是与 SRF 形成一个短暂复合物锚定于心肌和平滑肌收缩基因启动子上的 CArG 盒。MRTF-A 的 C 端 TAD 结构域主要与靶基因的转录激活有关，它对于转录因子的结合是必不可少的。若将其敲除，则可使 MRTF-A 丧失转录激活活性。但 TAD 结构域被异源的转录激活结构域所替代，仍可发挥转录激活功能，说明与靶基因的特异性无关[9]。MRTF-A 的 N 端包含 2 个 RPEL 片段组成的模体，它可与肌动蛋白相互作用。RPEL 区域的差异决定了它们的核质转运活性：myocardin 位于核中，而 MRTF-A 位于细胞质。当肌动蛋白发生聚合作用时，MRTF-A 则从细胞质转移至细胞核中[10]，从而参与一些靶基因的转录。值得注意的是，若将 myocardin 中 RPEL1 片段上特有的 MEF2（肌细胞增强子 2）结合片段转移至 MRTF-A，可与其协同激活MEF2 转录[11]。

2 MRTF-A 的表达模式以及在 Rho/肌动蛋白细胞骨架信号转导中调节 SRF 依赖性基因转录的作用

MRTF-A 的转录产物广泛存在于成年组织中，它主要产生两种转录产物（约为 4.5 kb 和 2.5 kb），并大量表达于心脏和肝脏中。在胎龄 10.5 d 期间可检测到 MRTF-A 的转录产物。直到胎龄为 13.5 d 时，MRTF-A 在大部分组织中以低水平继续表达，但在神经间质细胞、舌头的骨骼肌细胞和大肠与小肠的上皮细胞中可检测到 MRTF-A 的高表达产物。在胎龄为 15.5 d 时，MRTF-A 在上述组织中的表达则更加明显，并且在肺、肾、膀胱和结肠的上皮细胞中均可检出[12]。由此表明，MRTF-A 在各种生物学进程和细胞功能中起着关键的作用。

细胞骨架是一个调节细胞形态，并且将信号转导至核内进而影响细胞的形态、生长和迁移的动态结构。SRF 在转导细胞骨架信号至核内和调节靶基因的表达中起着关键的作用，然而，作为 SRF 的转录辅助因子，MRTF-A 在上述作用中不可或缺[13]。如图 2 所示，激活的 Rho 通过ROCK/LIM 激酶（LIMK）/cofilin 通路诱导肌动蛋白聚合，固定 F-actin 和 mDia，促进单体 G-actin 装配成 F-actin丝状肌动蛋白，减少游离态 G-actin 的浓度，从而减少G-actin 结合到 MRTF-A 的 RPEL 片段上抑制 MRTF-A的核输入，促使 MRTF-A 从胞质转移至细胞核中。位于MRTF-A 中碱性结构域和 Q-rich 区域之间的碱性结构域 1 （B 1）对 MRTF-A 的核输入起着必不可少的作用。MRTF-A在核中的聚集可被非聚合形态的 actin 突变体的强制表达所抑制。与之类似的，G-actin 本身同 MRTF-A 在核中与胞质之间以及游离态 G-actin 与 G-actin 子集之间的穿梭可能直接影响 MRTF-A 和 SRF 的聚合与解离。横纹肌Rho 信号活化剂（STARS 蛋白）也可与 F-actin 结合，促进 MRTF-A 转位于核中[14]。当 MRTF-A 一旦转位于核中与 SRF 结合，促进 SRF 同靶基因启动子上的单个或两个CArG 盒结合，激活靶基因的转录[12]。此外，转位于核中的MRTF-A 可与自身形成二聚体，掩盖了输出蛋白 1（CRM 1）与之结合的部位，减少 MRTF-A 的核输出[15]，由此表明，MRTF-A 的二聚体形式对于调节 MRTF-A 的核输出具有重要作用。然而，MRTF-A 的核输出可减少其在核中的浓度，对其介导 SRF 激活靶基因的表达具有一定的影响。

3 MRTF-A 与心血管疾病的关系

3.1 MRTF-A 与心肌肥厚

心肌肥厚是多种疾病，如高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病等的共同并发症，它是心脏受到来自各种因素的超负荷所产生的一种适应性反应。在细胞水平，主要特征为：细胞体积变大、蛋白质合成增多以及一些胚胎基因的重表达。在组织器官水平，主要特征为：心脏整体变大、质量增加，左心室占整个心脏总重量的比例升高。心肌肥厚最重要的转录因子是血清效应因子（SRF）[16]。因此，作为 SRF 转录辅助因子，MRTF-A 与心肌肥厚也有着必然的联系。在正常心脏中，MRTF-A 的适量表达对于心脏的发育和心功能的维持是必不可少的。特异性敲除 MRTF-A 的小鼠在出生后的前一两周内死亡率可达 75%，在4 ～ 12 周内陆续死亡的比例达 25%，这表明 MRTF-A 在维持心脏功能中起着关键的作用[17]。然而在 Ang II、ET-1 和苯肾上腺素等刺激导致MRTF-A 过表达时，心脏胚胎基因重表达，进而引发心肌肥厚。当机械压力和神经体液因子等肥厚刺激共同导致血流动力学超负荷，激活 Rho-ROCK 通路，促进 MRTF-A 从胞质转移至核内，与 SRF 结合，促使肥厚基因的转录表达。由此可得出，MRTF-A 为连接 actin 重塑与心脏基因重表达的新型转录介导者[18]。此外，根据文献报道，在新生乳鼠心肌细胞中，MRTF-A 的过表达可引起细胞肥厚和胚胎基因的重表达，如 bnp 基因，是 SRF 的直接靶基因。删除 bnp 启动子 bp-423 到 bp-146 区域，则导致 bnp 启动子对 MRTF-A 的响应效应显著降低[19]。研究表明，缺乏MRTF-A 的大鼠对慢性压力负荷所引起的肥厚反应远远弱于野生型大鼠，在急性压力负荷下则不引起 bnp 和其他SRF 依赖性胚胎基因的重表达。由此可知，心肌肥厚是一个由生理向病理转变的慢性过程，并且 MRTF-A 在机械压力超负荷所诱导的心肌肥厚过程中起着至关重要的作用。据报道，MRTF-A 的显性负突变体（缺乏 TAD 结构域）可抑制肥厚激动剂引起的心肌细胞肥厚，因此，采用 MRTF-A RNAi 敲除内源性 MRTF-A 可显著减轻心肌肥厚的程度[2]。实验研究发现，当牵拉心肌细胞 1 h 之内，MRTF-A 迅速大量聚集于核内，然而在添加 actin 运动抑制剂，或 Rho抑制剂组中，MRTF-A 的核转位则被抑制，表明 Rho-actin动力学在 MRTF-A 的核转位中起到关键作用。由于MRTF-A 的核转位将机械性牵拉和神经体液刺激进行转换，激活肥厚基因重启程序，MRTF-A 又是与 Rho-actin 动力学相关的促肥厚信号通路中的关键下游介导者。因此，通过抑制 MRTF-A 的核转位或辅助激活功能，减少 MRTF-A介导转录的激活，可选择性抑制转录信号通路中 Rho 家族小 GTP 酶下游靶点的激活，这可成为一种更安全、更有效的预防病理性心肌肥厚的方法，并且不伴随由肌动蛋白细胞骨架生理组织破坏所产生的潜在副作用[19]。

3.2 MRTF-A 与心肌纤维化

心肌纤维化涉及由心肌缺血、心肌肥厚、心衰和严重心律不齐等疾病所致心功能障碍的过程。在许多病理性刺激下，心肌纤维化主要表现为细胞外基质（EMC）蛋白的过度沉积以及心肌胶原排列紊乱。由于 I 型胶原与 III 胶原比例失调，从而降低心脏的顺应性，改变电传导，最终损害心肌细胞功能而导致心律不齐[20]。在纤维化的过程中，心肌成纤维细胞扮演着重要角色。它是成年动物与人类心脏中较为丰富的细胞类型，主要合成或表达维持 EMC 稳态的蛋白。心肌成纤维细胞参与心肌发育以及 EMC 的改变过程，包括心肌纤维化相关疾病等[21]。但成纤维细胞和其他肌成纤维细胞的前体不含有应力纤维，应力纤维最初的形式主要来自由肌动蛋白和肌球蛋白对机械应力产生肌成细胞前体所作出的反应。随着僵硬的 EMC 出现在肌成纤维细胞前体强效作用阶段，最初的小 EMC 黏附因子发展成“超成熟”黏着斑，强效基质粘连介导机械应力与生化信号结合，控制 α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达与整合成应力纤维，最终成纤维细胞和其他肌成纤维细胞的前体转变成肌成纤维细胞[22]。最新的研究报道，肌成纤维细胞处于可逆激活状态，是一种表型，而不是一种细胞类型[23]。由于肌成纤维细胞具有发达的粗面内质网和高尔基体，因此，其合成胶原的速率远远高于成纤维细胞。以上表明，心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞分化是心肌纤维化的关键点。影响肌成纤维细胞分化的因素较多，如压力负荷、氧化应激促炎因子、转化生长因子 β（TGF-β）等。其中在 TGF-β 介导下的分化，MRTF-A 起着至关重要的作用。如图 3 所示，当心肌成纤维细胞与 TGF-β 接触时，可引发 MRTF-A 转录至核中，与 SRF 结合，促进具有收缩性基因的表达，这些基因包含 CArG 盒，如 smαA、smγA、sm22-α、h1-钙调蛋白和黏着斑蛋白。它们的表达引起具有收缩性细胞骨架的装配，从而对 MRTF-A 的活力以及平滑肌特异性细胞骨架蛋白的表达起到正反馈的调节，最终促进肌成纤维细胞的分化和收缩性功能的形成[24]。研究证明，在心肌纤维细胞中，MRTF-A 的敲除或 MRTF-A 的显性负效体过表达导致收缩性基因的表达，应力纤维和黏着斑的数量显著减少。此外，在心肌梗死肌成纤维细胞分化模型中，MRTF-A 缺陷大鼠的心肌纤维化程度以及 smαA 的表达有所降低[25]。在心肌纤维化中，MRTF-A 的强制表达激活促纤维化基因表达和肌成纤维细胞分化，然而功能缺失的 MRTF-A 则引起相反的作用。在成年心脏中，MRTF-A 高表达于正常心肌成纤维细胞。当出现心肌梗死（MI）时，心肌成纤维细胞被激活转变成 sm 样肌成纤维细胞。此时，肌成纤维细胞强烈表达 α-sm 肌动蛋白和细胞外基质（EMC）蛋白[8]。在研究报道中，对 MRTF-A 缺陷和野生型的成年大鼠通过外科手术结扎冠状动脉左前降支，使其形成 MIs。与 MI 野生型大鼠相比，在 MI MRTF-A 缺陷大鼠中，梗死部位显著减少，EMC 标志物（胶原蛋白、弹性蛋白）的上调显著降低。心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变是处于 MI 前期的心脏纤维化重构的主要原因。肌成纤维细胞激活 sm 标志物的表达，同在 MI 边界区域中肌成纤维细胞的密集度一样，但在 MRTF-A 缺陷大鼠中显著减少[25]。对于采用 Ang II处理的 MRTF-A 缺陷大鼠，其心肌纤维化的程度也有所降低。在分离出来的心肌成纤维细胞中，MRTF-A 的强制表达足以激活肌成纤维细胞相关的 sm 基因，而在 MI MRTF-A 缺陷心脏中，这些基因的表达将下调。以上表明MRTF-A 在促进心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变过程中以及心脏纤维化中起着重要的作用[26]。

3.3 MRTF-A 与病理性血管重塑

血管的异常增生涉及许多疾病，并与血管平滑肌细胞（VSMC）密不可分[27]。病理性刺激可诱导收缩蛋白高表达、无迁移或增殖扩散能力的已分化 VSMC 转变成收缩蛋白低表达、迁移和增殖能力显著提高的去分化VSMC。VSMC的增殖和迁移导致血管重塑和阻塞性血管病变，如动脉粥样硬化和经皮冠状动脉介入治疗后血管再狭窄。在血管重塑过程中，血管和浸润炎症细胞可引起 VSMCs 的迁移和增殖反应。Minami 等[28]研究发现，诱导 MRTF-A 的表达是血管病理性重塑中的一个关键点，它可维持去分化型 VSMCs所需的 SRF 活力来对胞外刺激作出迁移反应。在大部分细胞系中，MRTF-A 存在于细胞质，在 Rho/actin 信号刺激下，转位于核中。相比之下，在 SMCs 中，MRTF-A 存在于细胞核中，但它可穿梭于细胞质与细胞核之间。如图 4 所示，在去分化的 VSMCs 中，胞外刺激激活 Rho GTPase 信号，通过调控 SRF 的活力，从而影响细胞的增殖和迁移[29]。SRF 可通过调节一些靶基因的表达，如编码 icam-1、mmp9和整合素 β 等来控制去分化 VSMCs 的迁移能力。在大鼠主动脉 VSMCs 中，过表达的 MRTF-A 以 SRF 依赖性方式刺激 icam-1 启动子的激活。然而，干扰 MRTF-A 的功能则减少 icam-1 启动子的激活[30]。实验发现，分别给予假手术组大鼠、野生型大鼠与 MRTF-A 敲除大鼠血管损伤后，与假手术组大鼠和野生型大鼠相比，MRTF-A 敲除大鼠血管重塑程度明显减弱。以上表明， MRTF-A 在血管重塑过程中，VSMCs 的增殖和迁移起着关键作用。在 VSMCs中，MRTF-A 的表达部分由 mir-3 和 mir-1 调控，减少mir-1 的表达有助于增加 MRTF-A 的表达。然而，MRTF-A的活力可被小分子抑制剂 CCG-1423 所抑制，在大鼠股动脉血管损伤后，可显著减少新生内膜的形成[31]。主要由于CCG-1423 通过抑制在 DNA 结合部位的上游点 SRF 和MRTF-A 之间的作用，阻止 MRTF-A 的核转位，从而抑制MRTF-A 介导 SRF 依赖性基因的转录，此外，在去分化VSMCs 中，它可抑制血清诱导内源性 MRTF-A 的核聚集。实验发现，动脉损伤 3 周后，CCG-1423 显著减慢血管重塑的进程[32]。由于 MRTF-A 参与血管重塑过程涉及已分化VSMCs 的迁移、增殖和分化成内膜 VSMCs，因此有望成为治疗血管疾病的靶点。

4 总结与展望

心血管疾病的病理生理过程包括心肌肥厚、心肌纤维化以及血管重塑等，这些均是引起死亡的危险因素。了解心血管疾病的发病机制和影响因素有助于寻找该病的作用靶点，研发靶向制剂药物，从而提高治疗效果。在影响心血管疾病发展过程的众多因素中，MRTF-A 是一个关键点。MRTF-A的过表达可通过 Rho 信号通路，增强 SRF 的活力，促使一些心血管疾病相关的靶基因高表达，从而诱导心肌纤维化、心肌肥厚和血管病理性重塑等。因此，对于心血管疾病的治疗，MRTF-A 是一个潜在的治疗靶点。然而，在MRTF-A 参与心血管病理生理过程的作用机制中，是否存在其他的辅助因子协助 MRTF-A 从胞质中转位于核中，或者又是否存在涉及 MRTF-A 的其他信号通路以及MRTF-A 在细胞核中辅助 SRF 依赖性相关靶基因转录之后是被某些酶类降解，还是存在一些转运因子将其从核中转运至胞质中，均有待进一步的研究。这将为心血管疾病的治疗提供多方向和多靶点，并且对心血管疾病相关药物的寻找和开发具有重要的指导研究价值和意义。

[1] Pipes GC, Creemers EE, Olson EN. The myocardin family of transcriptional coactivators:versatile regulators of cell growth, migration, and myogenesis. Genes Dev, 2006, 20(12):1545-1556.

[2] Liao XH, Wang N, Liu QX, et al. Myocardin-related transcription factor-A induces cardiomyocyte hypertrophy. IUBMB Life, 2011, 63(1):54-61.

[3] Shaposhnikov D, Descot A, Schilling J, et al. Myocardin-related transcription factor A regulates expression of Bok and Noxa and is involved in apoptotic signaling. Cell Cycle, 2012, 11(1):141-150.

[4] Yu L, Weng X, Liang P, et al. MRTF-A mediates LPS-induced pro-inflammatory transcription by interacting with the COMPASS complex. J Cell Sci, 2014, 127(Pt 21):4645-4657.

[5] Luchsinger LL, Patenaude CA, Smith BD, et al. Myocardin-related transcription factor-A complexes activate type I collagen expression in lung fibroblasts. J Biol Chem, 2011, 286(51):44116-44125.

[6] Liu Y, Lü YJ, Yang BF. Research advances of M3 receptor: a new target for treating and preventing cardiovascular disease. Acta Pharm Sinica, 2015, 50(4):393-399. (in Chinese)

刘艳, 吕延杰, 杨宝峰. M3受体作为防治心血管疾病新靶点的研究进展. 药学学报, 2015, 50(4):393-399.

[7] Wang DZ, Li S, Hockemeyer D. Potentiation of serum response factor activity by a family of myocardin-related transcription factors. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99(23):14855-14860.

[8] Mikhailov AT, Torrado M. In search of novel targets for heart disease:myocardin and myocardin-related transcriptional cofactors. Biochemistry Research International, 2012, 2012:973723.

[9] Wang D, Chang PS, Wang Z, et al. Activation of cardiac gene expression by myocardin in a transcriptional cofactor for serum response factor. Cell, 2001, 105(7):851-862.

[10] Guettler S, Vartiainen MK, Miralles F, et al. RPEL motifs link the serum response factor cofactor MAL but not myocardin to Rho signaling via actin binding. Mol Cell Biol, 2008, 28(2):732-742.

[11] Creemers EE, Sutherland LB, Oh J, et al. Coactivation of MEF2 by the SAP domain proteins myocardin and MASTR. Mol Cell, 2006, 23(1):83-96.

[12] Parmacek MS. Myocardin-related transcription factors: critical coactivators regulating cardiovascular development and adaptation. Circ Res, 2007, 100(5):633-644.

[13] Selvaraj A, Prywes R. Expression profiling of serum inducible genes identifies a subset of SRF target genes that are MKL dependent. BMC Mol Biol, 2004, 5:13.

[14] Kuwahara K, Barrientos T, Pipes GC, et al. Muscle-specific signaling mechanism that links actin dynamics to serum response factor. Mol Cell Biol, 2005, 25(8):3173-3181.

[15] Hayashi K, Morita T. Importance of dimer formation of myocardin family members in the regulation of their nuclear export. Cell Struct Funct, 2013, 38(1):123-134.

[16] Li M, Wang N, Gong HQ, et al. Ca2+ signal-induced cardiomyocyte hypertrophy through activation of myocardin. Gene, 2015, 557(1):43-51.

[17] Mokalled MH, Carroll KJ, Cenik BK, et al. Myocardin-related transcription factors are required for cardiac development and function. Dev Biol, 2015, 406(2):109-116.

[18] Kuwahara K, Nakao K. New molecular mechanisms for cardiovascular disease: transcriptional pathways and novel therapeutic targets in heart failure. J Pharmacol Sci, 2011, 116(4):337-342.

[19] Kuwahara K, Kinoshita H, Kuwabara Y, et al. Myocardin-related transcription factor A is a common mediator of mechanical stress- and neurohumoral stimulation-induced cardiac hypertrophic signaling leading to activation of brain natriuretic peptide gene expression. Mol Cell Biol, 2010, 30(17):4134-4148.

[20] Rohr S. Arrhythmogenic implications of fibroblast-myocyte interactions. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2012, 5(2):442-452.

[21] Yu N, Jiang J, Yu Y, et al. SLC41A1 knockdown inhibits angiotensin II-induced cardiac fibrosis by preventing Mg(2+) efflux and Ca(2+) signaling in cardiac fibroblasts. Arch Biochem Biophys, 2014, 564: 74-82.

[22] Schroer AK, Merryman WD. Mechanobiology of myofibroblast adhesion in fibrotic cardiac disease. J Cell Sci, 2015, 128(10):1865-1875.

[23] van Putten S, Shafieyan Y, Hinz B. Mechanical control of cardiac myofibroblasts. J Mol Cell Cardiol, 2016, 93:133-142.

[24] Crider BJ, Risinger GM Jr, Haaksma CJ, et al. Myocardin-related transcription factors A and B are key regulators of TGF-β1-induced fibroblast to myofibroblast differentiation. J Invest Dermatol, 2011, 131(12):2378-2385.

[25] Small EM, Thatcher JE, Sutherland LB, et al. Myocardin-related transcription factor-a controls myofibroblast activation and fibrosis in response to myocardial infarction. Circ Res, 2010, 107(2):294-304.

[26] Parmacek MS. Myocardin-related transcription factor-A: mending a broken heart. Circulation Reseach, 2010, 107(2):168-170.

[27] Du H, Wang X, Wu J, et al. Phenylephrine induces elevated RhoA activation and smooth muscle alpha-actin expression in Pkd2+/-vascular smooth muscle cells. Hypertens Res, 2009, 33(1):37-42.

[28] Minami T, Kuwahara K, Nakagawa Y, et al. Reciprocal expression of MRTF-A and myocardin is crucial for pathological vascular remodeling in mice. EMBO J, 2012, 31(23):4428-4440.

[29] Olson EN, Nordheim A. Linking actin dynamics and gene transcription to drive cellular motile functions. Nat Rev Mol Cell Biol, 2010, 11(5):353-365.

[30] Weinl C, Riehle H, Park D. Endothelial SRF/MRTF ablation causes vascular disease phenotypes in murine reetinae. Clin Invest, 2013, 123(5):2193-2206.

[31] Jiang Y. The expression of MRTF-A and AQP1 play important roles in the pathological vascular remodeling. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(4):1375-1383.

[32] Jin W, Goldfine AB, Boes T, et al. Increased SRF transcriptional activity in human and mouse skeletal muscle is a signature of insulin resistance. J Clin Invest, 2011, 121(3):918-929.

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2016-09-26