度洛西汀治疗体位性低血压伴焦虑抑郁的疗效观察

王文婷，仇福成，董 慈，韩 瑞，刘惠苗，解冰川，张丽娜，张振清，顾 平，2



度洛西汀治疗体位性低血压伴焦虑抑郁的疗效观察

王文婷1，仇福成1，董 慈1，韩 瑞1，刘惠苗1，解冰川1，张丽娜1，张振清1，顾 平1，2

目的 观察度洛西汀对伴有焦虑抑郁的体位性低血压的疗效和安全性。方法 筛选2013年3月—2015年3月河北医科大学第一医院门诊或病房收治的体位性低血压病人30例，其中合并焦虑抑郁情绪者16例，采用度洛西汀治疗(度洛西汀组)，另14例采用盐酸米多君治疗(米多君组)。在用药前及用药2周、8周后，根据1周内头晕、晕厥发生的次数、立卧位血压的变化、皮肤交感反应(SSR)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)14、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)24的变化评定药物疗效，用不良反应量表(TESS)评定用药的安全性。结果 药物疗效评价：头晕、晕厥的每周发生次数：两组治疗后均较治疗前有明显下降(P<0.001)，在治疗第8周末，度洛西汀组1周内头晕、晕厥发生的次数明显低于米多君组[(2.05±1.98)次/周 vs (6.28±2.15)次/周，t=5.609，P<0.001]。立卧位血压：度洛西汀组和米多君组收缩压及舒张压与用药前相比均明显降低(P<0.01)。皮肤交感反应变化：两组治疗后潜伏期较治疗前缩短(P<0.05)，波幅较治疗前升高(P<0.05)。度洛西汀组治疗后HAMA14分值(F=297.57，P<0.001)、HAMD24分值(F=180.16，P<0.001)与治疗前相比均有明显下降。TESS评定：两组间的药物不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 度洛西汀不但能改善体位性低血压病人的焦虑抑郁情绪，而且通过提高立位血压，可有效缓解体位性低血压导致的眩晕及晕厥，改善自主神经功能。

体位性低血压；度洛西汀；盐酸米多君；焦虑；抑郁

体位性低血压也称为直立性低血压(orthostatic hypotension，OH)，是由于各种原因导致的直立时血压较平卧时下降的一组临床综合征，其临床表现主要是在体位突然变化为直立时血压下降≥20/10 mmHg，持续1 min～2 min，并出现相应症状，如发生头晕、晕厥、跌倒，导致骨折及心脑血管事件等，严重影响老年人生活质量及生存[1]。国内外对度洛西汀治疗抑郁症的疗效和安全性已有报道[2]，在临床工作中发现应用度洛西汀可改善焦虑抑郁病人的体位性低血压。盐酸米多君作为短效的选择性对外周血管起收缩作用的α1受体激动剂，2012年欧洲神经科学协会联盟发布的OH诊治指南[3]中指出盐酸米多君治疗体位性低血压有效。本研究观察度洛西汀对伴有焦虑抑郁障碍OH的疗效和安全性，并与盐酸米多君作对比，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月—2015年3月河北医科大学第一医院收治的以站立时头晕及晕厥就诊，发现OH(站立后3 min内血压下降≥20/10 mmHg，并持续1 min～2 min[4]，在接受适当高盐饮食、穿弹力袜或应用腹带，心理疏导等常规基础治疗上仍然出现相应的脑供血不足或自主神经症状)的病人30例，其中男18例，女12例，年龄(59.38±5.42)岁，就诊时病程0.5年～7.0年。

1.2 方法 所有病人均建立病历资料，监测血尿常规、心电图、肝肾功能。排除标准：曾使用过抗抑郁药者或任何抗精神病药；妊娠或哺乳期妇女；合并严重肝肾疾患、心脏病史者；有类似药物过敏史者。合并焦虑抑郁情绪者[汉密尔顿焦虑量表(HAMA)14总分≥14分，≤29分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)24总分≥20 分，≤35分]为观察组(度洛西汀组)，共16例，采用度洛西汀治疗，另14例为对照组(米多君组)，采用盐酸米多君治疗。治疗时间为8周。

1.2.1 药物治疗 观察组采用度洛西汀肠溶胶囊(商品名“欣百达”，由美国礼来制药有限公司生产)起始量30 mg/d，早饭后顿服，1周内视耐受情况加至治疗剂量60 mg/d；对照组给予盐酸米多君片(商品名“管通”，由奥地利奈科明有限公司生产)，起始剂量每次2.5 mg，3次/日，根据个体差异在1周内调整，总剂量为7.5 mg/d～15 mg/d。

1.2.2 血压测定 ①立卧位血压测定：于治疗前、治疗2周末、治疗8周末，分别测定卧位、立位血压。测量卧位血压时嘱病人平卧位休息5 min～10 min后测量，随后嘱病人站起，保持立位3 min后测量立位血压，同一时间点连续测定3 d，分别测两侧肱动脉，取3 d均值为分析血压值[5]。测量时需保持肱动脉、心脏与血压计“0”点在同一水平位置。测量期间如出现轻度OH临床表现(如头晕、面色苍白)时，可嘱病人不安静、放松；症状重者，可卧床休息至症状消失后再次进行测量[6]。②OH诊断标准[4]：立位收缩压较卧位下降20 mmHg以上(收缩期低血压)，或立位时舒张压下降10 mmHg以上(舒张期低血压)。③卧-立位血压(收缩压/舒张压)差值(mmHg)=[卧位血压(收缩压/舒张压)-立位血压(收缩压/舒张压)]。

1.2.3 皮肤交感反应(SSR)检测方法 采用英国牛津肌电图诱发电位系统电刺激法进行SSR检测，在安静的屏蔽室内，受试者采用放松仰卧位，室温22.0 ℃～27.0 ℃，用表面圆盘电极，记录电极置于手掌心皮肤，其背侧置参考电极，电刺激时程为0.1 ms～0.2 ms，带通0.3 Hz～520 Hz，为减少受刺激部位的适应性，刺激间隔在1 min，灵敏度1.0 mV/div，刺激电流强度为40.0 mA，随机刺激，每例重复3次，测量起始波潜伏期和峰-峰波幅值，取3次平均值。

1.3 观察指标 于治疗前及治疗2周、8周末比较两组头晕及晕厥每周发生次数、卧-立位血压的差值变化、SSR潜伏期和波幅的变化，比较两组治疗前后HAMA14、HAMD24的评分。不良反应量表(TESS)评定不良反应。

2 结 果

2.1 一般资料比较 30例OH病人的病因分别为路易体痴呆6例，脑淀粉样血管病2例，Shy-Drager综合征(原发性直立性低血压)5例，脑干卒中5例，原发性帕金森病6例，糖尿病自主神经病变4例，格林-巴利综合征2例。两组病人性别比、年龄、病程、受教育程度等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 药物疗效评价

2.2.1 头晕及晕厥发生次数比较 治疗前两组头晕及晕厥发生次数相比差异无统计学意义。两组治疗后头晕及晕厥发生次数均较治疗前有明显减少(P<0.001)。在治疗第2周末，度洛西汀组头晕及晕厥发生次数少于米多君组，但差异无统计学意义。在治疗第8周末，度洛西汀组头晕及晕厥发生次数明显少于米多君组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

次/周

2.2.2 卧-立位血压的比较 治疗前度洛西汀组和米多君组卧-立位血压下降幅度比较，差异无统计学意义，治疗后两组收缩压及舒张压的下降幅度与用药前相比均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2、表3。

mmHg

mmHg

2.2.3 SSR的变化 两组病人治疗前SSR波幅、潜伏期比较显差异无统计学意义。治疗后两组SSR波幅、潜伏期的变化均较治疗前明显改善。在治疗第8周末，度洛西汀组与米多君组相比在波幅改善方面更为明显。详见表4、表5。

s

mV

2.3 度洛西汀组HAMA14、HAMD24评分比较 度洛西汀组治疗后HAMA14、HAMD24分值较治疗前明显下降。详见表6。

分

2.4 TESS评定 米多君组发生不良反应6例(42.8%)，其中头痛1例，心率减慢2例，卧位高血压3例；度洛西汀组发生不良反应5例(31.2%)，其中恶心2例，口干1例，嗜睡、困倦2例。两组各种不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，且症状均较轻，经对症处理症状可恢复或耐受。30例病人治疗期间血常规、肝肾功能、心电图均未发现明显异常。

3 讨 论

体位性低血压亦称直立性低血压，1996 年美国自主神经协会和美国神经病学学院的标准：OH为站立至少1min 后收缩压下降≥20 mmHg 或舒张压下降≥10 mmHg[4]。在多数研究中采用的诊断标准为站立后收缩压较卧位时下降≥20 mmHg 或舒张压下降≥10 mmHg，持续1 min～2 min，并出现相应的脑血流灌注不足或自主神经症状。OH的常见病因有系统性疾病如脱水和急性失血、药物、内分泌紊乱(肾上腺功能不全、嗜铬细胞瘤)、心脏疾病导致的心输出量减少(缩窄性心包炎、心肌病、主动脉狭窄)等；由于自主神经或中枢神经系统疾病累及下丘脑、脑干或脊髓中交感通路所致的OH成为神经源性OH[7]。本研究中所选取的病例为神经源性OH病人，路易体痴呆、Shy-Drager综合征、脑干卒中、原发性帕金森病为中枢性自主神经功能障碍，糖尿病自主神经病变、格林-巴利综合征及淀粉样血管病主要累及外周血管神经导致自主神经功能障碍。存在自主神经功能障碍的病人，脊髓胸段的侧角神经元节前纤维变性，导致腹腔脏器和下肢的血管收缩功能发生障碍，当病人快速从卧位换成坐位时，血液受重力影响，停滞于下肢和内脏的血循环中，临床上便会出现OH症状，而组织灌注不足的表现，最初为脑血流量减少，表现为头晕、视物黑朦、恶心、呕吐、心慌，甚至发生意识丧失、晕厥。与血管迷走性晕厥不同，这类病人晕厥发作前没有前驱症状，这更加重了其潜在的危险性。

尽管OH有多种治疗方法，但目前尚无一种完全有效的治疗方法能单独治疗OH。1963年Vallbana认为用弹力绷带、紧身衣以及穿戴充气压力装置等治疗OH。Claus-Walker和Heal-Stead在1982年、Lahrmann等[8]在2006年、Arnold等[9]在2013年均提出高盐饮食可以治疗OH。另外还有适当增加液体摄入，进行腿交叉、弯腰、下蹲和紧绷肌肉等物理对抗动作，避免血管扩张因素，抬高床头10°～20°，电动起立床训练等。这些治疗方法联合使用也只能部分控制OH，本研究病人在上述治疗无效的情况下而给予药物治疗。

1986年，Figoui提出拟交感神经药物可治疗OH，此类药物包括盐酸米多君、麻黄素、哌甲醇等。其中盐酸米多君为选择性外周交感神经α1受体激动剂，对心脏无直接作用，可改善循环容量不足而引起的症状，已经获得美国FDA批准用于治疗OH。近年的多项研究进一步证实其可改善OH[3，10-12]，并且研究[13-14]表明盐酸米多君可治疗压力性尿失禁，其机制为通过兴奋膀胱颈和后尿道的α1受体，使该处的平滑肌收缩，提高尿道闭合压，防治尿失禁，但也存在如尿潴留、排尿困难、卧位血压增高等副作用。

5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取的双重抑制剂-度洛西汀于2004年8月3日获美国食品药品监督管理局批准在美国上市，用于治疗重症抑郁，同年9月3日又被批准用于治疗糖尿病性周围神经疼痛(DPN)，还能治疗压力性尿失禁[15]、发作性睡病和纤维肌痛[16-18]。目前已有大量研究[2，19-21]证实：度洛西汀作为SNRI类抗抑郁剂，有效抑制神经元从突触摄取5-HT和NE，增加间隙中可供实际利用的5-HT和NE水平，改善焦虑和抑郁。本研究结果也显示：洛西汀可改善伴有OH病人的焦虑抑郁情绪。Smith等[22]通过安慰剂对照研究表明：度洛西汀60 mg/d或60 mg、每日2次，对糖尿病病人的周围神经病性疼痛有效，度洛西汀通过提高5 - HT和NE两种神经递质对疼痛敏感程度方面的作用，提高机体对疼痛的耐受力。Karp等[23]研究也证实了慢性腰背痛合并抑郁症的老年人应用度洛西汀的疗效。5-HT可抑制膀胱的输入神经纤维，也可抑制支配膀胱的副交感节前纤维，从而抑制逼尿肌收缩，增加尿储量；NE激动膀胱括约肌上的α1受体，收缩膀胱括约肌，防止尿液渗漏，度洛西汀可以使5-HT和NE浓度升高，增加膀胱功能和尿道括约肌的紧张度，防治尿失禁[15，24-25]。度洛西汀和盐酸米多君可通过对α1受体的作用，防治尿失禁，那么度洛西汀是否也具有类似盐酸米多君对于OH的治疗效果，目前尚未见到相关报道。Wernicke等[26]的研究发现，度洛西汀可升高收缩压及舒张压，但在安全范围内，并且这一点在其他文献报道[27]中也得以证实。Derby等[28]在其研究中还发现较大剂量应用度洛西汀(160 mg，每日2次)时可能导致OH。本研究通过度洛西汀(60 mg)和米多君对于OH病人头晕、晕厥发生次数和卧-立位血压下降的幅度的比较，发现两种药物对于OH的改善均有效。度洛西汀治疗OH的机制可能为升高大脑和脊髓中的NE浓度，激动小动脉和小静脉的α1受体，皮肤黏膜血管、肾脏血管收缩，脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收缩反应，从而预防末梢血管的血液积聚，提高心输出量，保持血容量稳定，从而改善OH及相关症状。盐酸米多君改善OH的机制为选择性激动外周交感神经α1受体，从而调节外周血管张力，改善OH。

皮肤交感反应的生物学机制是多突触的交感神经反射，SSR潜伏期反映的是引起发汗的神经冲动在整个反射弧的传导时程，而波幅反映的是有分泌活性的汗腺密度。SSR的潜伏期和波幅测定可以作为反映自主神经功能的指标[29]。Sun等[30]研究证实：度洛西汀可改善自主神经功能。在本研究第8周末发现，两组SSR波幅、潜伏期的变化均较治疗前明显改善，且度洛西汀组在潜伏期改善方面更为显著。

综上所述，本研究发现度洛西汀不但能改善OH病人的焦虑抑郁情绪，而且通过提高立位血压，有效缓解OH导致的眩晕及晕厥，改善自主神经功能，因此尤其适用于合并OH的焦虑抑郁病人。但本研究病例数少，尚未观察到服用度洛西汀加重病人的OH，尚需要进一步的临床研究和观察。

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(本文编辑郭怀印)

Clinical Observation on Duloxetine in the Treatment of Orthostatic Hypotension with Anxiety and Depression

Wang Wenting，Qiu Fucheng，Dong Ci，Han Rui，Liu Huimiao，Xie Bingchuan，Zhang Lina，Zhang Zhenqing，Gu Ping

The First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，Hebei，China

Gu Ping

Objective To investigate the efficacy and security of duloxetine in the treatment of orthostatic hypotension with anxiety and depression.Methods Thirty patients with orthostatic hypotension in the First Hospital of Hebei Medical University from March 2013 to March 2015 were screened.Sixteen patients with anxiety and depression were treated with duloxetine，and 14 cases were treated with midodrine hydrochloride.The drug efficacy was evaluated by the times of dizziness or syncope occurred within one week，orthostatic blood pressure changes，sympathetic skin response(SSR)，the changes of Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA14)and Hamilton Depression Rating Scale (HAMD)24 before and 2 weeks，8 weeks after treatment.Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)was used to evaluate the drug safety.Results Drug efficacy evaluation showed that the weekly occurrence times of dizziness and syncope were significantly decreased after treatment in two groups(P<0.001).At the 8nd weekend after treatment，the weekly occurrence times of dizziness and syncope in duloxetine group was obviously lower than that in midodrine group[(2.05±1.98) times/week vs (6.28±2.15)times/week，t=5.609，P<0.001].Orthostatic hypotension showed that the systolic and diastolic blood pressure were decreased after treatment in two groups(P<0.01).The SSR showed that the latency were shorter and the amplitude were higher in two groups compared with before treatment(P<0.05).The scores of HAMA14 and HAMD24 were significantly decreased in duloxetine group compared with before treatment(F=297.57，180.16，P<0.001).There was no significant difference in the levels of the incidence of adverse drug reactions between two groups (P>0.05).Conclusion Duloxetine can improve the anxiety and depression of patients with orthostatic hypotension，relieve dizziness and syncope caused by orthostatic hypotension，promote autonomic nerve function，especially applicable to the orthostatic hypotension patients complicated with anxiety and depression.

orthostatic hypotension；duloxetine；midodrine hydrochloride；anxiety；depression

1．河北医科大学第一医院(石家庄 050031)；2．河北省脑老化与认知神经科学重点实验室

顾平，E-mail：gpwh200@126.com

R544.2 R259

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.01.006

1672-1349(2017)01-0021-05

2016-05-11)

引用信息：王文婷，仇福成，董慈，等.度洛西汀治疗体位性低血压伴焦虑抑郁的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(1)：21-25.