重组人血管内皮抑素治疗老年性肝癌腹腔积液患者的近远期生存质量评估*

刘兴强，王霞，刘超

（天津市人民医院1.普外科，2急诊科，天津300121；3.天津市胸科医院心内科，天津300222）

重组人血管内皮抑素治疗老年性肝癌腹腔积液患者的近远期生存质量评估*

刘兴强1，王霞2，刘超3

（天津市人民医院1.普外科，2急诊科，天津300121；3.天津市胸科医院心内科，天津300222）

目的探讨重组人血管内皮抑素治疗老年性肝癌腹腔积液患者的近远期生存质量。方法选取2013年1月-2015年12月肝癌伴腹腔积液患者125例。其中男性85例，女性40例，中位年龄71岁，均为Ⅲ、Ⅳ期肝癌。依据随机原则并结合患者选择意愿将患者分为两组：单纯顺铂组（对照组）60例，重组人血管内皮抑素+顺铂组（观察组）65例。对患者的疗效、生存质量进行随访。结果观察组在应用重组人血管内皮抑素治疗后，完全缓解16例（24.6％）、部分缓解34例（52.3％）、病情稳定11例（16.9％）、病情进展4例（6.2％），治疗有效率达76.9％，控制率为93.8％。两组总体疗效比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=18.402，P=0.000）；两组治疗有效率比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=16.159，P=0.000）；Kaplan-Meier生存分析发现，观察组1、3和5年总生存率分别为86.2％、30.8％和18.5％，优于对照组（Log-Rank检验，χ2=3.859，P=0.049）。观察组的整体生活质量优于对照组（t=18.645，P=0.041）；该研究中关于预后评估因素对比分析显示，重组人血管内皮抑素应用及KPS＞80分对患者治疗后生存时间和生存率有明显影响。结论重组人血管内皮抑素对老年肝癌合并腹腔积液患者的肿瘤控制、生存率提高、近远期生存质量改善、减少毒性反应等方面有优良效果，成为该病一种有效而安全的治疗方法，值得临床推广。

重组人血管内皮抑素；化疗；肝癌；控制率；生存时间

肝癌是人类发病率最高的恶性肿瘤之一，已成为城市人口因恶性肿瘤致死的重要病因[1-2]。肝癌合并腹腔积液的概率高达55％以上，严重影响患者的生存质量。治疗方法主要依靠腹腔内药物灌注治疗，患者5年生存率较低[3-4]，预后较差。目前，对于无法进行手术治疗的晚期肝癌患者的推荐治疗方案是以放化疗为主，进行综合性治疗。重组人血管内皮抑素（Rh-endostatin）是近年来国内自主研发的新型靶向治疗药物，具有十分强烈的拮抗肿瘤血管生成的作用，其通过抑制血管内皮细胞的迁移，来达到阻碍新生肿瘤血管形成的作用。重组人血管内皮抑素通过与化学药物治疗和放射性治疗联合应用可增敏增效[5-6]。本文回顾性分析接受重组人血管内皮抑素治疗的125例老年（≥65岁）Ⅲ、Ⅳ期肝癌合并腹腔积液患者的临床病例资料，探讨该方案的临床疗效及患者近远期生存质量。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象为2013年1月-2015年12月天津市人民医院收治的肝癌合并腹腔积液患者。入组标准为：①年龄65～85岁；②性别不限；③预期寿命3个月以上；④Ⅲ、Ⅳ期肝癌合并腹腔积液患者；⑤生活质量评分≥70分；⑥治疗前各主要脏器功能正常；⑦有放射治疗史。排除标准为：①化疗禁忌证；②严重的心脑血管疾病；③严重的内分泌疾病；④各种精神疾患者。据此标准共125例患者纳入本研究，其中男性85例，女性40例；年龄65～84岁，中位年龄71岁。

1.2 治疗方法

全部入组患者入院后均在超声定位引导下行腹腔置管引流术，并于48 h内将腹腔积液充分引流完毕。依据随机原则并结合患者选择意愿将患者分为两组：观察组65例，对照组60例。观察组每周予重组人血管内皮抑素30 mg，灌注2次/周，顺铂40mg，1次/周；对照组予顺铂40 mg，1次/周。灌注药物后夹闭引流管24 h，并嘱患者灌注药物后2～4 h内每15 min变换体位，使药物与腹膜腔充分接触。每周灌注治疗前后复查血细胞分析和血生化化验。治疗期间给予免疫支持治疗。治疗期间及治疗结束后4周观察期内，根据患者病情进展情况决定是否接受其他治疗。

1.3 疗效、生存质量随访

患者自灌注治疗结束后4周时进行基线评估，每2个月随访1次，并计算中位无进展生存期（progression-free-survival，PFS）和年化生存率（overall survival，OS）。随访内容包括：全身体检，复查后腹膜CT、腹部B型超声检查、头部强化核磁共振及全身同位素骨扫描（1次/6个月），对肿瘤控制效果、肿瘤复发及转移情况、重要结构和周边组织放射反应等进行评估。将腹部CT检查结果作为肿瘤治疗效果诊断依据。肿瘤治疗近期效果按照以下判定标准：①完全缓解（complete response，CR）；②部分缓解（partial response，PR）；③病情稳定（stable disease，SD）；④病情进展（progressive disease，PD）。

对患者进行生存质量评估。选用KPS评分采用生存质量核心问卷（core quality of life questionnaire）（QLQ-C30）对患者进行生存质量评估：包括躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能及社会功能等5个项目和整体生活质量。直至患者死亡或失访。对全组患者治疗后的毒性反应进行随访，包括：造血系统毒性反应等，分别依据世界卫生组织诊疗标准进行分级评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验，计数资料用％表示，组间比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Ka-plan-Meirer生存分析法计算生存率，组间生存率的比较采用Log Rank检验。

2 结果

2.1 腹腔积液控制情况

观察组和对照组患者均按时按质分别完成治疗且均完成连续随访，随访期8～26个月，中位随访时间18个月。观察组：完全缓解16例（24.6％）、部分缓解34例（52.3％）、病情稳定11例（16.9％）、病情进展4例（6.2％），治疗有效率（CR+PR）为76.9％，控制率（CR+PR+SD）为93.8％。对照组：完全缓解9例（15.0％）、部分缓解16例（26.7％）、病情稳定14例（23.3％）、病情进展21例（35.0％），治疗有效率（CR+PR）为41.7％，控制率（CR+PR+SD）为65.0％。两组总体疗效比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=18.402，P=0.000）；两组治疗有效率比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义（χ2= 16.159，P=0.000）；两组治疗控制率比较观察组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=16.226，P=0.000）。见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较例

2.2 近期生存质量

对照组和观察组患者治疗后8周复查，QLQ-C30在躯体、角色、认知、情绪、社会等功能方面和整体生活质量各项指标评分与治疗后QLQ-C30比较差异有统计学意义，结果显示经过重组人血管内皮抑素治疗后患者近期生存质量有明显提高。见表2。

表2 患者治疗前后近期生存质量比较（±s）

表2 患者治疗前后近期生存质量比较（±s）

组别整体生活质量对照组（n=60）57.5±17.358.1±20.568.5±23.165.7±21.866.2±20.764.8±20.3观察组（n=65）70.2±18.571.4±20.683.2±25.175.8±21.580.2±25.471.9±21.7 t值29.54023.33122.36021.73226.83118.645 P值0.0210.0280.0300.0350.0240.041躯体功能角色功能认知功能情绪功能社会功能

2.3 毒性反应情况

观察组：贫血10例，白细胞减少7例，对照组：贫血21例，白细胞减少16例，两者毒性反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=6.437，P=0.011；χ2= 5.252，P=0.022）。适形放疗组：白细胞减少7例，普通放疗组：白细胞减少16例，两者毒性反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=6.990，P=0.008）。见表3。

2.4 生存率

患者随访时间从治疗完毕开始计算到末次随访，所得时间为患者生存时间或患者死亡时间。观察组：患者中位生存期22个月，死亡患者53例，其中30例死于肿瘤局部复发，18例死于肿瘤发生远处转移，5例死于脑卒中；1年生存率86.2％，3年生存率30.8％，5年生存率18.5％。对照组：患者中位生存期18个月，死亡患者52例，其中27例死于肿瘤局部复发，21例死于肿瘤发生远处转移，4例死于脑卒中；1年生存率45.0％，3年生存率21.7％，5年生存率13.3％。两组生存率比较差异有统计学意义（Log-Rank检验，χ2=3.859，P=0.049）。治疗前KPS＞80分者1年生存率77.4％，3年生存率31.0％，5年生存率23.8％，均优于治疗前KPS≤80分的患者，差异有统计学意义（Log Rank检验，χ2=3.992，P=0.005）。其余临床特征分组间生存详细情况比较差异均无统计学意义。见表4和附图。

表3 不同临床特征分组间治疗后毒性反应比较例（％）

表4125 例老年肝癌腹腔积液患者不同临床特征分组间Kaplan-Meier生存分析结果

附图观察组与对照组生存曲线

3 讨论

肝癌的常规治疗方法主要依靠手术切除，与其他恶性肿瘤比较，患者5年生存率水平较低[7-8]。近年来，关于肿瘤放化疗与肿瘤血管生成之间关系的研究已经成为肿瘤综合治疗的研究热点[9-11]。在诸多国内外研究中都证实拮抗肿瘤血管新生或者采用抗血管靶向药物疗法都能显著增强肿瘤化疗疗效。

肝癌合并腹腔积液患者进行顺铂灌注治疗能够有效增加局部的药物浓度，可以促进腹膜黏连，减少腹水的生成。但肿瘤内新生血管普遍发育不良，造成肿瘤内部血流分布不均匀，肿瘤细胞长时间表现为细胞缺氧及酸中毒，影响化疗药物作用的发挥。重组人血管内皮抑素是我国自主研发的一种血管内皮抑素类药物，能够抑制内皮细胞增殖和迁移并诱导其凋亡，降低肿瘤细胞表面促血管内皮生长因子及蛋白水解酶活性，阻断金属基质蛋白酶激活，下调抗凋亡蛋白水平，竞争性结合硫酸肝素蛋白聚糖受体。重组人血管内皮抑素治疗癌性腹腔积液疗效确切、毒副反应小。LI等[12]指出拮抗血管生成能够改建肿瘤内部发生紊乱的血管网结构，使肿瘤内血管网构架、功能更加趋于正常化，从而改善肿瘤细胞局部的血液循环，降低肿瘤细胞间质压力，升高肿瘤内部的氧分压。

本研究中观察组和对照组经连续随访，观察组在应用重组人血管内皮抑素治疗后治疗有效率达76.9％，控制率为93.8％。两组总体疗效比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义；两组治疗有效率比较，观察组优于对照组，差异有统计学意义；本研究中预后评估因素对比分析显示，重组人血管内皮抑素应用、KPS评分＞80分和适形放射治疗对患者治疗后生存时间和生存率有影响，与国内外相关研究结果一致[12]。

观察组发生贫血10例，白细胞减少7例；对照组发生贫血21例，白细胞减少16例，观察组优于对照组。这一试验结果提示肿瘤控制改善后患者身体恢复情况与化疗药物用量减少有关。

综上所述，重组人血管内皮抑素对老年肝癌合并腹腔积液患者的肿瘤控制、生存率提高、近远期生存质量改善、减少毒性反应等方面有优良效果，成为该病一种有效而安全的治疗方法，值得临床推广。

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（张蕾 编辑）

Rh-endostatin combined with chemotherapy in management of malignant pleural effusion in elderly patients with liver cancer: clinical efficacy and quality of life*

Xing-qiang Liu1,Xia Wang2,Chao Liu3
(1.Department of Surgery,2.Emergency Department,Tianjin People's Hospital,Tianjin 300121, China;3.Department of Cardiology,Tianjin Thoracic Hospital,Tianjin 300222,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and quality of life of Rh-endostatin combined with chemotherapy in the management of malignant pleural effusion in elderly patients with liver cancer:clinical efficacy and toxicity.MethodsA total of 125 patients with stageⅢandⅣliver cancer were treated with Rh-endostatin combined with chemotherapy from January 2013 to December 2015 were selected.The patients were randomly divided into two groups.The observation group were treated with Rh-endostatin combined with chemotherapy,and the control group only with chemotherapy.Clinical efficacy and short-term and long-term quality of life were assessed.ResultsIn the observation group,the application of Rh-endostatin resulted in complete response in 16 cases(24.6％),partial response in 34 cases(52.3％),stable disease in 11 cases(16.9％)and progressive disease in 4 cases(6.2％).Within the study group,complete response rate(CR+PR)was 76.9％and the control rate(CR+PR+SD)was 93.8％,whichwere higher than those of the control group(χ2=18.402,P=0.000).The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group(χ2=16.159,P=0.000).The 1-year,3-year and 5-year overall survival rates were 86.2％,30.8％,and 18.5％respectively by Kaplan-Meier method,which were significantly better than those of the control group(Log Rank test,χ2=3.859,P=0.049).Short and long-term quality of life in the observation group was better than that in the control group(t=18.645,P=0.041).In this study,a comparative analysis of prognostic factors showed that Rh-endostatin and KPS score＞80 points significantly affected the survival time and survival rate of the patients after treatment.ConclusionsThe combination of Rh-endostatin and chemotherapy results in high local control of malignant pleural effusion,few complications and good survival quality in the elderly patients with liver cancer.

Rh-endostatin;chemotherapy;liver cancer;local control rate;survival time

R735.7

：B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.013

1005-8982（2017）02-0071-05

2016-07-07

2013年中国博士后科学基金（No：2013M530880）；2013年中国博士后科学基金（No：2015M581308）

刘超，E-mail：896221780@qq.com