参附注射液联合低分子肝素对小儿脓毒血症血浆NT-ProBNP、Cys、凝血功能和预后的影响

张文喜，段达荣，张震宇，应小明，卢华萍，赵佳佳，章哲，赵蓓，高未

（浙江省台州市第一人民医院1.儿科，2.检验科，浙江台州318020；3.复旦大学附属儿科医院ICU，上海201102）

临床论著

参附注射液联合低分子肝素对小儿脓毒血症血浆NT-ProBNP、Cys、凝血功能和预后的影响

张文喜1，段达荣2，张震宇3，应小明1，卢华萍1，赵佳佳1，章哲1，赵蓓1，高未1

（浙江省台州市第一人民医院1.儿科，2.检验科，浙江台州318020；3.复旦大学附属儿科医院ICU，上海201102）

目的探讨参附注射液联合低分子肝素治疗小儿脓毒血症疗效及对患儿血浆N-末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）、胱抑素C（Cys）凝血功能和预后的影响。方法116例符合纳入标准的脓毒血症患者，随机分为对照组58例和观察组58例。常规治疗的基础上，对照组给予低分子肝素治疗，观察组给予参附注射液联合低分子肝素治疗。治疗前后两组患者评定APACHE、SOFA、Marshall评分，检测凝血功能、血浆NT-ProBNP与Cys水平、弥散性血管内凝血与多器官功能障碍综合征发生率及28 d病死率。结果治疗7 d后，两组患者APACHE、SOFA及Marshall评分均有不同程度下降，观察组上述评分低于对照组患者；两组患者PT和APTT均下降，FIB和PLT均升高，观察组PT和APTT均低于对照组，FIB和PLT均高于对照组；两组患者NT-ProBNP与Cys水平较治疗前均下降，观察组治疗后NT-ProBNP与Cys水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组DIC发生率与MODS发生率分别为10.3％与13.8％，对照组分别为25.9％与31.0％，观察组DIC与MODS发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组28 d病死率为32.8％，观察组仅为24.1％，但差异无统计意义（P＞0.05）。结论参附注射液联合低分子肝素是脓毒血症的一种有效治疗方案，可以明显改善患者的凝血功能，降低血浆NT-ProBNP与Cys水平，临床上值得进一步研究。

参附注射液；低分子肝素；脓毒血症；凝血功能

脓毒血症是由感染引起的一种全身炎症反应综合征，好发于术后、烧伤等严重疾病患者，严重时可进一步恶化为严重脓毒血症、弥漫性血管内凝血（disseminated intra-vascular coagulation，DIC）及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等，病情凶险[1]。据报道数据显示，脓毒血症患者的病死率高达30％～70％[2]，是目前ICU患者死亡的主要原因之一，严重威胁患者的生命。因此，如何提高患者的生存情况是ICU的一个巨大挑战。近年来，凝血功能紊乱与炎症反应已经被证实为脓毒血症发生、发展以及预后的关键原因[3]。低分子肝素作为一种抗凝效果良好的药物，逐渐应用于脓毒血症治疗并且取得一定疗效[3]。参附注射液可稳定血压、减轻心肌缺血并改善心功能，近年来研究表明，其还具有较好的免疫调节功能，目前主要应用于心血管系统疾病[4]，其在脓毒血症治疗中的应用较少。本文通过研究参附注射液联合低分子肝素治疗小儿脓毒血症疗效及对患儿凝血功能、血浆血浆N-末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）与胱抑素C（Cys）的影响，为脓毒血症临床治疗提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年4月-2014年12月台州市第一人民医院收治的脓毒血症患者116例作为研究对象，患者均符合脓毒血症相关诊断标准[5]。所有患者年龄范围2～12岁。其中，原发病重症肺部感染59例，重症胰腺炎23例，创伤后继发严重感染20例，腹膜炎14例，排除有免疫系统疾病患者，排除HIV阳性患者。按入院顺序随机分为对照组与观察组。对照组58例，男29例，女29例，年龄2～12岁，平均（6.4±3.7）岁；病程0～5 d，平均（2.4±1.6）d；APACHE评分为（21.41±6.12）分。观察组58例，男31例，女27例；年龄2～11岁，平均（6.7±3.3）岁，病程0～5 d，平均（2.7±1.8）d；APACHE评分为（20.32±6.37）分。两组患者性别、年龄、病程及病情轻重程度等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

所有患者均给予原发病病因治疗（包括针对病因的手术、禁食及胃肠减压等治疗），早期广谱抗生素抗感染治疗，维持酸碱平衡、水与电解质平衡，补充血容量，营养支持及脏器支持等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予低分子肝素钙[葛兰素史克（天津）有限公司，国药准字J20130169]治疗，5～10 IU皮下注射，每8～12h 1次，疗程为7d。观察组在对照组基础上联合参附注射液（雅安三九药业有限公司，国药准字Z20043117），2 ml/（kg·d）加入5％葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，1次/d，疗程为7 d。

1.3 观察指标

治疗前与治疗7 d后，评定生理学与慢性健康状况（APACHE）评分[6]、全身感染相关器官功能障碍（SOFA）评分[7]、Marshall评分[8]；常规生化检测凝血酶原时间（PT）、激活部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）及血小板（PLT）等凝血功能指标；N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）试剂盒购自瑞士罗氏公司，胱抑素C（Cys C）试剂盒购自宁波美康生物科技股份有限公司，检测方法均采用电化学发光法；观察治疗28 d内患者DIC发生率、MODS发生率及病死率；对两组上述观察指标进行比较分析。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后APACHE、SOFA及Marshall评分比较

治疗前，两组患者APACHE、SOFA及Marshall评分比较差异无统计学意义。治疗7 d后，两组患者上述评分均有不同程度下降，观察组治疗7 d后APACHE、SOFA及Marshall评分均低于对照组患者，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组患者治疗前后APACHE、SOFA及Marshall评分比较（n=58，±s）

表1 两组患者治疗前后APACHE、SOFA及Marshall评分比较（n=58，±s）

注：t1，P1表示对照组治疗前后比较；t2，P2表示观察组治疗前后比较；t3，P3表示对照组与观察组治疗前比较；t4，P4表示对照组与观察组治疗后比较

组别APACHE评分SOFA评分Marshall评分对照组治疗前21.41±6.128.17±2.5611.49±3.69治疗后16.19±5.396.46±1.787.67±3.52观察组治疗前20.32±6.378.43±2.2811.27±3.54治疗后13.08±4.594.72±1.495.37±2.89 t1，P1值4.875，0.0004.177，0.0005.705，0.000 t2，P2值7.023，0.00010.374，0.0009.833，0.000 t3，P3值0.940，0.3490.578，0.5650.328，0.744 t4，P4值3.346，0.0015.709，0.0003.846，0.000

2.2 两组患者治疗前后凝血功能比较

两组患者治疗7 d后PT和APTT均有不同程度下降，FIB和PLT均有不同程度升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组患者治疗后PT与APTT均低于对照组；FIB和PLT均高于对照组患者，差异有统计学意义。见表2。

2.3 两组患者血浆NT-ProBNP与Cys水平比较

治疗7 d后，两组患者NT-ProBNP与Cys水平较治疗前均下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后NT-ProBNP与Cys水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者DIC发生率、MODS发生率及病死率比较

观察组DIC发生率与MODS发生率分别为10.3％与13.8％，对照组分别为25.9％与31.0％，观察组DIC与MODS发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组28 d病死率为32.8％，观察组仅为24.1％，但差异无统计意义（P＞0.05）。见表4。

表2 两组患者治疗前后凝血功能比较（n=58，±s）

表2 两组患者治疗前后凝血功能比较（n=58，±s）

注：t1，P1表示对照组治疗前后比较；t2，P2表示观察组治疗前后比较；t3，P3表示对照组与观察组治疗前比较；t4，P4表示对照组与观察组治疗后比较

组别PT/sAPTT/sFIB/（g/L）PLT/（×109/L）对照组治疗前20.91±4.3748.37±6.341.89±0.3954.21±11.39治疗后17.23±3.8943.26±4.782.47±0.4387.69±19.67观察组治疗前20.76±4.7149.13±5.281.94±0.4652.34±13.26治疗后13.08±4.5940.31±4.642.81±0.51123.56±21.48 t1，P1值4.790，0.0004.901，0.0007.609，0.00011.218，0.000 t2，P2值8.894，0.0009.556，0.0009.647，0.00021.487，0.000 t3，P3值0.178，0.8590.702，0.4840.631，0.5290.815，0.417 t4，P4值5.253，0.0003.373，0.0013.882，0.0009.379，0.000

表3 两组患者血浆NT-ProBNP与Cys水平比较（n=58，±s）

表3 两组患者血浆NT-ProBNP与Cys水平比较（n=58，±s）

注：t1，P1表示对照组治疗前后比较；t2，P2表示观察组治疗前后比较；t3，P3表示对照组与观察组治疗前比较；t4，P4表示对照组与观察组治疗后比较

组别NT-ProBNP/（pg/ml）Cys/（mg/L）对照组治疗前826.91±198.372.47±0.38治疗后307.23±65.831.46±0.29观察组治疗前853.91±221.412.60±0.47治疗后214.08±48.310.98±0.31 t1，P1值18.936，0.00016.091，0.000 t2，P2值21.502，0.00021.913，0.000 t3，P3值0.691，0.4911.638，0.104 t4，P4值8.688，0.0008.612，0.000

表4 两组患者DIC发生率、MODS发生率及病死率比较[n=58，例（％）]

3 讨论

脓毒血症是在感染、创伤或者休克等应激状态下机体免疫系统过度激活，炎性分子瀑布式释放而引起的全身性炎症反应综合征。脓毒血症病情发展快、病情凶险，若早期未得到有效治疗则可发展为严重脓毒血症、MODS甚至死亡，脓毒血症已经成为造成危重患者死亡的主要原因[9]。虽然医学工作者长期致力于脓毒血症的预防及治疗研究，但其发病率并无明显降低。尽管现在脏器功能支持治疗水平进一步发展，脓毒血症治愈率仍然不高[10-11]。探索较为有效的脓毒血症治疗方案一直是危重病治疗的热点问题之一。

脓毒血症发生、发展机制目前仍然不完全清楚，传统观点认为其主要与炎症反应、神经调节紊乱、内分泌调节异常密切相关。近年来，更有研究显示凝血功能紊乱是脓毒血症的关键因素，在脓毒血症发生、发展过程中贯穿始末，然而该因素往往容易被临床忽视[12]。肝素作为一种抗凝剂，不但可以发挥抗凝作用，还可以在一定程度上发挥抗感染及免疫调节的作用。研究报道，低分子肝素在脓毒血症治疗中可以改善患者预后并降低病死率[13]。参附注射液主要由红参与黑附片组成，主要有效化学成分为人参皂苷和乌头类生物碱，有研究表明这两种成分均能有效增加舒张血管、增加血液灌流量，并保护血管内皮功能，从而达到改善机体微循环的作用[14]；此外，其在抗炎方面的作用逐渐受到重视，不但可以抑制NF-κB、TNF-α及IL-6等促炎症因子的活化，还能促进IL-10等抑炎症因子的表达，从而达到抗炎作用[15]。目前参附注射液主要用于心血管疾病及抗休克治疗，在脓毒血症治疗中的应用较少，丁国娟等[16]将参附注射液与血必净联合应用于脓毒症，并发现患者血流动力学指标显著改善。然而，关于参附注射液治疗脓毒症疗效和机制尚需进一步研究，其与低分子肝素联合治疗也尚未见报道。本研究中，采用参附注射液联合低分子肝素治疗小儿脓毒血症，患者APACHE、SOFA及Marshall评分均降低并且其改善程度均优于单独肝素治疗，表明联合治疗疗效更为显著。通过进一步研究发现，参附注射液联合低分子肝素治疗在改善患者凝血功能紊乱方面较单独肝素治疗更为有效，这可能是联合治疗脓毒血症疗效较好的重要原因之一。分析原因，一方面参附注射液可解除血管痉挛，降低血液高凝状态，改善患者局部微循环；另一方面则可以在一定程度上调节患者免疫功能并降低患者体内炎症因子的释放，减少炎性刺激对凝血系统紊乱进一步促进作用[17]，最终使脓毒血症患者凝血紊乱得到较好地改善。

B型脑钠肽（BNP）是心肌细胞合成的一类生物活性物质，BNP前体进入血液并分解为NT-proBNP与BNP，前者较后者更为稳定，具有更好的疾病诊断价值。近年来有研究发现，脓毒血症患者NT-proBNP与脓毒血症病情轻重及预后表现出一定相关性，脓毒血症病越重、预后越差的患者NT-proBNP浓度越高，并认为其机制可能与炎症反应有关[18]。Cys C由有核细胞产生，是一种肾功能高敏感度指标，有研究表明Cys C对脓毒血症急性肾损伤及脓毒血症等危重病预后均具有较好的评估意义[19]。本研究发现，参附注射液联合低分子肝素治疗可以降低患者血清NT-proBNP与Cys C水平，说明联合治疗方案可能在改善脓毒血症病情及预后方面具有较大优势。随后的进一步研究发现，参附注射液联合低分子肝素治疗组患者DIC与MODS发生率低于单独低分子肝素治疗组患者，从另一个方面验证联合治疗方案在改善患者预后方面的作用。参附注射液联合治疗方案患者病死率仅为24.1％，低于单独低分子肝素治疗组32.8％，但差异无统计学意义，然而，本研究中样本量仍然相对较小，需要进一步研究。

综上所述，参附注射液联合低分子肝素治疗小儿脓毒血症疗效可靠，可以显著改善患者凝血功能紊乱，降低患者血清NT-proBNP与Cys C水平，改善患者预后，临床上值得进一步研究。

[1]苗强,唐江涛,蔡蓓,等.脓毒血症并发急性肾损伤的相关因素分析[J].实用医学杂志,2014,17:2795-2797.

[2]卢中秋,卢才教,洪广亮,等.34例创伤弧菌脓毒症患者的流行病学特点及临床诊治[J].中华急诊医学杂志,2009,18(7):732-736.

[3]冉晓,严丽,张琴,等.肝素治疗脓毒血症的荟萃分析[J].内科急危重症杂志,2012,18(5):280-282.

[4]洪芬芳,贺长生,刘晓军,等.参附注射液减轻血栓闭塞性脉管炎模型大鼠损伤的作用研究[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(14): 222-225.

[5]BALK R A,CERRA F B,KNAUS W A,et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapiesinsepsis.TheACCP/SCCMConsensusConference Committee.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine[J].Chest,1992,101(6):1644-1655.

[6]KNAUS W A,DRAPER E A,WAGNER D P,et al.APACHEⅡ:a severity of disease classification system[J].Crit Care Med,1985,3(10):818-829.

[7]MARSHALL J C,COOK D J,CHRISTOU N V,et a1.Multiple organ dysfunction score:a reliable descriptor of a complex clinical outcome[J].Crit Care Med,1995,23(10):1638-1652.

[8]叶宁,骆雪萍.动态监测序贯器官衰竭估计评分在危重病患者预后评估中的应用价值[J].中国全科医学,2012,15(26):3071-3073.

[9]彭勇.早期低剂量肝素治疗脓毒症前DIC期患者的疗效及对预后的影响[J].中国现代医学杂志,2013,23(14):94-96.

[10]陈勉,胡志华,陈伟,等.持续血液净化疗法治疗外伤继发性脓毒症临床效果及对高迁移率族蛋白1、肿瘤坏死因子-α和促血管生成素2的影响[J].中国现代医学杂志,2014,24(34):61-64.

[11]胡森,张立俭,白慧颖,等.卡巴胆碱对脓毒症大鼠脏器促炎因子水平及功能损害的影响[J].中国临床药理学杂志,2010,26(4):279-282.

[12]田虹,王洪霞.老年脓毒症患者凝血功能紊乱及与预后的关系[J].中国急救医学,2014,11:966-969.

[13]赵森伟,柴艳芬.血必净与低分子肝素对严重脓毒症患者凝血功能及预后的影响[J].中华急诊医学杂志,2011,20(4):405-408.

[14]朱金墙,梁钰彬,华声瑜,等.参附注射液的成分及其对心血管系统的药理作用研究进展[J].中成药,2014,36(4):819-823.

[15]爱珍,曾勇,田争,等.参附注射液抗休克作用机制的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,14:1626-1628.

[16]丁国娟,吕铁.血必净注射液联合参附注射液治疗脓毒症效果探讨[J].中国全科医学,2015,11:1300-1303.

[17]林霞,于永慧.蛋白C通路在严重脓毒症炎症-凝血交叉对话中的作用及临床对策[J].中华急诊医学杂志,2010,19(11):1228-1230.

[18]赵林岩,朱丹丹,李芳,等.脓毒症患者血NT-pro-BNP水平与APACHEⅡ评分相关性研究[J].中国当代医药,2014,24:70-72.

[19]肖政辉,武爱然,胥志跃,等.血清Cys C对PICU脓毒症合并急性肾损伤患儿的诊断价值[J].中国医师杂志,2015,17(2):190-194.

（张西倩 编辑）

Influence of Shenfu injection combined with low molecular weight heparin on serum NT-ProBNP,cystatin C,coagulation function and prognosis in children with pyemia

Wen-xi Zhang1,Da-rong Duan2,Zhen-yu Zhang3,Xiao-ming Ying1,Hua-ping Lu1, Jia-jia Zhao1,Zhe Zhang1,Bei Zhao1,Wei Gao1
(1.Department of Pediatrics,2.Clinical Laboratory,Taizhou First People's Hospital,Taizhou, Zhejiang 318020,China;3.ICU,Paediatric Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201102,China)

ObjectiveTo study clinical efficacy of Shenfu injection combined with low molecular weight heparin (LMWH)and the effect on serum NT-ProBNP,cystatin C(Cys),coagulation function and prognosis in children with pyemia.MethodsA total of 116 children with pyemia were collected and randomly divided into control group(n= 58)and observation group(n=58).The control group was treated with LMWH and the observation group was treated with Shenfu injection and LMWH besides conventional treatments.Then,the scores of APACHE,SOFA and Marshall,the coagulation function,levels of NT-ProBNP and Cys,incidences of disseminated intravascularcoagulation(DIC)and multiple organ dysfunction syndrome(MODS)and mortality of the 2 groups were compared.ResultsAfter treatment for 7 days,the scores of APACHE,SOFA and Marshall were significantly decreased.The scores of of APACHE,SOFA and Marshall in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).PT and APTT were significantly shortened and the levels of FIB and PLT were significantly increased in both groups 7 days after treatments.PT and APTT were shorter and the levels of FIB and PLT were higher in the observation group than in the control group(P＜0.05).After treatment for 7 days,the levels NTProBNP and Cys were significantly decreased in both groups.The levels of NT-ProBNP and Cys in the observation group were significantly lower than those in the control group(P＜0.05).The incidences of DIC and MODS were 10.3％and 13.8％in the observation group,which were significantly lower than those of the control group(25.9％ and 31.0％,P＜0.05).The mortality of the observation group and the control group were 24.1％and 32.8％ respectively,which were not significantly different(P＞0.05).ConclusionsCombined treatments of Shenfu injection and LMWH is effective for pyemia in children,can improve the coagulation function,decrease the levels NTProBNP and Cys.It is worthy of further study.

Shenfu injection;low molecular weight heparin;children with pyemia;coagulation function

R720.597

：A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.011

1005-8982（2017）02-0061-05

2016-04-27