糖尿病高血糖代谢记忆的中西医认识与治疗综述

黄亚会 贺三美 程倩倩 陆 鹏 任凤艳 刘丽香 潘 迪 易 丹 文 思 曹 瑞 胡志鹏 呼永河

糖尿病高血糖代谢记忆的中西医认识与治疗综述

黄亚会1贺三美1程倩倩1陆 鹏1任凤艳1刘丽香1潘 迪1易 丹1文 思1曹 瑞1胡志鹏1呼永河2*

（1 成都中医药大学临床医学院，成都 610075；2 成都军区总医院中医科，成都 610083）

高血糖“代谢记忆”是指糖尿病患者的高血糖状态可对机体不同的组织器官造成持久性损伤，本文从中西医角度出发，论述代谢记忆的西医相关机制：氧化应激、硝化应激、糖基化终产物以及中医“伏邪”“伏毒”理论与“代谢记忆”的联系。在治疗方面，西医提出早期强化血糖控制的原则以及预混胰岛素的优势；而中医则提出活血益气通络的思路在伏邪未发之时进行清透和攻伐。本文中西医并举，罗列对照两者对“代谢记忆”的认识和治则，为后世提供一定的借鉴意义。

高血糖；代谢记忆；消渴；综述；中医疗法

高血糖“代谢记忆” (metabolic memory)是指糖尿病患者的高血糖状态可对机体不同的组织器官造成持久性损伤，即便高血糖状态得以纠正，这种损伤仍然持续存在[1-3]。我们知道，糖尿病高血糖状态本身并不可怕，可怕的是糖尿病长期高血糖状态而产生的糖尿病血管并发症，而血管并发症才是糖尿病致死、致残的主要原因，约占糖尿病病人死亡原因的60%～70%[4]。而“代谢记忆”与糖尿病并发症的发生密切相关。因此本文将从高血糖“代谢记忆”的中西医认识以及中西医治疗四个方面对高血糖“代谢记忆”进行梳理。

1 代谢记忆西医认识

高血糖“代谢记忆”产生的机制目前仍有争论，然而大多人均倾向于与过度增加的氧化应激、硝化应激、糖基化终产物 (advanced glycation end products，AGEs)的形成有关联，上述物质均可能参与了“代谢记忆”的产生[5]。

氧化应激是指活性氧簇产生速率超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力时，活性氧簇过度蓄积，参与氧化生物大分子的过程，最终产生细胞脂质过氧化，致使溶酶体、线粒体损伤，大量的研究表明氧化应激在大血管病变及并发症均有作用[6-7]，且在体外的动物实验以及人体实验均有证实[8-9]。而硝化应激指蛋白质中的酪氨酸硝基化，是一种重要的蛋白质翻译后修饰。高糖状态下，持续产生大量NO，过量产生的NO与活性氧迅速反应生成过氧化亚硝酸盐 (ONOO-)。ONOO-过度激活多聚 (ADP-核糖)。它通过抑制磷酸甘油醛脱氧酶活性，激活包括氨基己糖通路、晚期AGEs形成增多，而AGEs与糖尿病血管并发症相关的重要通路，损害血管内皮细胞功能，并与糖尿病心血管、肾、视网膜和感觉神经等并发症发生均有密切关系，在糖尿病和糖尿病并发症的发病机制中起重要作用[10]。其途径主要是AGEs与细胞外基质和基膜的分子相互交联，或者通过与AGEs受体结合，诱导相关的长寿命蛋白如胶原蛋白糖基化，聚积于靶器官如肾、肝、视网膜、周围神经等，通过细胞内信号使AGEs、蛋白激酶C、核因子κB等可能的有害物质积累，最终增强氧化应激，增加血管通透性，降低血管平滑肌舒张功能，促进促炎因子和促血管硬化因子的形成，改变血管的结构和功能，影响糖尿病大血管和微血管并发症的发生[11]。

除此之外，细胞凋亡也是一个方面，有研究发现研究发现，糖尿病鼠在血糖增高6个月后再严格控制血糖6个月，凋亡相关基因仍处于高表达状态，视网膜毛细血管内皮细胞仍持续凋亡，因此研究者推断视网膜细胞的凋亡参与了高糖“代谢记忆”，在重建良好的血糖控制后，凋亡通路仍持续激活。高血糖状态下，视网膜毛细血管内皮细胞发生凋亡，从而引起糖尿病视网膜病变[12]。

2 代谢记忆西医治疗

大量研究认为阻断代谢记忆最高效的手段就是早期一定要强化血糖控制，从而可以减少糖尿病大血管并发症的发生[13]。但是另外也有研究发现[14]，过于激进的血糖控制还可能使患者心血管终点事件的发生风险增加。然而这样的结果是纳入的病人为平均病程10年左右的2型糖尿病患者，不仅年龄偏大，而且有相当比例的患者已确诊冠心病或有2项以上的心血管危险因素。患者由于过去长期高血糖控制不良，不良的“代谢记忆”效应早已形成，慢性血管病变一经触发，即使强化控制血糖也已无法阻止疾病的进展，并且其激进的降糖措施，必然导致血糖波动大，低血糖发生率高。这些研究结果从反面论证了早期强化治疗减轻高血糖“代谢记忆”的重要性。总之，综合各项临床研究的结果来看，强化血糖控制的时机非常重要，糖尿病患者若能早期诊断，早期治疗，及时阻断高血糖的“代谢记忆”效应；而如果已经过了早期的时间窗，控制血糖以及并发症的预防和治疗就显得异常棘手。

至于具体措施，有研究建议使用预混胰岛素[15]，预混胰岛素早期强化治疗不仅是减少糖尿病慢性血管并发症的有利时机，更是逆转2型糖尿病患者β细胞功能，延缓病情进展的“黄金时间”。即便2型糖尿病患者口服降糖药失效后，预混胰岛素治疗仍不失为较好的起始胰岛素治疗方案，而且每日2～3次的预混胰岛素类似物注射治疗方案亦可达到强化治疗的效果。总之，每日2～3次预混胰岛素治疗方案可兼顾患者的基础和餐时胰岛素双重分泌缺陷，和每日多次基础+餐时胰岛素注射相比，注射次数少，血糖监测少，患者的依从性更好；和基础胰岛素治疗方案相比，降糖效果更好。对于餐后血糖升高明显的口服降糖药失效的2型糖尿病患者使用预混胰岛素治疗作为起始方案可能获益更大，但需注意体重增加和低血糖风险增加的危险。

3 代谢记忆中医认识

而在中医来看，代谢记忆与“伏邪”“伏毒”理论相似。伏邪学说是温病学中的重要理论之一，主要是指邪气留恋，潜伏于人体，待机而作。所谓伏邪者，指藏于体内而不立即发病的病邪。脏腑功能失衡，是“伏邪”产生的基本条件：长期过食肥甘，醇酒厚味，致脾胃运化失职，久之水湿痰阻，积热内蕴，暗消津液，导致水亏舟难行，发为消渴；同时痰浊相互搏击，伤及脉壁，黏附脉道，则会使脉厚坚硬而道窄，使气血流通更受其阻。其次，痰浊、瘀血是“伏邪”的主要构成部分。从中医理论上，消渴前期，脏腑功能失常，痰浊瘀血伏留体内，导致了变证脉搏坚病的发生。脉络是“伏邪”滞留的主要部位，“脉搏坚病”是“伏邪”所致的直接后果。糖尿病大血管病变的基本病理变化是动脉粥样硬化，《素问·脉要精微论》中详细论述了五脏搏坚脉的证候特征，所谓“搏坚”指脉象“搏击”“搏动”，与动脉粥样硬化的临床表现相似[16]。

至于“伏毒”，伏毒”由王叔和“寒毒藏于肌肤，至春变为温病，至夏变为暑病”的阐述引出。《金匮要略心典》言：“毒，邪气蕴结不解之谓”。有人认为：“伏毒”源于中医理论的“伏邪”与“毒”说，“伏毒”乃“邪伏成毒”，其病因不外内外两端，既可从外而感，亦能由内而生，或两者相因为病。机体感受外邪，伏藏体内；或机体羸弱生邪，伏于体内；或相因为病。致邪气蕴结不解，“邪伏成毒”，由里而外，待时而发。同时提出了“糖毒”，认为“糖毒致消”[17]。

总之，糖尿病代谢记忆的持续存在类同于伏匿之邪伏藏体内的过程，伏的过程是邪气、毒气在内因主导下量的积累过程，积累到一定程度，就会发生质变而表现出明显的临床症状及临床指标的异常。

4 代谢记忆中医治疗

根据中医“伏邪伏毒”对代谢记忆的认为，那治则自然呼之欲出。《蠢子集》谓：“治病透字最为先，不得透字总不沾，在表宜透发，在里宜透穿”。《未刻本叶氏医案》亦谓：“伏邪者，乘虚伏于里也，当从里越之”。伏而攻逐之，清透之，在伏邪未发之时，即邪气的侵袭尚未超出机体的自身调节能力时，运用药物等各种有效的措施，调动机体自身潜在的功能，攻逐伏邪，驱除宿根，以减少疾病发作的次数，减轻发作时的凶险证候，延缓疾病的进展，提高患者的生活质量。

而糖尿病伏邪而成的血管病变，是由阴虚、热盛、痰浊、瘀血之间互为因果，形成牢固的恶性循环，即便控制了饮食或情志失调的病因，正气虚损与邪气互结之间的恶性循环也很难被打破，痰浊与瘀血仍持续地对人体造成升降出入障碍，久之脉道不利，发为“脉痹”，形成并发症。因此，治疗的关键应该是顺应人体自身的阴阳调节趋势，扶助正气、化瘀通络。在临床上运用较多的几类组方：通络驻景丸，参芪复方等均是上述思路。通络驻景丸方中熟地黄、菟丝子滋阴补肾、养肝明目，车前子清虚热而明目，三七、蒲黄活血化瘀，墨旱莲滋补肝肾、凉血止血，砂仁化湿行气，地龙通经入络；参芪复方在养阴益气活血法的指导下，由人参、黄芪、生地黄、天花粉、山茱萸、山药、丹参、制大黄等多味中药组成，目的同样也是扶助正气、化瘀通络，阻断代谢记忆，治疗和预防糖尿病血管并发症。

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A Review of the Understanding and Treatment of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Diabetic Hyperglycemia on Metabolic Memory

HUANG Yahui1,HE Sanmei1,CHENG Qianqian1,LU Peng 1,REN Fengyan1,LIU Lixiang1,PAN Di1,YI Dan1,WEN Si1,CAO Rui1,HU Zhipeng1,HU Yomghe2
(1.Clinical Medical College,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Province,Chengdu 610075,China;2.Department of Traditional Chinese Medicine,General Hospital of Chengdu Military Region,Sichuan Province,Chengdu 610083,China)

High blood glucose metabolic memory refers to hyperglycemia in diabetic patients of different tissues organs cause lasting damage.This article clarified Western medicine related of metabolic memory:oxidative stress,nitrative stress,AGEs and traditional Chinese medicine"Fuxie" toxin and"metabolic theory memory" from the perspective of traditional Chinese medicine and Western medicine.In the treatment,Western medicine proposes early intensive glycemic control principle and pre mixed insulin advantages.TCM activating blood circulation to invigorate qi put forward ideas and clear attack on Fuxie not when cutting.This paper lists both Western medicine simultaneously,control knowledge of"metabolic memory"and treatment,and provide a reference for future generations.

hyperglycemia;metabolic memory;consumptive thirst;review;therapy of TCM

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.21.068

1672-2779（2017）-21-0154-03

2017-08-11）