肺泡蛋白沉着症治疗新进展

拉周措毛 关 巍 时莹庆 杜发茂 冯喜英

(青海大学附属医院呼吸内科，青海 西宁 810000)

肺泡蛋白沉着症治疗新进展

拉周措毛 关 巍 时莹庆 杜发茂 冯喜英

(青海大学附属医院呼吸内科，青海 西宁 810000)

肺泡蛋白沉着症；全肺灌洗术；抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉着症(PAP)为一种原因不明的罕见肺部疾病。最早由美国病理学家Rosen等〔1,2〕于1958年首次提出。它的显著病理学特征是肺泡腔内及远端细支气管内蓄积大量的过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的磷脂及其各种表面活性蛋白(SP)-A、B、D等混合物〔3～5〕。PAP主要是由于体内存在的抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)自身抗体导致肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除障碍所致〔5〕。本文对PAP的治疗新进展予以综述。

1 病因及发病机制

PAP可发生于各年龄组，男性较女性多发，可分为先天性、特发性和继发性PAP〔3，4，6，7〕。先天性PAP占2%〔8，9〕，主要见于婴幼儿和儿童，可能与细胞表面活性物质基因突变、GM-CSF抗体或在氨基酸运输中的质膜缺陷有关〔6，10〕。特发性PAP最常见，约占90%〔7～9〕，它与患者体内存在的高水平抗GM-CSF抗体有关，GM-CSF 即是肺泡终末细胞未分化的关键，也是中性粒细胞作用的重要调节因子。GM-CSF在维持细胞正常的肺泡表面蛋白清除平衡中有重要作用，其作用是通过一种叫PU.1的转录因子介导的〔5，6，9，11～14〕。而继发性PAP成人中多见，占7%～10%〔8，9〕，主要继发恶性肿瘤及机体免疫功能严重低下的疾病，最常见于各种急、慢性髓性白血病〔15〕及自身免疫性疾病如干燥综合征〔16〕，已有文献报道Wegener肉芽肿所继发的PAP〔13〕。长期暴露于各种无机粉尘或吸入化学物质也可导致PAP〔7，15，17，18〕，继发性PAP考虑与体内GM-CSF的相对缺乏及巨噬细胞功能障碍有关。骨髓增生异常综合征(MDS)所继发的PAP可能与8号三倍染色体有关〔19〕。

PAP的发病机制尚不完全清楚，但发现在 GM-CSF 基因缺失的小鼠肺出现了与人类 PAP 类似的改变，即肺表面活性物质和蛋白质逐渐积聚在肺泡腔中。这些研究〔7，15，17〕结果表明GM-CSF在保持肺内表面活性物质的动态平衡中起到重要作用。另外研究人员〔20〕通过检测PAP患者血浆及肺泡灌洗液中未被结合的GM-CSF，推测出一种抑制因素可能在疾病的发病机制中发挥作用。有了这个假设，他们发现了针对GM-CSF的中和抗体而提出的自身免疫性PAP。GM-CSF在PAP的发病机制中起重要作用〔14〕。

2 流行病学

最初报道PAP的患病率3.7/100万;而最近的报告中约有6.2/100万的患病率〔1，21〕，这种在患病率估计方面的差异性表明该疾患存在地域性分布。男性患者占大多数，男女比为(2.1∶1)～(2.7∶1)〔1〕。在一个410个病例的回顾性研究中，发现该疾病男性发病年龄较晚，平均39岁〔1，21〕，女性25～40岁是一个发病高峰。在中国也有25病例回顾性研究中指出类似的年龄分布趋势和男性患者占大多数的结论〔1，22〕。日本和韩国〔23〕的报道指出，该疾患平均诊断年龄分别为51和52岁，不存在性别差异。亚洲报道指出吸烟者的患病率(57%)明显低于以往报道的72%〔1，15，21，24〕，这表明吸烟在该疾病的发病中有一定的诱发因素〔1，15〕，但不是关键因素，有可能涉及其他因子〔1〕。

3 病理改变

PAP最主要的病理改变是细支气管内充满着微小颗粒状的PAS染色阳性的无细胞成分物质，这些PAS染色阳性的物质只在肺泡腔和细支气管内出现，很少累及间质〔1，15〕。肉眼观察病变肺组织表面有多发弥漫性黄色或灰色硬结节，整个肺组织重量明显增加，肺切面有黄白色液体流出，在光学显微镜下检查显示肺泡腔内含有丰富的脂类物质〔1，6，25〕。此外，在颗粒物质内常有胆固醇结晶，微小颗粒之间出现较大致密PAS染色阳性凝块〔6，25〕。肺泡Ⅱ型细胞明显增大，肺泡巨噬细胞呈泡沫状外观。电子显微镜下肺泡壁和细胞质内见特征性呈同心圆排列的层状结构，肺泡腔内充填有大小不等的细胞碎片，由表面活性物质颗粒及其他一些蛋白样物质组成〔1，15，25〕。

4 临床表现

PAP主要症状表现为进行性呼吸困难〔26〕，常见还有轻、中度咳嗽，通常为干咳或有白黏痰，继发感染后痰量增多，可呈脓性。胸痛和咯血比较少见〔7〕，少数可出现低热，出现高热常提示合并感染或其他疾病〔7，15〕，但常有乏力，周身不适，体力减轻、食欲不振等一般全身症状。相当一部分PAP患者常无临床症状。也有部分患者随着病情进展或基础疾病恶化出现呼吸衰竭症状。虽然PAP患者胸部影像学改变明显，但体格检查常无明显体征，少数患者可听到胸膜摩擦音或吸气末爆裂音。

5 胸部影像学表现

PAP典型的胸部X线表现为以双侧肺门为中心向外放射性弥漫性边缘模糊的细小羽毛状或结节状浸润影，可见支气管充气征，这些病变以肺门区密度较高，外周密度较低，形成所谓“蝶翼样”阴影，酷似急性肺水肿影像〔27〕。胸部CT尤其是高分辨率(HR)CT可以呈磨玻璃、网格状及斑片状阴影，可以对称或不对称，有时可见支气管充气征。病变与周围肺组织间常有明显的界限且边界不规则，形成较特征性的“地图样”或见磨玻璃影及肺泡实变影与小叶间隔增厚交织形成“铺路石样”改变〔1，25，28〕。影像学变化与临床表现并不平行，胸部影像学的变化对于PAP的拟诊有重要意义。

6 支气管肺泡灌洗液(BAFL)检查

BAFL检查对PAP诊断有特殊价值。典型的PAP的BAFL外观呈乳白色或离心后出现浓稠黄色沉淀物。在光镜下可见BAFL中炎症细胞间有大量形态不规则、大小不等的嗜酸性颗粒样脂蛋白物质，PAS染色阳性，阿辛蓝染色(AB)染色阴性。BAFL的生化检查以磷脂和蛋白占优势〔27，29〕。文献报道，PAP患者BAFL中SP-A 和SP-D水平较正常人高〔30〕。BAFL的细胞学检查对PAP诊断无更多价值。

7 肺功能和血气分析

肺功能检查主要表现为限制性通气功能障碍，如用力肺活量(FVC)轻度降低，一氧化碳弥散(DLco)功能减低，提示肺泡与毛细血管间的气体交换受阻〔1〕。血气分析常提示低氧血症，pH值多在正常范围，PAP患者运动后期肺泡-动脉氧分压差增加是其特征性表现与肺内分流增加有关，经过全肺灌洗(WLL)后上述指标能改善〔1〕。

8 其他实验室检查

血生化检查最常见有血清乳酸脱氢酶(LDH)升高，大多数病例只有轻度增高。在支气管肺泡灌洗后可自动恢复正常〔25〕。原发性PAP患者血脂水平较正常人高，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和LDL-C/高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平可反映PAP患者的严重程度及预测WLL的治疗效果〔22〕。原发性PAP患者大多数血清中有SP-A和SP-D及抗GM-CSF抗体升高〔31〕。如临床上怀疑PAP，但有不宜做BAFL检查或开胸活检者，血清SP-A和SP-D测定有一定的临床价值。

9 诊 断

因PAP无特征性的症状和体征，仅仅靠临床资料难以诊断，必须结合BAFL检查及支气管肺活检等来确诊。当同时出现以下情况时需考虑本病可能：①原因不明渐进性呼吸困难，经抗感染、抗结核、利尿治疗无效；②胸部影像学示双肺弥漫性分布结节状、羽毛状、斑片状及网状阴影，自两肺门向外放射，部分融合成片，类似肺水肿表现；③肺功能检查最常表现为限制性肺通气功能障碍和弥散障碍，不同程度的低氧血症；④BAFL外观呈乳白色或离心后出现浓稠黄色沉淀物，PAS染色阳性，AB染色阴性；⑤电子显微镜下肺泡壁和细胞质内见特征性呈同心圆排列的层状结构。但必须排除其他弥漫性肺疾病，如肺水肿等。 本病易与其他肺疾病相混淆而造成误诊。

10 治 疗

10.1WLL 自19世纪60年代Rosen等〔1，2〕提出WLL治疗PAP以来，该方法成为PAP的首选并且是最为有效的治疗方法〔26，32，33〕。最初采用分段灌洗清除肺泡内积聚的物质，然后逐渐在局部麻醉下采用WLL，为了减少并发症，Rosen等〔1〕彻底改变了WLL的概念，且操作方法得到进一步的细化和修改，包括常规使用全身麻醉，多段或肺叶灌洗及灌洗时拍背以促进表面活性物质的清除。在较轻疾病，肺灌洗可以通过纤维支气管镜进行，但该方法的有效性尚不确定。WLL可以去除聚集的表面活性物质和局部的抗GM-CSF抗体，从而恢复肺泡巨噬细胞的迁移和吞噬功能，改善肺通气和换气功能，提高动脉血氧分压，降低肺内分流，缓解患者症状，提高运动耐受能力及改善肺功能提高患者5年生存率〔26，34〕。

10.2GM-CSF替代治疗 GM-CSF 替代疗法有皮下注射和吸入疗法〔17，35，36〕。基于PAP的病因及病理生理，通过给予外源GM-CSF或中和的抗体治疗和缓解GM-CSF功能缺乏的PAP〔1，4〕，国内外报道称GM-CSF确实有治疗作用〔2，4，13，20，35〕。PAP患者体内肺泡巨噬细胞功能缺陷，不能有效清除无用的表面活性蛋白，而肺泡巨噬细胞的这种功能缺陷可通过补充GM-CSF而恢复，GM-CSF替代治疗反应较慢，但通过GM-CSF替代治疗大部分患者的肺泡-动脉氧分压差有所改善〔1，5，13，20，31，37，38〕。因此在选择GM-CSF治疗前，首先测定GM-CSF蛋白水平，对确认有GM-CSF缺乏或水平过低者，GM-CSF替代治疗才可能得到较好的结果。

10.3血浆置换 对于那些GM-CSF替代治疗或WLL(尤其反复灌洗)反应不佳的患者采用新疗法。血浆置换可以恢复肺泡巨噬细胞的对表面活性物质吞噬功能，能及时改善患者症状、血氧饱和度、X线表现及降低体内抗GM-CSF抗体〔39〕。但Luisetti等〔17〕报道，在自身免疫性PAP中随着血浆置换后体内抗GM-CSF抗体水平的下降，临床症状并未改善。

10.4生物治疗 生物治疗是通过采用减少B淋巴细胞(Bc)来降低抗GM-CSF抗体水平〔17，39〕。利妥昔单抗体是一个针对Bc的CD20抗原单克隆抗体，已经被证实可以减低抗GM-CSF抗体的水平而改善患者症状及提高肺的弥散功能〔40～42〕。

10.5骨髓移植 动物实验研究发现骨髓移植可使Bc受体受损小鼠肺部PAP病理改变完全恢复，表明这一类型PAP是骨髓单核细胞系统异常所致。白血病合并PAP的患者采用骨髓移植有效〔43，44〕。

10.6其他治疗 SP-B替代治疗曾用于治疗SP-B缺乏的患者，但由于逐渐产生抗SP-B抗体导致治疗失败。其他治疗如糜蛋白酶、氨溴索等雾化吸入治疗〔1〕，但其临床疗效尚不确定。有报道采用肺移植的方法进行治疗〔45〕，但有报道成功肺移植后复发病例〔17〕。

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冯喜英(1962-)，女，主任医师，主要从事肺间质纤维化、慢性阻塞性肺疾病研究。

拉周措毛(1974-)，女，硕士，副主任医师，主要从事慢性阻塞性肺疾病研究。

R563.5

A

1005-9202(2017)20-5194-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.109

〔2016-07-06修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)