从脉络学说探讨高同型半胱氨酸血症的病机特点及通心络的干预作用

位 庚 刘红利 郭勇英 赵玉莎 何素彦

(络病研究与创新中药国家重点实验室，河北 石家庄 050035)

从脉络学说探讨高同型半胱氨酸血症的病机特点及通心络的干预作用

位 庚1,2,3,4刘红利1,2,3,4郭勇英1,2,3,5赵玉莎4何素彦4

(络病研究与创新中药国家重点实验室，河北 石家庄 050035)

络病学说；孙络；高同型半胱氨酸血症；通心络

据《中国心血管病报告2014》公布数据显示，我国心血管病现患人数至少2.9亿，心肌梗死至少250万人，脑卒中至少700万人。同型半胱氨酸(Hcy)水平升高与心脑血管疾病、糖尿病、慢性肾病等疾病密切相关，中医并无高Hcy血症(HHcy)病名，根据其症候中医多归于“心痛”、“胸痹”、“真心痛”、“厥证”、“眩晕”、“中风”等范畴〔1〕。中医中药对HHcy的防治已经取得了较好疗效，但对于HHcy发病机制及中医药干预机制仍缺乏深入探讨。脉络学说〔2〕是由吴以岭系统构建的，基于中医脉络及其逐级分支直至末端之孙络与现代医学血管系统直至微血管、微循环在解剖学上具有同一性，提出“脉络-血管系统病”概念。血液中增高的Hcy可以刺激血管壁引起血管的损伤，因此HHcy属于脉络学说研究的范畴。通心络是络病理论指导下研制而成的复方中药，具有保护血液—降脂、抗炎，减少阿司匹林抵抗，保护血管——保护内皮细胞、抑制内皮细胞凋亡、抑制稳定斑块、解除痉挛，防治心脑血管事件，且能保护心脑血管组织等作用。本文拟以脉络学说为指导探讨HHcy的发病机制及通心络对HHcy的干预作用，以期为防治HHcy的发生发展提供更多的干预措施。

1 痰瘀毒交阻是HHcy主要病机

国内外现已公认HHcy是冠心病，心肌梗死、脑血管病等的危险因素，而且与上述疾病的预后有关。现代中医认为痰浊、瘀血、毒邪互阻于血脉，为HHcy发病之标；先天禀赋不足、后天精微物质缺乏为病之本，痰瘀毒交阻是病机关键，可累及心、脾胃、肾等多个脏腑，本虚标实相互影响，引发心痛、脑卒中、眩晕等诸病。

1.1痰浊 痰浊是津液在体内运化输布障碍停积于内的病理产物，凡津液失常而变稠浊黏厚以形成病变者称为痰，津液不得输布运化，蓄积停聚而成者为饮。痰浊既是疾病过程中产生的病理产物，同时也是胸痹心痛、脑卒中等病变的致病因素。张仲景提出“阳微阴弦”的胸痹心痛病因病机学说，重视痰饮的致病作用，创制以化痰宽胸为主要治法的系列方药。朱丹溪也力主湿痰生热是脑卒中病的病因病机，如《丹溪心法·论中风》云：“东南之人，多是湿土生痰，痰生热，热生风也”，“半身不遂，大率多痰”。孔丽君〔3〕用荧光检测仪和高效液相色谱仪检测44例冠状动脉造影异常患者的血浆Hcy水平，其结果明显高于正常对照组，其中痰瘀互阻型血浆Hcy水平最高，表明Hcy水平与冠心病痰浊有关；韩秩等〔4〕以252例冠心病患者为研究对象，按中医辨证分型，结果痰阻心脉征所占比例最高，且所有证型中痰阻心脉证患者的Hcy水平较高，所以Hcy水平的升高可作为判断冠心病痰浊证的指标之一，临床可用化痰法治疗HHcy。

1.2瘀血 血液运行于脉中，输布渗灌而发挥濡养周身的作用，脉中血液凝滞成形而为瘀血，溢出脉外的血液积聚成形也成为瘀血。瘀血的形成因素众多，如七情内伤致气机逆乱可致瘀，如“阳气者，大怒则形气绝而血菀于上”(《素问·生气通天论》)；气虚可致瘀，“手少阴气绝，则脉不通；脉不通，则血不流”(《灵枢·经脉》)；寒邪可致瘀，“天寒日阴，则人血凝泣”(《素问·八正神明论》)；热邪可致瘀，“血受热，则煎熬成块”(《医林改错》)等。现代医学研究表明，李明华等〔5〕应用血府逐瘀汤与阿托伐他汀钙联合治疗老年高血压患者52例，治疗结果显示，联合用药组与单用阿托伐他汀钙组均能降低患者Hcy水平，并且联合用药组Hcy水平明显低于单用阿托伐他汀钙组，显示活血化瘀法对Hcy水平有很好的降低作用。津凝为痰，血滞为瘀，津血同源，痰瘀相关。如《诸病源候论·诸痰候》言：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水积聚而不消散，故成痰也”，痰瘀常互相转化，互为因果。《丹溪心法》云：“痰挟瘀血，遂成窠囊”，《血证论》云：“血积既久，亦能化为痰水”均指出“痰瘀相关”、“痰瘀同源”。已有研究证实，Hcy能促进血管平滑肌增殖，损伤血管内皮细胞，并可影响凝血功能，从而促进微血栓的形成〔6〕。以上病理改变常被认为是瘀血和痰浊的微观病理表现〔7〕。黄月芳等〔8〕选择符合中西医诊断标准及辨证属风痰瘀血痹阻证的急性脑梗死病人80例，用化痰通络汤合牵正散加常规西医治疗法，降低同型半胱氨酸的水平明显优于单纯常规西医治疗组，提示祛风化痰通络，痰瘀共治可降低Hcy水平，更有效的防治急性脑梗死。

1.3毒邪 痰瘀积聚，在体内蕴结日久，凝聚不散，化生为内毒。内毒是机体病理产物蕴积或脏腑功能失调及气血运行不畅导致的生理代谢产物不能及时有效排出化生而来。津凝为痰、血滞为瘀，痰瘀蕴结不去壅塞脉道化生为“瘀毒”或“浊毒”。Hcy是体内一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸代谢的中间产物。各种原因导致的空腹血浆总Hcy水平高于10 μmol/L称为HHcy〔9〕。Hcy损伤的靶器官之一为血管内皮细胞，损伤过程中可产生大量的氧自由基和代谢产物，机体无法清除这些物质，积聚体内日久而成为有害物质，这些物质可诱导血管内皮细胞产生炎症反应，促进血栓的形成、促使血小板活化与聚集〔10〕。在HHcy发生发展过程中代谢产物的蓄积不仅是继发性的病理产物，又作为致病因素加重病变损伤，成为疾病发展加重的重要因素，这与中医学痰瘀毒等病理产物是类似的。

2 营卫“由络以通，交会生化”异常在HHcy发生发展中的作用

2.1脉络学说“营卫理论” 脉络学说是探讨脉络病变发生发展、基本病理变化、临床症候特征及辨证治疗用药规律的理论〔11〕。结合气血相关的中医理论，“营在脉中，卫在脉外”(《内经》)，历代医家对于营卫理论的论述显示其在“脉络—血管系统病”生理、病理、传变、治疗方面的重要指导价值：“血脉营卫，周流不休”(《内经》)，“营卫不通，血凝不流”(《伤寒论》)，“血脉相传，壅塞不通”(《金匮要略》)，“损其心者，调其营卫”(《难经》)〔12〕。

2.2营卫“由络以通，交会生化”异常与HHcy血症 营在脉中，卫在脉外，《素问·气穴论》云：“孙络三百六十五穴会……以通荣卫”说明脉络末端的孙络是营卫交会之处，明代张景岳《类经·孙络溪谷之应》亦注云：“表里之气，由络以通，故以通营卫”。孙络与西医学的微血管在解剖结构上具有同一性，明代钱雷《人镜经附录》言：“十二经生十五络，十五经络生一百八十系络，系络生一百八十缠络，缠络生三万四千孙络”显示其数量达160多亿根。“交会”为会合聚集之意，如《说文解字》释：“交会，会合也。”指多维多向的汇聚及影响。“生化”即形气转化之意，正如《类经》载：“化，生化也，有生化而后有万物，有万物而后有终始”。孙络是向脏腑渗灌气血的途径，亦是营卫交会生化的场所，为向脏腑组织渗灌气血、濡养代谢、津血互换的场所，对维持津、液、精、血、气相互转化的物质交换与能量代谢具有重要作用。

营卫“由络以通、交会生化”异常，当气血津液相互转化或互渗互换障碍时，产生痰、瘀、毒等病理产物，如《研经言·原营卫》所言：“惟血随荣气而行，故荣气伤则血瘀，津随卫气而行，故卫气衰则津停”。若营卫交会生化异常，脉络中血滞为瘀，正如《伤寒论》云：“营卫不通，血凝不流”；气不布津，津凝为痰，痰浊瘀血壅滞而损伤孙络；其濡养代谢功能异常，致使脏腑组织失于濡养导致代谢废物蓄积而成毒；或痰瘀在体内蕴结日久化为热毒，进而形成痰、瘀、毒互相胶结的恶性病理循环。

研究发现，各种致病因素在引起大血管损伤的同时或之前同样会损伤微血管，最终引发微循环灌注的不足〔13〕。微血管是循环系统末端的基本结构，是从大循环到脏器循环直至组织细胞血流灌注的重要途径，既承担着血液的运输功能，又是细胞与外环境之间物质交换、能量代谢与信息调控的重要途径和场所。大量实验和临床研究证实，人类许多重大疾病如心、脑、肾重要脏器疾病的发生发展与微血管病理改变有着密切和直接的关系。Hcy是体内一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸代谢的中间产物，其水平的升高与心脑血管疾病、糖尿病、慢性肾病等疾病密切相关。并且HHcy与“孙络—微血管”关系密切，吴红光等〔14〕研究发现糖尿病微血管并发症组(并发糖尿病肾病或视网膜病变)Hcy水平明显高于无微血管并发症组。肖锦华等〔15〕也发现HHcy是2型糖尿病微血管病变的重要危险因素，测定糖尿病患者血浆Hcy水平有助于检测、判断糖尿病微血管病变的发生发展。而且糖尿病甲襞微循环障碍与血清同型半胱氨酸水平呈正相关〔16〕。另外，现代中医认为痰浊、瘀血、毒邪互阻于血脉，为HHcy发病之标，痰瘀毒交阻是病机关键。因此，HHcy的发病机理与营卫“由络以通、交会生化”异常，气血津液互渗互换或相互转化障碍而形成生痰、瘀、毒等病理产物相吻合，从“孙络—微血管”病变为切入点探讨HHcy的发生机制将为HHcy的治疗提供新的靶标。

3 通心络对HHcy血症的干预作用

3.1通心络组方特点 通心络为治疗“脉络—血管系统病”的代表方药，在络病理论指导下研制而成，以益气活血，搜风通络为组方原则，方中人参为君药，补益心气，使运血有力，心之络脉畅通；全蝎搜风通络、水蛭化瘀通络同为臣药；蜈蚣搜风解痉，土鳖虫活血通络合水蛭并用搜剔络中之瘀，蝉蜕息风止痉，合全蝎搜风解痉，止络脉绌急，赤芍凉血散血，酸枣仁养血安神，共为佐药；降香、冰片芳香为使药引诸药入络。以上诸药配合，补益心气以固本虚，通畅脉络，搜风解痉，祛除邪气，使正气存内，气旺则血行，邪去则脉络畅通。因此，通心络搜剔疏通的用药规律体现了“络以通为用”的络病治疗总则。

3.2通心络对HHcy血症合并高血压患者颈动脉粥样硬化的治疗作用 颈动脉粥样硬化(CAS)与缺血性脑血管疾病密切相关，HHcy与高血压同时存在对CAS的发生发展具有叠加作用〔17〕。研究发现〔18〕，通心络联合阿托伐他汀较单用阿托伐他汀治疗HHcy合并高血压患者颈动脉粥样硬化疗效更佳，其机制可能与通心络具有减轻血管内皮细胞的损伤、降脂、调节凝血以及纤溶系统之间的平衡相关。为了进一步研究通心络的作用机制，夏天〔19〕检测了43例HHcy合并高血压患者血Hcy、一氧化氮(NO)和内皮素(ET)-1，发现通心络联合依那普利、叶酸和维生素B6组较单纯西药组对以上指标改善效果更明显，说明通心络对血管内皮细胞起到了一定的保护作用。

3.3通心络对心血管疾病患者Hcy水平的影响 冠心病患者存在HHcy已被许多研究所证实，方穗雄〔20〕研究表明，通心络能降低冠心病患者的Hcy水平，并能改善患者临床症状和动态心电图。也有研究〔21〕发现通心络能缓解冠心病稳定型心绞痛、急性冠脉综合征患者的临床症状，降低血浆Hcy水平，说明通心络对心血管疾病的治疗作用可能与降低血浆Hcy水平有关。

3.4通心络对脑血管病患者Hcy水平的影响 周雪莲〔22〕使用通心络联合脑梗死一般治疗药物治疗了200例脑梗死患者，发现通心络组较一般治疗药物组降低了脑梗死复发率，其机制可能与通心络降低了Hcy和高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平有关。另有临床研究〔23，24〕也证实了通心络治疗脑梗死患者可明显改善患者Hcy、hs-CRP、凝血功能、血脂水平及生活质量。

3.5通心络对Hcy损伤血管内皮细胞的干预作用 血管内皮细胞是Hcy作用的靶器官，对内皮细胞的保护作用是通心络对心脑血管保护作用的重要途径之一。梁俊清等〔25〕用3%的高蛋氨酸饲料喂养雄性Wistar大鼠，建立HHcy血症模型，模型组血液中血管紧张素(Ang)Ⅱ、ET、血栓素(TXA2)含量升高，前列环素(PGI2)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力和NO含量明显降低，而通心络干预组明显改善上述指标，说明HHcy可影响血管的内皮依赖性舒缩功能，通心络可改善上述功能异常，其机制可能与其调节内皮舒缩因子的平衡及抑制自由基的过量生成有关。吴琳等〔26〕进一步探讨了通心络胶囊对Hcy诱导的血管内皮细胞损伤的保护作用，采用Hcy诱导体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)，发现Hcy组细胞生存活性、SOD mRNA表达及细胞培养液SOD含量降低，丙二醛(MDA)含量升高，通心络预孵育后可改善上述指标变化，说明通心络对同型半胱氨酸诱导的HUVECs损伤有保护作用，其机制可能与其抗氧化作用有关。陈燕铭等〔27〕发现通心络可导致Hcy损伤的内皮细胞基因表达谱改变，这些改变的基因与细胞发生了氧化应激、凋亡等过程相关。

综上，营卫“由络以通，交会生化”理论是脉络学说的核心理论，对于防治复杂的血管病变具有重要意义，对HHcy的病机特点也有了新认识。通心络为脉络学说指导下研制而成的复方中成药，体现了脉络病变“络以通为用”的治疗总则，临床研究已证实通心络对HHcy具有明显的干预作用，同时在体和离体实验表明通心络对血管内皮细胞保护作用显著。因此，以脉络学说为指导深入探讨HHcy的发病机制，可为HHcy的防治提供新思路。

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〔2017-01-19修回〕

(编辑 袁左鸣)

R-1

A

1005-9202(2017)19-4918-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.19.103

国家重点基础研究发展计划(973计划)(No.2012CB518606)；河北省重点研发计划项目(No.16277284)

1 国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病) 2 国家中医药管理局中医络病学重点学科 3 河北省络病重点实验室 4 石家庄市第二医院 5 河北省中医院

位 庚(1980-)，女，博士，主治医师，主要从事心血管疾病的研究。