卵黄抗体在疾病防治中的应用

亓秀晔，宋 翔，王业华，程福亮，徐海燕

（山东宝来利来生物工程股份有限公司，泰安271000）

卵黄抗体在疾病防治中的应用

亓秀晔，宋 翔，王业华，程福亮，徐海燕

（山东宝来利来生物工程股份有限公司，泰安271000）

卵黄抗体（immunoglobulin of yolk，IgY）指从免疫禽蛋中提取出的针对特定抗原的抗体，是存在于卵黄中的最主要免疫球蛋白，具有特异性强、化学性质稳定、产量高、成本低以及动物种系发生距离远的优势，且无任何毒副作用，已被广泛应用于畜禽疾病及人类疾病的防治中。本文阐述了卵黄抗体的优势性质和结构特点，以及卵黄抗体在动物疾病、人类疾病及人兽共患病防治等方面的应用及发展前景。

卵黄抗体；畜禽疾病；人类疾病；人畜共患病；应用

卵黄抗体（immunoglobulin of yolk，IgY）指从免疫禽蛋中提取出的针对特定抗原的抗体，是存在于卵黄中的最主要免疫球蛋白，具有较强的特异性，无任何毒副作用。卵黄抗体仅需收集免疫蛋鸡所产的鸡蛋，在鸡蛋的卵黄中即含有高水平的特异性抗体[1]，具有化学性质稳定、产量高、成本低以及动物种系发生距离远的优势。卵黄抗体对某些动物疫病具有明显治疗和紧急预防作用，可根据需要采用不同的抗原免疫注射产蛋鸡，由其生产的蛋黄中提取出的相应抗体，已被广泛应用于动物疫病的防治[2]。

近年来，卵黄抗体作为一种安全、高效、环保的新型饲料添加剂，在动物上的应用研究逐渐增多，主要用于提高动物饲料报酬、生产性能以及病毒和细菌性疾病的防治等方面。此外，作为口服免疫疗法的新型外源抗体，卵黄抗体在预防和治疗肠道疾病方面也发挥着重要作用，在医药卫生、食品科学、生物技术等领域应用越来越广泛。动物源性人畜共患病毒病多数属于自然疫源性疾病，也称为动物源性传染病[3]，卵黄抗体在有效治疗动物疫病的同时，也是在减少人畜共患病的可能，从人身安全方面考虑，也必将具有重大意义。

1 卵黄抗体的基本特点

1.1 卵黄抗体的理化性质 IgY是鸡蛋主要的抗体，是一种7 S免疫球蛋白，与哺乳动物IgG略有不同，等电点为5.7～7.6，分子质量约为180 kDa，由2条轻链（2L）和2条重链（2H）组成，分子质量分别为22～30 kDa和60～70 kDa。轻链包括1个变化区和1个稳定区，重链包括1个变化区和4个稳定区。IgY的重链和轻链的结构特殊，只有单拷贝的可变基因（V）和功能基因（J）进行基因重组，鸡主要通过基因转化将基因从大量的假基因转移至表达位点，以保证多样性。鸡抗体多样性主要决定于基因转变，使得生物体在种系功能性基因有限的条件下能迅速通过同源重组的方式，产生大量针对不同抗原的特异性抗体[4]。尽管IgY与IgE和IgM有相似的结构特征，但从抗体产生特性及数量来看，IgY与哺乳动物IgG最相似。随着研究的深入，人们发现IgY可能是哺乳动物IgE和IgG的祖先[5,6]。

IgY具有良好的稳定性，耐热、耐酸、耐碱，抗离子强，并具有一定的抗酶解能力。IgY在60℃巴氏灭菌后活性不会下降[7]，将其溶解于生理盐水中，在4℃条件下可贮存6～7年，抗体活性降低不超过5%；65℃时可保持活性30 min以上；80℃时20 min以上活性才会完全消失[8]。IgY具有耐高渗性能和很好的耐反复冻融的特性。IgY对pH和蛋白水解酶有较好的稳定性，在pH4.10～11.10时比较稳定，pH3.10～pH3.15时活性迅速下降，pH12.10时活性降低；同时IgY可抵抗幼龄动物的胃酸屏障，抵抗肠道中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的消化。

1.2 IgY的产生机理 抗体（antibody）是机体的免疫系统在抗原刺激下，由B淋巴细胞或记忆细胞增殖分化成的浆细胞所产生的，可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白，主要分布在血清中，也分布于组织液及外分泌液中。其作用是能可逆、非共价、特异地与相应抗原结合，形成抗原-抗体复合体而使抗原失活。

禽的免疫系统包括初级器官（法氏囊和胸腺）和次级器官（脾脏、淋巴结、骨髓等）。外来抗原刺激鸡体后法氏囊内的B细胞分化成为浆细胞，分泌特异性抗体进入血液循环。当血液流经卵巢时，由于受体作用，特异性抗体在卵细胞中逐渐大量蓄积，形成卵黄抗体。当卵细胞分泌进入输卵管时，流经输卵管的血液中含有的特异性抗体（主要是IgA 和IgM）进入卵清中，形成卵清抗体。由于卵细胞在输卵管中移行的时间很短，因此卵清中的抗体含量极微[9]。研究发现，每个鸡蛋中含卵黄抗体30～35 mg，蛋鸡年产蛋为300枚，每只蛋鸡1年可提供卵黄抗体约10 g[10]。

2 卵黄抗体的制备流程

制备卵黄抗体最关键的问题有两个，一是高免蛋的制备，二是卵黄抗体的分离纯化。

2.1 蛋鸡免疫 卵黄抗体制备需要注射疫苗，让机体产生保护性抗体，影响因素包括疫苗的种类、注射剂量、间隔时间等。疫苗分为弱毒苗和灭活苗，弱毒疫苗既能促进体液免疫又能促进细胞免疫，但弱毒疫苗稳定性较差，易存在着毒力返强的可能；活疫苗存在产生免疫保护力弱和保护时间短的缺点，所以需要佐剂或重复多次免疫，来产生具有保护力的抗体。在抗原免疫剂量上，研究发现抗原量在100～1000 μg/mL时效果最好，但针对不同抗原的最佳免疫用剂量，需通过具体试验获得。

至于免疫时间，有推荐在0、14、28 d给予抗原或连续7周每周1次等，具体时间可以根据检测的抗体效价进行选择。一般高免卵黄抗体的制备需要进行三免或四免，免疫剂量逐渐增多或是注射点增多。免疫前1 d收集一定数量的非免蛋，分别从首免、二免、三免后的d3～10收集高免蛋，保存备用。

2.2 卵黄抗体的提取纯化方法 卵黄抗体主要由水、蛋白质和脂肪组成。卵黄抗体蛋白的纯度要求不高，用于畜牧生产的卵黄抗体经初步脱脂分离即可。经粗提后进一步纯化或浓缩除去脂类及其他杂蛋白可获得纯度较高的IgY。

卵黄抗体粗提取的方法有很多，主要有有机溶剂或无机盐沉淀法：水稀释法、聚乙二醇（PEG）法、辛酸法、氨基酸盐、硫酸胺法等，此外还有海藻酸钠法、中链脂肪酸法、去污剂法、天然胶法、酚沉淀法、超临界气体提取法等。这些方法能初步提纯IgY，产量约为5.0～7.5 mg/mL，纯度为87%～89%。生产实际中，获得高质量的卵黄抗体有时要同时应用几种方法[11]。其中辛酸法是比较理想的提取方法，其次为水稀释法，这两种方法工艺简单、成本低廉、回收率和产品纯度高，比较适合大规模生产[12,13]。

进一步提纯卵黄抗体方法包括：凝胶过滤、离子交换层析、亲和层析、嗜硫亲和层析、合成配体亲和层析、固相金属离子亲和层析、免疫亲和层析、超滤法[12]。其中超滤法是一种比较为理想的方法，适合于大规模生产，但超滤仪器成本较高[14]。亲和层析法是目前纯化抗体蛋白质最有效的方法，是利用抗体蛋白的生物活性而进行分离纯化[12]。此外，Tan等[15]用一种常见植物树胶果胶和角叉菜胶结合硫酸铵法纯化卵黄抗体，可以在5 h内得到纯度达80%的抗体。

目前没有标准的质量分析法对提纯后的抗体进行分析，一般采用SDS-PAGE检测、Bradfrod法或者BCA法检测蛋白质含量，间接ELISA法或单向琼脂扩散法或血凝抑制法等测抗体效价，Western blot法测抗体特异性。Matheis等[16]用火箭免疫电泳法对百日咳疫苗卵黄抗体进行测定，结果表明该法在1年内的变异系数为20%，可以作为一种经济有效的鉴定卵黄抗体方法。

3 卵黄抗体的应用

3.1 卵黄抗体用于畜禽疾病的防治 近几年，卵黄抗体被广泛应用于畜禽疾病的防治。我国目前流行的鸭病毒性肝炎（duck viral hepatitis，DVH）是由鸭肝炎病毒（Duck hepatitis virus，DHV）感染雏鸭引起的一种以肝脏为主要病理变化的急性、高度致死性、接触性传染性疾病[17]。DHV主要侵害4周龄内雏鸭，特别是不足1周龄的雏鸭最易感染，死亡率高达95%以上[18,19]。采用鸡抗鸭病毒性肝炎高免卵黄抗体对雏鸭进行被动免疫，不但可使雏鸭在易感期内获得免疫力，而且在鸭群发病时有治疗作用，且效果显著[20]。

猪水肿病毒素即Ⅱ型志贺毒素变异体e型（shiga toxin 2e、Stx2e）是仔猪水肿病的主要致病因子，Feng等[21]研究结果表明，抗Stx2e卵黄抗体可降低Stx2e对Vero细胞的毒性效应，腹腔注射抗Stx2e和Stx2e B 亚单位的卵黄抗体，可显著降低Stx2e对昆明鼠的致病性及毒性作用，表明卵黄抗体可能成为治疗仔猪水肿病的新制剂。以猪传染性胃肠炎和猪流行性腹泻二联油苗免疫产蛋鸡，制备卵黄抗体，可用于猪传染性胃肠炎和猪流行性腹泻的治疗，但其吸收效果与仔猪日龄呈负相关，建议应用缓释技术或胶囊对卵黄抗体进行包裹，以提高治疗效果[22]。

核衣壳蛋白VP60是兔出血性病毒的主要免疫原性蛋白，重组表达VP60蛋白N端的250个氨基酸，并制备卵黄抗体，结果表明特异性卵黄抗体可显著保护兔感染病毒，持续治疗5 d后可显著提高其存活率[23]。

研究表明，卵黄抗体对于对于不同日龄的雏鹅小鹅瘟治愈率为：1日龄为 95.23%，4日龄为91.67%，7日龄为 87.18%，越早治疗效果越好[24]。饲料中添加IgY能有效降低由大肠杆菌、沙门氏菌、猪传染性胃肠炎病毒及猪流行性病毒等病原体引起的腹泻，同时还可提高猪的采食量、饲料转化率及生长性能[25]。

3.2 卵黄抗体用于人类疾病的防治 乳糜泻（celiacdisease，CD），又称麸质敏感性肠病，是一种由于遗传易感个体摄入麦麸物质后引起的慢性小肠吸收不良综合征，麸朊（gliadin）是主要的致病因子。Gujral等[26]将已制备出的喷雾干燥的抗麸朊IgY与37.5%的甘露醇配制，获得一种有效的抗麸朊IgY胶囊，该特异性抗体的活性达到99.9%，胶囊在胃液模型中溶解2 h后，活性仍达到82.4%，同时提高了被动免疫治疗的敏感性。这一方法已申请专利（US20110008362A1）。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是引起人类慢性活动性胃炎、消化性溃疡的重要致病因子，并与胃癌的发生密切相关。目前抗Hp治疗还没有一种理想的药物，Yang等[27]利用抗 Hp-IgY抗体制剂在体外实验发现，16 mg/mL的IgY可以完全抑制细菌的生长，病理切片表明炎症的消退更为明显，IgY可以与Hp结合，阻止Hp的黏附，降低Hp对胃黏膜的损害，尿素酶测试中IgY能降低尿素酶水平，因此该IgY有望成为克服抗生素治疗幽门螺杆菌介导的胃溃疡所产生耐药性的制剂。

人轮状病毒（Human rotavirus，HRV）是引起婴幼儿腹泻的主要原因，但是目前尚无特效药物，而用轮状病毒免疫产蛋鸡，从鸡卵黄中获得抗体治疗婴幼儿的腹泻病取得了很好效果[28]。OVTA-1是与卵巢癌发生相关的蛋白，用IgY作为导向载体为寻求新的卵巢癌诊断方法提供理论依据[29]。Vaillant等[30]研究发现，抗人类免疫缺陷病毒（HIV）-gp120卵黄抗体能特异结合HIV-gp120，对艾滋病防制可能产生作用；此外，卵黄抗体还用于龋齿、牙周炎、牙龈炎及新生儿鹅口疮的预防[31]。

3.3 卵黄抗体用于人畜共患病的防治 人畜共患病指脊椎动物与人类之间自然传播的疾病和感染性疾病。在人类的发展历史上，已知至少有200 多种动物传染病和寄生虫病可传染给人类。人与动物共患的疾病主要是寄生虫病和传染病这两大类，因此，人畜共患疾病病原体可分为病毒、立克次氏体和衣原体等、细菌、真菌以及寄生虫5大类。常见的传染病有结核病、狂犬病、布氏杆菌病、沙门氏菌病、土拉杆菌病、炭疽病、钩端螺旋体病、鼻疽、鹦鹉热、日本血吸虫病、日本乙型脑炎及禽流行性感冒等[32]。此外，一些新型人畜共患的疾病接二连三出现，比如2003年的非典型肺炎（severe acute respiratory syndrome，SARS）、2014年的甲型H7N9型禽流感以及最近肆虐西非的埃博拉病毒等，都已严重危害到人们的生命财产安全，其主要表现在两个方面：第一个方面是致人类死亡的概率非常高；第二个方面是传染源不明确。

大多数的禽流感病毒只能够在禽类动物中自然的传播并且不能够跨物种的直接的感染人类，但是研究显示一些禽流感病毒具有人畜共患的性质，不仅能够直接传染人而且可以导致人患病[33]。目前为止被发现的能够直接感染人类而且可以导致人类患病的禽流感病毒主要有H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2和H7N9等亚型。急性禽流感多见于高致病性禽流感如由H5和H7引起的流感，潜伏期短、发病率和死亡率均高，常无明显症状而死亡；亚急性型禽流感由H9N2等血清型引起，潜伏期长、发病较缓和病程稍长，发病率和死亡率都低。目前主要的治疗方法为疫苗注射，包括传统疫苗以及重组活载体疫苗、基因工程亚单位疫苗、DNA疫苗、禽流感表位疫苗等新型疫苗[34]，但是流感病毒的不断变异降低了疫苗的防疫效果。Michael等[35]成功地制备出抗 H5N1 和 H1N1 流感病毒的特异性IgY，可以用于被动免疫预防和早期治疗流感病毒感染。Kammila等[36]将特异性IgY应用于免疫拭子试验（immunoswab） 来检测严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARS- Cov），该方法能在40～60 min 内快速地检测抗原浓度，可用于未来 SARS 流行时疑似病例的快速诊断。Wen等[37]研究表明，通过使用灭活后的B型流感病毒IBV免疫母鸡，用聚乙二醇6000提取分离卵黄中的IgY，通过ELISA法测定IgY的抗体滴度，从第2周开始滴度慢慢增加，第5周到达峰值，将特异性IgY抗流感病毒感染动物模型，结果表明，感染B型流感病毒的模型小鼠肺部的病毒滴度显著下降。

血吸虫病是一种严重危害人类健康的人兽共患寄生虫病。蔡玉春等[38]通过免疫母鸡产生抗日本血吸虫可溶性虫卵抗原（soluble egg antigens，SEA）的特异性抗体，建立间接红细胞凝集试验（indirect haemagglutination test，IHA），结果表明检测日本血吸虫病循环抗原具有较高的敏感性。Lei等[39]采用基于IgY的免疫磁珠ELISA 反应检测血浆中的循环抗原的量可以用来评价采用吡喹酮治疗后的效果。以日本血吸虫可溶性虫卵抗原（SEA）免疫海南蛋鸡制备IgY，以双抗体夹心酶联免疫吸附试验（sandwich enzyme linked immunosorbent assay，S-ELISA）法检测急、慢性血吸虫病病人和健康人血清，并与常规检测抗体的酶联免疫吸附试验法（NEA-ELISA）做比较显示，S-ELISA法检测急性血吸虫病人循环抗原的阳性率为100%，慢性血吸虫病人循环抗原的阳性率为84.4%，健康人的特异性为96%[40]。

单增李斯特菌是一种人畜共患的致病菌，也是肉制品、奶制品以及水产食品中最为重要的病原菌，生长温度范围广，能引起人畜的李氏特菌病，感染后主要表现为败血症、脑膜炎和单核细胞增多。将灭活的单增李斯特菌免疫母鸡制备特异性IgY抗体，分别在液态培养条件和固态培养条件下观察IgY对单增李斯特菌的抑制效果，结果发现，液态培养8 h、固态培养24 h 后，在存放6℃受单增李斯特菌污染的鱼样本的环境下，该抗体对单增李斯特菌的生长产生显著的抑制率效应[41]。

弧菌被确认为人类病原体，其中有8种副溶血性弧菌是通过海鲜传染疾病造成严重的肠道疾病。Kassima等[42]探讨了IgY对抗海鲜传播疾病中的2种弧菌病原体的抑制效果，肌肉注射免疫接种，在4个不同位点IgY抗体滴度在第4周达到峰值。结果表明IgY对副溶血性弧菌和创伤弧菌有显著抑制作用，无论在液体介质中还是在被弧菌感染的小鼠模型中，特异性IgY在体外和体内发挥着重要的抗菌作用，IgY可以用于研制针对弧菌的抗生素或口服免疫治疗剂。

沙门氏菌是作为一种通过食物传染引起人类痢疾最主要的病原体[43]。Chalghoumi等[44]分别使用含抗沙门氏菌的IgY粉和含抗鼠伤寒沙门氏菌外膜蛋白IgY，在体外试验中，抗沙门菌的IgY能显著抑制沙门菌对受感染的分化单层人肠道上皮细胞（Caco-2）黏附作用，并且呈浓度依赖性。口服抗肠炎卵黄抗体对沙门氏菌污染的蛋鸡的影响试验显示，口服包含肠炎沙门氏菌特异性抗体的全蛋粉会减少肠炎沙门氏菌污染蛋鸡的概率，并且为控制沙门氏菌肠炎感染提供一个潜在工具[45]。肠炎沙门氏菌特异性IgY的接种对细菌排泄物脱落的试验表明，肠炎沙门氏菌特异性IgY在减少沙门氏菌对市场上老龄化肉鸡的侵入具有良好效果[46]。

3.4 卵黄抗体在其他方面的应用 吴建[47]阐述了IgY在水产动物易感的几种病毒（如白斑综合征病毒（White spot syndrome virus，WSSV)、嗜水气单胞菌、迟缓爱德华菌及鳗利斯顿菌）中的应用，将提纯的病毒或细菌接种蛋鸡，收获抗体后免疫水产动物螯虾、大菱鲆和中华鳖等，发现均具有有效的保护作用，免疫保护率达83.3%～100%。庄金秋等[48]用水貂犬瘟热（Canine distemper virus，CDV）分离毒作为抗原免疫蛋鸡制备IgY，结果表明IgY的最高抗体滴度与IgG接近，3免后3～5 d可开始持续收集卵黄制备IgY。用人全精子抗原来免疫产蛋母鸡，从卵黄中获得了大量特异性的抗人精子IgY，结果发现这些抗精子IgY可以使精子凝集，使抗精子IgY有可能成为未来极有潜力的候选避孕药具[49]。

4 卵黄抗体发展前景

近年来随着集约化生产不断扩大，许多群发性疾病特别是病毒传染病已成为制约养殖业进一步发展的重要因素。由于药物使用存在的诸多难题，如病程长治疗慢、耐药性、毒副作用等，急需开发切实有效的抗病毒制剂来缓解病毒病造成的巨大损失。紧急接种疫苗形成免疫保护带也能控制疫病的流行，但是一般疫苗接种 14 d后才能达到有效保护效价，使用卵黄抗体则可以避免这些缺点。IgY作为被动免疫方式，经过不断的研究，近年来在畜禽、水产等养殖业的传染病防治方面均取得了成功，在人畜共患病的防治工作中发挥了重要作用。

我国的卵黄抗体生产还未形成成熟的规模化生产工艺，如IgY液体的稳定性保护和贮存、污染防治等问题，口服IgY造成的动物过敏、应激反应等问题，使用IgY作为饲料添加剂可以克服这些缺点。动物发病时往往是细菌和病毒混合感染，或者是细菌引发的病毒继发感染，在治疗时单一的抗体效果不好，这就需要综合考虑细菌性传染病和病毒性传染病的防治特点。同时，IgY生产工艺的稳定性及质量标准的制定等问题也需要解决。随着我国先进技术的不断发展，这些问题终将迎刃而解，卵黄抗体会迎来更广阔的发展前景。

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RESEARCH PROGRESS OF IMMUNOGLOBULIN OF YOLK IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF VARIOUS DISEASES

QI Xiu-ye, SONG Xiang, WANG Ye-hua, CHENG Fu-liang, XU Hai-yan

(Shandong BaoLai-LeeLai Bioengineering Co., Ltd., Tai an 271000, China)

Immunoglobulin of yolk (IgY) refers to the specific antibodies from the immune eggs, which is the most important immunoglobulin present in the yolk. It has the advantages of strong specificity, stable chemical property, high yield, low cost, long distance between animal species and no toxic and side effects. IgY has been widely used in prevention and treatment of animal and human diseases. In addition, zoonoses seriously endanger the health of human population and IgY can effectively prevent and treat animal diseases thus reduce the possibility of spreading to humans. This article systematically describes the nature and structural characteristics of IgY as well as its application and prospects in animal and human diseases and zoonoses.

Immunoglobulin of yolk; animal disease; human disease; zoonosis; application

S852.4

A

1674-6422（2017）05-0080-07

2016-11-07

秀晔，女，硕士，助理研究员，主要从事卵黄抗体制剂研发工作

秀晔，E-mail：437734742@qq.com