健脾益气方对慢性萎缩性胃炎疗效的理论机制探讨❋

朱方石

(江苏省中医药研究院， 南京 210028)

【理论探讨】

健脾益气方对慢性萎缩性胃炎疗效的理论机制探讨❋

朱方石

(江苏省中医药研究院， 南京 210028)

探讨健脾益气方对慢性萎缩性胃炎(CAG)的疗效作用，从CAG发病的中医病机基础、健脾益气方的立法处方架构、所含药物的药理作用及病证结合的理论应用等角度进行分析研讨，认为脾胃虚弱为CAG的主要病机和病理过程；益气健脾方具有健脾益气、活血行气之效，其组方药物具有改善胃黏膜血流和胃分泌功能、保护胃黏膜屏障及抗癌变的药理作用，并基于“病证结合、方证相应”的理论和方法而发挥作用，其研究为健脾益气方对CAG发挥疗效作用提供理论依据。

健脾益气方；慢性萎缩性胃炎(CAG)；疗效；理论机制

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是消化系统常见疑难病之一，与胃癌的发生关系密切，有效的治疗和控制CAG被认为是胃癌早期预防的重点[1]。迄今，现代医学尚无CAG的特效治疗措施和药物，从中医药角度寻求CAG有效治疗方药得到普遍关注。健脾益气方为国家“十一五”科技支撑计划研究凝练的有效方剂，临床疗效肯定[2-3]，在进一步揭示该方作用靶点及微观机制的同时，有必要对其疗效作用的中医理论机制进行探讨。

1 CAG发病的主要病机解析

近年来，中医对CAG病机研究多认为其发病特征为“本虚标实”，“本虚”以脾气虚弱为主，“标实”则多为气滞、湿热和血瘀[3]。尽管CAG病理变化多样，但普遍认为脾胃虚弱是CAG的基本病机[4]。前期研究显示，在9995例CAG病例的10种证型中，脾胃虚弱(占20.89%)为主要证型[5]，说明脾胃虚弱的病理变化在CAG发病中具有一定的代表性。课题组曾对8056例确诊CAG患者的治法方药现状进行归纳、整理，结果表明在60余种中医治法中排在首位的是健脾益气法(治法构成比为35.45%)。健脾益气法中，方剂使用频次超过10%，排在首位的是香砂六君子汤[6]，这一结果亦说明健脾益气法及其方药在CAG治疗中的普遍性。因此我们认为，脾胃虚弱为CAG的主要病机和病理过程。故提出脾虚是CAG的基本病理改变，脾胃虚弱既为CAG的病理基础又为病理后果的恶性循环[2-7]。

2 健脾益气方组方结构及意义诠释

健脾益气方(原名胃萎Ⅰ号方)化裁于清·罗美《古今名医方论》中的“香砂六君汤”，原方由人参、炒白术、茯苓、炙甘草、陈皮、法半夏、木香、砂仁组成，具有益气健脾、行气化痰的功效，主治脾胃气虚，痰阻气滞证，用于“呕吐痞闷，不思饮食，脘腹胀痛，消瘦倦怠或气虚肿满”等症状，其治疗适应证类似中医“胃痞”范畴的CAG临床表现。清·张志聪《伤寒论集注》云：人“总以胃气为本，若脾胃一直有不和，则气便着滞，或痞闷哕呕，或生痰留饮；因而不思饮食，肌肉消瘦，诸证蜂起，而形消气息矣。四君子气分之总方也，人参致冲和之气，白术培中宫，茯苓清治节，甘草调五脏，胃气既治，病安从来……则补者不至泥而不行，故加陈皮以利肺金之逆气，半夏以疏脾土之湿气……加木香以行三焦之滞气，缩砂以通脾肾之元气，而膹郁可开也。君得四辅，则功力倍宣，四辅奉君，则元气大振，相得而益彰矣。”可见“香砂六君”之功效意义所在。我们将原方中人参易党参，去其人参之性温刚燥之虞，而改用性平不温不燥的党参，另加莪术、郁金以活血消积、行气止痛，加云母健脾益气、去瘀生新[8]；加白花蛇舌草取其辨病抗癌变之意[9]。本方是在益气健脾和胃的传统功效基础上，结合辨病用药而奏健脾益气、活血行气之效。

3 健脾益气方组方药物药理作用揭示

众所周知，中医药对疾病的疗效与其组方药物的中医功效理论相关，其发挥的效应亦与其药物的成分及中药药理作用相关。健脾益气法及其方药对CAG胃黏膜损伤的修复作用已经较多研究证实，如健脾益气的四君子汤能明显改善CAG大鼠的胃黏膜血流量，通过升高血清超氧化物歧化酶(SOD)，降低血清丙二醛(MDA)含量来实现对CAG的治疗作用；四君子汤等中药及复方能明显抑制胃癌细胞株SGC-7901的侧群(SP)细胞、非侧群(NSP)细胞及未分选(Total)细胞增殖[10]。我们研究发现，健脾益气方能够改善胃黏膜损伤，显著提高大鼠外周血和胃组织中子表皮生长因子(EGF)、生长抑素(SS)和前列腺E2(PGE2)的含量[11]，并能改善CAG大鼠胃窦黏膜萎缩的病理状态，调节大鼠血清中EGF，增殖细胞核抗原(PCNA)和PGE2含量[12]。此外，有对组方药物的研究表明，莪术抗肿瘤主要有效部位为挥发油和姜黄素，挥发油中的莪术醇、莪术二酮、吉马酮、姜黄素、榄香烯均具有抗肿瘤活性，莪术含药血清体外对胃癌细胞BGC823有诱导凋亡的趋势，可明显抑制BGC823 细胞增殖[13]。有人对温郁金通过水蒸气蒸馏法得到的提取物对化学致癌剂N-甲基N′-硝基-亚硝基(MNNG)诱导的大鼠胃癌模型的影响进行了研究，发现温郁金对胃癌有一定的预防和治疗效果，其机制可能为上调胃肠道生长抑素的分泌，抑制胃癌细胞胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)的分泌，下调血管内皮生长因子(VEGF)和环氧合酶2(Cox-2)选择性抑制剂的表达，从而降低胃癌的发生率[14]。而白花蛇舌草主要活性成分为多糖和黄酮类化合物，其多种成分具有抗肿瘤活性，白花蛇舌草总黄酮对HepG-2肿瘤细胞的增殖起抑制作用[15]。有研究认为，白花蛇舌草的抗癌机制是通过激发肿瘤细胞产生大量超氧化物，致使癌细胞内氧爆破,最终激活凋亡信号网络而使癌细胞凋亡[16]。我们既往研究发现，云母能提高CAG模型大鼠胃黏膜主、壁细胞数和胃窦黏膜G、D细胞数，提高血清胃泌素(GAS)浓度，降低血浆SS的含量，具有保护CAG大鼠胃黏膜的作用[17]。从上述研究来看，其组方药物分别或协同具有改善胃黏膜血流、改善胃分泌、保护胃黏膜屏障及抗癌变作用，其所含药物的药理作用，一定程度上解释了本方对CAG的部分疗效机制。

4 立法处方基于“病证结合、方证相应”理论

“病证结合、方证相应”是近10年来对 “辨证论治”“理法方药”等中医传统理论方法内涵的发展及新的理论表述，病证结合的实质是将疾病概念体系与证候概念体系相结合[18]，方证相应的关键则是主要病机层面上的对应[19]。目前普遍认为，在中医诊疗过程中，将病证结合、方证对应视为遣药处方的配伍准则和提高疗效的关键[20]。就健脾益气方的立法处方而言，既针对CAG的“病”(亦即包涵CAG之所表现的临床症状及其萎缩过程中的病理变化)，又对应其CAG主要之“证”(即以脾胃虚弱证为主要病机属性及相应的主要证候)。笔者前期研究认为，中医脾虚的病理状态为胃黏膜损伤提供了客观条件, 而胃黏膜损伤因素又易加重脾虚证候，脾胃虚弱始终贯穿于CAG病理过程之中[7]，而实验研究佐证了健脾益气法及其方药对CAG模型动物具有改善胃黏膜血流、调节胃分泌功能、保护胃黏膜屏障及抗萎缩作用[21]。可见，针对中医脾胃虚弱“证”而采用健脾益气的方药亦根基于中医的证候属性而立法。概言之，健脾益气方是根据病(胃黏膜腺体萎缩)-证(脾胃虚弱证)-法(健脾益气)-方(健脾益气药物、辨病药物)的“病证结合、方证相应”理论而组方用药。中国中医科学院王永炎院士提出，遵循“以象为素，以素为候，以候为证，据证言病，病证结合，方证相应”的原则[22]，以获取共识性的循证证据和共识疗效[23]。我们认为，健脾益气方正是基于这一“病证结合、方证相应”的理论和方法而发挥作用，亦是其疗效作用的理论基础之一。

综上，CAG的中医病机、健脾益气方的立法处方架构、所含药物的药理作用及“病证结合、方证相应”理论应用等，一定程度说明健脾益气方对CAG疗效作用的理论机制，然其发挥疗效的微观靶点和分子机制尚未十分清楚。新近研究发现，Wnt/β-catenin信号通路(Wnt基因/β-连锁蛋白调控信号传导系统)对胃黏膜组织细胞的周期、分化、更新甚至是癌变均具有很大关联[24]。Wnt/β-catenin与CAG向胃癌的转变过程密切相关[25]。笔者所在课题组最近研究显示，健脾益气方对CAG胃黏膜组织中的Wnt1和β-catenin表达具有明显影响。故健脾益气方对CAG的疗效作用可能与阻断Wnt信号、促进β-catenin的泛素化降解，从而调节细胞分化、周期和迁移而发挥生物学效应相关。具体机制尚有待深入探讨，并有望获得进一步的揭示。

[1] ADAMU MA, WECK MN, GAO L, et al. Incidence of chronic atrophic gastritis: systematic review and meta-analysis of follow-up studies [J]. European Journal of Epidemiology, 2010, 25(7): 439-448.

[2] 苏克雷,朱方石, 施甜，等. 胃萎Ⅰ号颗粒治疗慢性萎缩性胃炎脾胃虚弱证患者62例临床观察[J].中药药理与临床，2013，29(1)：154-156.

[3] 中华中医药学会脾胃病分会. 慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见(2009,深圳)[J]. 中国中西医结合消化杂志, 2010, 18(5): 345-349.

[4] 杨国平, 李敏, 孙益, 等. 百名名中医治疗慢性萎缩性胃炎临床经验资料的计算机分析研究[J]. 中国中医基础医学杂志, 2008, 14(1): 62-63.

[5] 朱方石, 姒健敏, 王良静. 萎缩性胃炎临床证型分类研究[J]. 世界华人消化杂志, 2003, 11(6): 844-845.

[6] 易平钰, 朱方石. 慢性萎缩性胃炎中医治法分布及方剂运用规律的研究[J]. 世界华人消化杂志, 2011, 19(36): 3696-3699.

[7] 朱方石, 姒健敏, 王良静. 萎缩性胃炎临床证型分类研究[J]. 世界华人消化杂志, 2003, 11(6): 844-845.

[8] 朱方石, 姒健敏. 云母治疗萎缩性胃炎的理论机制探析[J]. 中国中医基础医学杂志, 2003, 9(11): 51-520.

[9] 曾永长, 梁少瑜, 罗佳波, 等. 白花蛇舌草水提部位体内外抗肿瘤实验研究[J]. 中药新药与临床药理, 2011, 22(5): 521-524.

[10] 李靖, 钱军, 贾建光, 等. 四君子汤对胃癌细胞株SGC-7901侧群细胞增殖的影响[J]. 中国中西医结合杂志, 2014, 34(6): 704-709.

[11] 苏克雷, 朱方石, 王晓娜. 胃萎Ⅰ号免煎颗粒对急性胃黏膜损伤模型大鼠胃黏膜保护作用的研究[J]. 辽宁中医杂志, 2013, 40(2): 334-336.

[12] 安振涛.益气健脾方对CAG大鼠RegI及PCNA的影响[D].南京：南京中医药大学，2015.

[13] 唐德才，臧文华，冯海红. 莪术不同品种含药血清对人胃癌细胞BGC823增殖、凋亡及核质比的影响[J]. 北京中医药大学学报， 2013，36(4)：254-257.

[14] 王颖，郭兰萍，黄璐琦，等. 姜黄、莪术、郁金的化学成分与药理作用研究进展[J]. 中国药房，2013，24(35)：3338-3341.

[15] 张创峰，杨友亮，刘普，等. 白花蛇舌草化学成分和药理作用研究进展[J]. 西北药学杂志，2012，27(4)：379-382.

[16] 雅达赋,李少钦. 白花蛇舌草激发肿瘤细胞产生超氧化物和激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶诱导肿瘤细胞凋亡[J].中西医结合学报，2006，4(5)：485-489.

[17] ZHU FS, SI JM, WANG LJ, et al. Effect of mica monomer powder on chief and parietal cells as well as G and D cells in gastric mucosa of chronic atrophic gastritis in rats [J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2008, 14(2): 111-116.

[18] 刘丽梅，陈琳，王瑞海，等. 病证结合方证相应基础研究的现状[J]. 中国中医基础医学杂志,2009，5(5)：334-335.

[19] 衷敬柏，王阶，赵宜军，等. 病证结合与方证相应研究[J].辽宁中医杂志,2006，33(2)：137-139.

[20] SAIMA SADIQ. 慢性萎缩性胃炎中医辨证分型治疗的临床疗效评价研究[D]. 南京:南京中医药大学, 2014.

[21] 彭立，张军平. 试论病证结合方证对应是把握辨证论治的基石[J]. 新中医，2009，41(2)：1-2.

[22] 许颖智，张军平. 病证结合在中医辨证论治中的地位[J].中华中医药学刊,2008，26(11)：2362-2364.

[23] 王永炎.中医药科研形势及发展趋势[J]. 中国中医基础医学杂志,2011，17(7)：705-707.

[24] KYPTA RM，WAXMAN J. Wnt/beta-catenin signalling in prostate cancer [J]. Nature Reviews Urology，2012，9(8): 418-428.

[25] YU XW，XU Q，XU Y，et al. Expression of the E-cadherin/beta-catenin/tcf-4 pathway in gastric diseases with relation to Helicobacter pylori infection：clinical and pathological implications [J]. Asian Pacific journal of cancer prevention：APJCP，2014，15(1): 215-220.

Theoretical Study on the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis with Jianpi Yiqi Formula

ZHU Fang-shi
(JiangsuProvinceAcademyofTraditionalChineseMedicine,Nanjing,Jiangsu210028,China)

This paper discussed about the mechanism of treating chronic atrophic gastritis (CAG) with Jianpi Yiqi Formula.It was expounded from TCM pathogenesis of CAG, the structure of Jianpi Yiqi Formula, pharmacological effects of the drugs and the theory of combination of disease and syndrome and correspondence of prescription and syndrome.We think the weakness of spleen and stomach is the main pathogenesis and pathological process of CAG; Jianpi Yiqi Formula has the function of strengthening the spleen, replenishing Qi and invigorating blood circulation. Its formula drugs have the pharmacological effects of increasing the gastric mucosal blood flow and improving the gastric secretion, protecting gastric mucosa barrier and preventing the progress of cancer. Based on the theory of “combination of disease and syndrome, correspondence of prescription and syndrome” to treating CAG. This paper provided theoretical foundation of the treatment of CAG with Jianpi Yiqi Formula.

Jianpi Yiqi Formula； Chronic atrophic gastritis (CAG)； Efficacy； Theoretical mechanism

国家自然科学基金资助项目(81573966)-健脾益气方对慢性萎缩性胃炎Wint/β-catenin信号通路的调控机制研究

朱方石(1959-)，男，江苏泰州姜堰人，教授，主任医师，医学博士,博士研究生导师，从事中西医结合消化系统疾病的临床与研究。

R573.3+2

A

1006-3250(2017)04-0471-02

2016-10-24