针刺镇痛与脊髓胶质细胞参与慢性痛作用机制研究进展*

端木程琳,乔丽娜,闫娅霞,王俊英,高永辉,陈淑萍,张建梁,刘俊岭

(中国中医科学院针灸研究所, 北京 100700)

针刺镇痛与脊髓胶质细胞参与慢性痛作用机制研究进展*

端木程琳,乔丽娜,闫娅霞,王俊英,高永辉,陈淑萍,张建梁,刘俊岭△

(中国中医科学院针灸研究所, 北京 100700)

慢性疼痛是临床治疗的难题之一，长期以来人们对慢性痛的调控研究一直集中在神经元方面。近年来的研究表明，疼痛的发生尤其是慢性疼痛不仅与神经元有关，与胶质细胞也关系密切。脊髓胶质细胞在痛觉的初级传入和整合以及痛觉调制尤其是慢性痛中枢敏化过程中具有重要作用。针刺是一种有效而副作用极少的治疗慢性痛的手段,可以通过抑制脊髓背角小胶质细胞及星形胶质细胞的活性，抑制或调节胶质细胞膜受体、细胞因子、神经营养因子、细胞内信号通路的活动，抑制神经元-胶质细胞的对话产生镇痛效应。故对脊髓胶质细胞在痛觉调制中的作用和针刺治疗慢性痛中作用机制研究进展进行了综述。

慢性痛； 针刺镇痛； 星形胶质细胞；小胶质细胞； 脊髓背角

慢性疼痛是临床治疗的难题之一，目前临床常用的药物如阿片类药物、非甾体类抗炎药等在长期使用后，在缓解疼痛过程中产生了较大的副作用，如胃肠道症状、肝肾毒性等。

中医理论认为，针刺可以疏通经络，运行气血，调和阴阳，扶正祛邪，有效地激发自身固有的调整机能，从而起到镇痛作用，对于慢性痛也有一定的效果。临床及动物研究发现，针刺治疗慢性痛副作用少、方便经济快捷且作用明显[1]。经过数千年的沉淀，针刺疗法在镇痛方面积累了极其丰富的经验, 在临床中已被广泛应用且疗效稳定。

长期以来，人们对于慢性痛调控的研究一直集中在神经元方面。近年来的一些研究表明，疼痛的发生尤其是慢性疼痛不仅与神经元有关，神经系统的另一类细胞即神经胶质细胞也发挥了重要作用。

1 慢性痛诱导胶质细胞活化

1.1 胶质细胞的特点

神经系统由两大类细胞构成，即胶质细胞和神经元。中枢神经系统(CNS)的胶质细胞主要有星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、脉络丛细胞等，其数量是神经元的10～50倍，而小胶质细胞占胶质细胞的10%～15%，与神经元数量接近[2]。小胶质细胞是CNS的免疫细胞(巨噬细胞), 对机体受到的各种伤害性刺激非常敏感，并实时监查内环境的变化；外界刺激活化水平提高，从分枝状变成阿米巴状，突起缩短、胞体肥大，可吞噬或清除病原体或受损的神经元，分泌抗炎物质、神经生长因子等，对神经元的存活和生命活动起支持、营养、保护和修复作用[3]。 星形胶质细胞占胶质细胞的20%～40%[4]，对血脑屏障的内皮细胞起生化支持作用，为神经组织提供营养，吸收和分泌神经递质，调节pH值和离子平衡，稳定内环境；它也参与神经元的信息传递，是神经元和胶质细胞三联复合体突触结构(tripartite synapse)，即突触前、突触后及其密切相关的星形胶质细胞突起之间的重要组成部分[5]。近10余年的研究结果表明，脊髓背角小胶质细胞和星形胶质细胞分别与慢性炎性痛、神经痛的启动和维持关系密切[6]。

1.2 慢性痛与神经胶质细胞激活

在多种慢性痛模型如外周组织炎症、外周神经损伤、脊神经根结扎或横切、脊髓损伤、骨癌痛中，都观察到神经胶质细胞的激活。胶质细胞的激活可以发生在脊髓和脊髓上中枢，目前大量的研究集中在脊髓背角。脊髓背角是对伤害性信息传递进行初级整合的部位，因此该部位的神经免疫调节对于痛觉的调控至关重要。

采用星形胶质细胞的特异标记物胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、小胶质细胞的特异标记物为白细胞分化抗原11b(CD11b/ OX-42)。在炎性痛慢性神经痛[7-8]大鼠模型上，分别观察到GFAP、OX-42表达显著上调，并伴随如上所述的形态(胞体变大、突起增多)和功能的变化。研究结果还证明，外周炎性/神经损伤后小胶质细胞首先激活，然后是星形胶质细胞的缓慢持续活化。

2 脊髓背角胶质细胞激活的机制

2.1 神经元-胶质细胞交流对话

在脊髓背角，神经元和胶质细胞可相互作用以完成神经生理功能、神经(网络)构型(neuroarchitecture)和内稳态保持，它们的表达类似受体和离子通道。但神经元可通过突触-突触连接长距离传递产生和传播动作电位，而胶质细胞只参加突触局部的交互作用，通过摄取钙离子来感知轴突的电活动，并通过神经递质和离子的摄取维持内环境稳定[9]。外周神经损伤或炎性持续刺激条件下，使脊髓背角初级感觉神经Aδ和C纤维末梢释放多种神经递质，如P物质(SP)、降钙基因相关肽(CGRP)、谷氨酸(Glu)、三磷酸腺苷(ATP)等，以及神经调质如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(GNF)、趋化因子(chemokines)等[10]。 一方面，这些递质作用于背角二级感觉传递神经元膜上相应的受体，如SP的神经激肽(NK)-1受体、Glu的AMPA受体、NMDA 受体及ATP的嘌呤受体P2X、P2Y受体家族等，被激活的受体使感觉传递神经元去极化产生动作电位，并将痛信号向上传递到高位中枢和皮层产生痛觉。另一方面，小胶质细胞和星形胶质细胞膜上相应的受体激活后，活化的星形胶质细胞和小胶质细胞合成释放大量的炎性介质，上调感觉传递神经元的敏感性和反应性。 SP、Glu等还反过来分别作用于背角传入纤维突触前膜相应的受体，释放更多的神经递质, 进一步强化伤害性信号的传递或增强突触可塑性变化，加剧中枢痛敏的形成[11]。位于背角浅层小胶质细胞的P2X4受体，激活促进该细胞合成和释放脑源性神经生长因子(BDNF), 增强神经元的伤害性信息传递[12]。包括神经元和星形胶质细胞释放的趋化因子fractalkine (CX3CL1)，神经元释放的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1 or CCL2)，分别作用于位于小胶质细胞的其各自受体 CX3CR1、CCR2激活,也促进神经元/星形胶质细胞-小胶质细胞之间的交流对话, 增强痛敏反应[13]。

2.2 慢性痛中胶质细胞内信号通路的变化

研究表明，细胞内信号传导通路是慢性痛发生与维持的可能机制。MAPK在神经元和胶质细胞的胞内信号传导中发挥着重要作用。外周神经损伤后，细胞内的一类丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶MAPK，包括c- Jun氨基末端激酶(JNK)、有丝分裂原激活蛋白激酶 p38 族(p38MAPK)、细胞外信号调节激酶(ERK)转导通路等[14]，将细胞外刺激传入细胞核，使小胶质细胞和星形胶质细胞先后激活，参与痛觉过敏的形成和疼痛维持[15]。研究发现，在慢性痛模型中，小胶质细胞中p38通路被激活[16]，而星形胶质细胞中JNK通路也被激活[17]。

p38MAPK的磷酸化也被认为是小胶质细胞活化的标志之一。JNK的激活启动了细胞内的信号级联反应，促进下游一系列和细胞因子有关的转录因子如c-Jun的表达或磷酸化，JNK的活化促进IL-1β的表达和释放。而且既往研究发现，IL-1β能够作用于NMDA受体NR1亚单位并促进其磷酸化，强化疼痛信号传递，促进中枢敏化[18]。

此外在慢性痛过程中，星形胶质细胞长期处于活化状态。有研究发现， Wnt-β-catenin 信号通路的相关分子和基因表达活跃，Wnt-3a恰好主要分布于星形胶质细胞，而Wnt 信号通路与突触的增加和结构的重塑有着重要的作用，这正是疼痛慢性化长时程增强的结构基础。因此，星形胶质细胞 Wnt信号通路也可能是脊神经结扎诱导的神经病理性痛慢性化的机制之一[19]。

2.3 慢性痛中胶质细胞介质的合成和释放

脊髓背角神经胶质细胞对痛敏的形成和维持主要是通过它们释放的胶质介质(促炎细胞因子、神经递质和调质)介导。如小胶质细胞、星形胶质细胞活化后，发生一系列形态改变的同时，分泌兴奋性氨基酸Glu、白介素IL -1β、IL -6、肿瘤坏死因子(TNF)-α和前列腺素(PG)- E2，这些介质如TNF和IL-1β 上调谷氨酸 MAPA或NMDA受体的活性，而IL-6促进感觉神经元SP的合成； IL-1β刺激SP及CGRP的释放，TNF-α、IL-1β 及IL-6共同作用可促进PG-E2的生成；PG-E2可增加神经元对化学、机械、温度刺激的敏感性等。神经元的兴奋性提高又会进一步释放更多的神经递质，强化胶质细胞的激活，构成一个神经元-胶质细胞组成的背角痛敏正反馈回路，促进痛觉过敏、超敏的形成、发展和维持[13，17，20]。

此外，在痛敏发生发展的过程中，脊髓背角内的抗敏化内在机制，包括阿片系统、GABA、甘氨酸、腺苷、去甲肾上腺素、5-HT、抗炎细胞因子IL-4、IL-10等也发生了相应变化。如炎性痛大鼠，背角星形胶质细胞的GABAB受体磷酸化，转录及翻译发生了一系列时间依赖性变化，提示炎症痛中GABAB受体可能通过多种途径参与脊髓水平痛觉调制[21]。

3 针刺治疗慢性痛与脊髓背角神经胶质细胞的活动

3.1 针刺可以抑制慢性痛胶质细胞活性

目前国内外临床和动物实验均表明,针刺对多种慢性疼痛如神经痛、炎症痛、内脏痛等均具有较好的镇痛效应。在针刺镇痛中,阿片系统的激活是其产生镇痛效应的重要机制。 早期的研究证明，针刺后，中枢神经系统内抑制性神经递质尤其是内源性阿片肽的释放、阿片样物质含量明显增加，达到了镇痛效果[22]。近年来的研究结果表明，针刺可以明显抑制慢性痛动物脊髓背角胶质细胞激活。如在关节炎慢性痛大鼠模型上，脊髓OX-42免疫反应物质在关节炎3 d达峰值，GFAP免疫反应物质在关节炎第3天开始上调，第10天达最高水平。多次电针环跳、阳陵泉后，脊髓背角GFAP免疫阳性细胞密度明显降低，即抑制了关节炎诱导的星形胶质细胞的激活。鞘内注射低剂量的非选择性胶质细胞抑制剂氟代柠檬酸(FC, 0.1nmol)，脊髓GFAP和OX-42的表达水平显现轻到中度的抑制，但对关节炎诱导的触诱发痛和热痛过敏无明显效应，而联合使用0.1nmol FC和电针则大大增强电针对脊髓胶质细胞活性和关节炎性痛敏的抑制，抑制的幅度和时程均明显增加。电针联合使用对痛阈没有明显影响的低剂量美满霉素(抑制小胶质细胞)也可显著增强电针对炎性痛敏和脊髓小胶质细胞活性的抑制[23]。 在脊神经结扎(L5)造成的神经痛大鼠上，术后3 d OX-42标记的小胶质细胞激活达峰值，然后逐渐减弱，GFAP标记的星形胶质细胞激活7 d达到高峰，术后14 d仍维持。电针足三里、昆仑缓解疼痛反应的同时，可显著抑制腰段脊髓这两类胶质细胞的激活[24]。

3.2 电针抑制胶质细胞激活的途径

现代研究表明，针刺可以通过影响阿片肽及其受体来影响胶质细胞，胶质细胞表达多种阿片受体亚型,电针引起的内源性阿片肽释放，可直接作用于胶质细胞上的阿片受体,引起其代谢、形态和功能等各方面的改变，进而抑制胶质细胞兴奋性神经递质和促炎性因子的合成和释放。

电针可以通过调整细胞周期影响胶质细胞激活。近来有报道[25]，中枢神经系统损伤后星形胶质细胞活化增殖，标记物GFAP蛋白表达升高，针刺可以通过下调细胞周期因子CyclinD1 的表达，从而减少GFAP 蛋白的表达,抑制星形胶质细胞增殖,为神经再生和功能重建提供有利的生存环境。

电针可以通过调节慢性痛中胶质细胞膜受体、细胞因子、神经营养因子、细胞内信号通路的活动，抑制胶质细胞的激活起到镇痛作用。有报道，在慢性神经痛模型中，电针减轻疼痛的同时，可抑制脊髓背角I-II板层星形胶质细胞TNF-β mRNA 和 IL-1β mRNA 表达[26]，激活脊髓背角和背根节的生长抑素(非阿片神经肽)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)及其受体家族(GFR)β-1系统[27]，显著上调脊髓轴突导向因子Eph-B3蛋白和基因及Eph-B1基因表达[28]，下调脊髓OX-42/GFAP/基质金属蛋白(MMP)-9/MMP-2/ TNF-α/IL-1β 的活性[29]。在慢性炎症痛模型中，电针可以激活脊髓内源性孤啡肽受体系统，下调脊髓磷酸化p38 MAPK/ATF-2/VR-1 通路[30]，抑制脊髓背角SP/NK-1受体表达[31]和腰段脊髓背角(I-IV板层)c-fos标记的神经元异常活动[32]。经皮电刺激涌泉穴可以引起脊髓、躯体感觉皮层等部位ERK2激活及 c-Fos 蛋白表达变化而抑制炎性痛[33]。此外，针刺镇痛与其对抗脊髓胶质细胞激活，还与百日咳毒素(PTX)敏感的细胞膜Gi/O蛋白、MAPK介导的信号通路以及下游NF-kappa B、 c-fos 及 c-jun 蛋白表达密切相关[34]。

4 小结与展望

国际疼痛研究协会(IASP)将慢性痛定义为“超过正常的组织愈合时间(一般为1个月)的疼痛”，也有人把慢性疼痛比喻为一种不死的癌症。世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”。目前，中国至少有一亿以上的慢性疼痛患者，慢性疼痛作为一种病症，已引起全世界的高度重视。

在过去的10多年里对胶质细胞的研究，表明它们在慢性疼痛的维持中发挥了不可忽视的作用。胶质细胞对神经元而言，不只是支持和营养功能；慢性疼痛也不只是神经元的可塑性变化，胶质细胞的功能异常也起了非常重要的作用。脊髓胶质细胞的激活及其释放的炎性介质及各种信号通路对痛觉调制具有重要作用。随着研究的不断深入，发现越来越多的信号分子和介质，以调节胶质细胞为靶点的药物和方法将为慢性痛的治疗提供新的治疗方法。

针刺缓解慢性痛与其抑制脊髓背角小胶质细胞和星形胶质细胞的活动密切相关。但是，针刺体表穴位通过什么途径对脊髓背角胶质细胞产生抑制作用的确切机制及规律、针刺刺激如何通过痛觉调控节段性抑制和脑干-脊髓的下行抑制、通过调动脊髓背角内源性镇痛环路来完成仍远不清楚。这类研究有可能从神经免疫角度揭示针刺镇痛作用的新靶点，为针刺镇痛机制的研究开辟一条新的研究途径。

[1] BRUNELLI B, GORSON K C. The use of complementary and alternative medicines by patients with peripheral neuropathy[J].Neurol，2004,218:59-66.

[2] PRINZ M, TAY TL, WOLF Y, et al. Microglia: unique and common features with other tissue macrophages[J]. Acta Neuropathologica, 2014, 128 (3): 319-331.

[3] HANISCH UK, KETTENMANN H. Microglia: active sensor and versatile effector cells inthe normal and pathologic brain[J]. Nat Neurosci, 2007, 10(11):1387-1394.

[4] VERKHRATSKY A, BUTT AM. Numbers: how many glial cells are in the brain? Glial Physiology and Pathophysiology[J]. John Wiley and Sons, 2013: 93-96.

[5] ARAQUE A, PARPURA V, SANZGIRI RP, et al. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner[J]. Trends in Neuroscience， 1999，22 (5): 208-215.

[6] JESSEN K R. Glial cell [J]. Int J Biochem Cell Biol, 2004,36:1861-1867.

[7] 富歆. 脊髓孤啡肽在大鼠炎症痛及针刺镇痛中的作用及其机制研究[D]. 上海：复旦大学，2006.

[8] 汪伟. 神经元-星形胶质细胞相互调控在神经病理性痛及镇痛中的作用[D]. 西安:第四军医大学，2011.

[9] EULENBURG V, GOMEZA J. Neurotransmitter transporters expressed in glial cells as regulators of synapse function. Brain Res[J]. Rev, 2010,63:103-112.

[10] GWAK YS, KANG J, UNABIA GC,et al. Spatial and temporal activation of spinal glial cells: role of gliopathy in central neuropathic pain following spinal cord injury in rats[J]. Exp Neurol, 2012, 234(2):362-372.

[11] POCOCK JM, KETTENMANN H.Neurotransmitter receptors on microglia[J]. Trends Neurosci, 2007,30(10):527-535.

[12] TSUDA M, MASUDA T, TOZAKI-SAITOH H, et al. Microglial regulation of nuropathic pain[J]. J Pharmacol Sci, 2013,121(2):89-94.

[13] BRADESI SBRADESI S. Role of spinal cord glia in the central processing of peripheral pain perception[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010,22(5): 499-511.

[14] 何颖,刘晓,朴正根. 星形胶质细胞和小胶质细胞与神经病理性疼痛[J]. 广东牙病防治, 2013, 21(4): 217-220.

[15] 龚伟. p38MAPK信号转导通路在电针镇痛中的作用及机理[D]. 广州: 第一军医大学, 2004.

[16] CHANG YW, TAN A, SAAB C, et al. Unilateral focal burn injury is followed by long-lasting bilateral allodynia and neuronal hyperexcitability in spinal cord dorsal horn[J]. J Pain, 2010,11:119-30.

[17] ZHUANG ZY, WEN YR, ZHANG DR, et al. A peptide c-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor blocks mechanical allodynia after spinal nerve ligation: respective roles of JNK activation in primary sensory neurons and spinal astrocytes for neuropathic pain development and maintenance[J]. J Neurosci, 2006,26:3551-60.

[18] GUO W, WANG H, WATANABE M, et al. Glial-cytokine-neuronal interactions underlying the mechanisms of persistent pain[J]. J Neurosci， 2007, 27:6006-6018.

[19] 周扬. 脊髓背角胶质细胞在外周神经损伤所致神经病理性痛中的作用[D].西安: 第四军医大学, 2012.

[20] 谭煌英,李圆,程志强,等. 脊髓胶质细胞激活与病理性疼痛[J]. 医学研究通讯, 2004, 33(11): 28-30.

[21] POCOCK JM, KETTENMANN H. Neurotransmitter receptors on microglia[J]. Trends Neurosci, 2007, 30(10):527-535.

[22] 韩济生. 针刺机理研究的最新进展[J]. 针刺研究, 1988(1): 36-38.

[23] 孙珊. 脊髓胶质细胞参与电针对关节炎大鼠痛敏反应的抑制[D]. 上海: 复旦大学, 2006.

[24] LIANG Y, QIU Y, DU J, et al. Inhibition of spinal microglia and astrocytes contributes to the anti-allodynic effect of electroacupuncture in neuropathic pain induced by spinal nerve ligation[J]. Acupunct Med, 2015, 34(1):40-47.

[25] 颜灿群,黄光英,甘云波,等. 针刺抗脑缺血胶质增生的作用[J]. 华中医学杂志, 2008, 32(2): 81-82.

[26] SUN T, CUI CB, LUO JG, et al. Effect of electroacupuncture on the expression of spinal glial fibrillary acidic protein, tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta in chronic neuropathic pain rats[J]. Zhen Ci Yan Jiu, 2010, 35(1):12-16.

[27] DONG, XIE H, MA F, et al.Effects of electroacupuncture on expression of somatostatin and preprosomatostatin mRNA in dorsal root ganglions and spinal dorsal horn in neuropathic pain rats.[J]. Neurosci Lett, 2005, 385(3):189-194.

[28] JU Z, CUI H, GUO X, et al. Molecular mechanisms underlying the effects of acupuncture on neuropathic pain[J]. Neural Regen Res, 2013, 8(25):2350-2359.

[29] GIM GT, LEE JH, PARK E, et al. Electroacupuncture attenuates mechanical and warm allodynia through suppression of spinal glial activation in a rat model of neuropathic pain[J]. Brain Res Bull, 2011, 86(5-6):403-411.

[30] FANG JQ, DU JY, LIANG Y, et al. Molecular mechanisms underlying the effects of an intervertion of electroacupuncture on spinal p38 MAPK/ATF-2/VR-1 pathway in treating inflammatory pain induced by CFA in rats[J]. Mol Pain, 2013(22):9-13.

[31] ZHANG RX, LIU B, QIAO JT, et al.Electroacupuncture suppresses spinal expression of neurokinin-1 receptors induced by persistent inflammation in rats[J]. Neurosci Lett, 2005, 384(3):339-343.

[32] QI DB, LI WM. Effects of electroacupuncture on expression of c-fos protein in the spinal dorsal horn of rats with chronic visceral hyperalgesia[J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao, 2012, 10(12):1490-1496.

[33] YANG L, YANG L, GAO X. Transcutaneous electrical nerve stimulation on Yongquan acupoint reduces CFA-induced thermal hyperalgesia of rats via down-regulation of ERK2 phosphorylation and c-Fos expression[J]. Anat Rec (Hoboken), 2010, 293(7):1207-1213.

[34] ZHAO . Neural mechanism underlying acupuncture analgesia[J].ProgNeurobiol, 2008, 85(4):355-375.

Development of Researches on Mechanisms of Glial Cells-involved Chronic Pain and Acupuncture Analgesia

DUANMU Cheng-lin, QIAO Li-na, YAN Ya-xia, WANG Jun-ying, GAO Yong-hui, CHEN Shu-ping,ZHANG Jian-liang, LIU Jun-ling△

(InstituteofAcu-moxibustion,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing, 100700,China)

This paper explores the effects of glial cells in pain mechanisms and acupuncture in the treatment of chronic pain. Chronic pain is one of the intractable diseases in clinical practice. In the past, in revealing the underlying mechanisms of chronic pain, neurons in the peripheral and central nervous system have been focused on all along. In recent years, it has been found that the glial cells are also closely associated with the development of pain. In the present paper, the authors introduce the roles of microgliacytes and astrocytes of the spinal dorsal horns (DH) in the development of chronic inflammatory pain and neuropathic pain and their involvement in acupuncture analgesia. Experimental results indicated that when inducing pain relief, acupuncture can inhibit activation of both microglia and astrocytes in the spinal DH, and suppress neuron-microglia-astrocyte cross-talk by down-regulating pro-inflammatory cytokine levels, receptor protein expression, intracellular ERK/MAPK signaling pathway. However, the more detailed mechanisms underlying acupuncture therapy for relieving chronic pain needs being researched further.

Chronic pain; Acupuncture analgesia; Astrocytes; Microglia; Spinal dorsal horn

国家自然科学基金资助项目(81273830)-针刺对杏仁核介导的痛感觉成分和情感成分影响机制研究，(81202762)-累积电针对慢性神经痛大鼠脊髓星形胶质细胞作用的研究，(81473779)-针刺镇痛效应的小胶质细胞阿片受体竞争抑制机制；国家重点基础研究发展计划(973)计划中医专项(2013CB531904)-针药复合麻醉在甲状腺手术的应用及穴位特异性研究，(2007CB512505)-针制麻醉甲状腺手术的神经生物学机制研究

端木程琳(1990-)，女，医学硕士，从事针刺镇痛机制与研究。

△通讯作者：刘俊岭(1946-)，男，研究员，从事针刺镇痛机制研究，Tel: 13521898023，E-mail:13521898023@163.com。

R441.1

A

1006-3250(2017)03-0443-04

2016-08-14