mTOR信号通路在脊髓损伤中的作用研究进展

陈宗海 陈显兵* 严米娅 彭 璇

（湖北民族学院医学院，湖北 恩施 445000）

mTOR信号通路在脊髓损伤中的作用研究进展

陈宗海 陈显兵* 严米娅 彭 璇

（湖北民族学院医学院，湖北 恩施 445000）

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR信号通路在细胞代谢，细胞增殖和细胞存活等多种细胞功能中发挥重要作用。mTOR在创伤和多种神经细胞系统疾病中，参与神经保护和神经再生功能的调节。在脊髓损伤急性期使用雷帕霉素抑制mTOR信号通路会产生神经保护作用，减少损害部位的继发性损伤。mTOR参与脊髓损伤后的多个病理生理过程，然而，mTOR信号通路在脊髓损伤后的作用尚未完全阐明。本文回顾以往研究中mTOR信号通路在脊髓损伤后的神经保护和神经再生作用，讨论一些尚未解决的问题。

脊髓损伤；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；自噬

哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞代谢、增殖、死亡和存活等功能中发挥重要作用，其作用的发挥涉及多个生理过程，如转录、mRNA逆转录、翻译、核糖体合成、自噬和细胞骨架形成[1]。mTOR参与中枢神经的损伤和病变过程，如阿尔茨海默病，帕金森病，脑卒中和亨廷顿病，抑制mTOR活性可以降低这些病变的神经变性。此外，创伤性脑损伤、新生儿缺氧所致脑损伤等中枢神经系统损伤后，抑制mTOR通路，能够减少神经组织损伤[2]。小鼠脊髓损伤模型在用雷帕霉素抑制mTOR信号通路后减轻了脊髓损伤程度并改善了小鼠运动功能障碍[3]。这表明，mTOR在中枢神经系统的神经保护和神经再生中作用重大。然而，mTOR的作用尚未完全阐明。现将mTOR信号通路在脊髓损伤中的作用研究进展情况综述如下。

1 mTOR信号通路在脊髓损伤后不同时期所发挥的作用

脊髓损伤涉及多个病理生理损伤及再生过程。损伤发生后的不同时间段病理生理过程在不断进展。首先，脊髓受到的是机械损伤，后续进展为出血性坏死，随着时间的延迟，继发性损伤过程被激活，组织损伤加剧。继发性损伤主要发生于脊髓损伤发生后的24 h～3 d。继发性损伤阶段有较多的细胞和分子改变发生，包括细胞死亡、炎症、巨噬细胞活化、轴突变性及髓鞘消失等损伤性改变。继发性损伤阶段后，多种再生过程出现，轴突后轴突髓鞘再生主要开始于脊髓损伤发生的1周之后。此外，围绕损伤部位形成的反应性星形胶质细胞增生主要发生在损伤后1～2周后[4]。因此，脊髓损伤后大致可以分为急性机械损伤期，损伤后0～24 h；急性继发损伤期，损伤后1～7 d，主要发生与损伤后1～3 d；慢性再生修复期，损伤1周后。

因为这些病理生理变化在损伤后不同时段分别发生，探讨mTOR通路在急性期和慢性期功能的差异就很重要。在急性期，mTOR在细胞死亡、炎症和巨噬细胞激活等继发性损伤过程中发挥重要作用。已有研究表明，抑制mTOR能够减少脊髓损伤后的细胞死亡和神经组织损伤，抑制mTOR能够调节小胶质细胞内的多种细胞因子，诱导促炎性标志物和NO合成酶活性减少，产生明显的抗炎作用。此外，抑制mTOR信号通路能减少诱导性NOS的表达水平和小胶质细胞活化这些引起神经元损伤的重要因素[5]。在慢性期，mTOR调节受损神经组织的再生。通过雷帕霉素抑制mTOR可以抑制新蛋白质合成和细胞增殖，进而促进轴突的再生。mTOR信号通路也参与中枢神经系统髓鞘和少突胶质细胞分化的调节。

总之，这些结果说明在脊髓损伤后的不同时间段，mTOR的作用存在差异，在脊髓损伤后，抑制mTOR信号通路在急性期有明显的减少神经损伤，保护神经作用；在慢性期mTOR信号通路则能够调节髓鞘和少突细胞增殖和分化，调控再生修复过程。因此，以后关于脊髓损伤后mTOR通路的神经保护、神经再生相关的研究工作，需要考虑其在不同时期作用的差异。

2 mTOR信号通路在脊髓损伤急性期的神经保护机制

中枢神经系统损伤后，抑制mTOR有明显的神经保护作用。然而，mTOR神经保护作用相关的细胞和分子机制尚未完全阐明。一个潜在的神经保护作用机制是通过激活自噬来阻断细胞凋亡。抑制mTOR能够诱导自噬，进而增强了线粒体的清除能力，从而减少细胞色素C的释放以及下游半胱天冬酶（caspase）的活性，下调了细胞凋亡，减少了神经细胞死亡。在多种疾病模型如心肌缺血再灌注模型、新生儿缺血缺氧引起脑损伤模型中，抑制mTOR通路能够上调细胞自噬，下调细胞凋亡，表现出较强的细胞保护作用[6]。

mTOR在活化巨噬细胞和小胶质细胞中有重要作用。脊髓损伤后，来自于周围循环系统中的巨噬细胞和衍生的小胶质细胞是炎症的主要效应器。尤其是在损伤后的急性阶段，活化的巨噬细胞和小胶质细胞产生大多种促炎因子，如IL-1β、TNF-α等，促使发生继发组织损伤、神经元缺失和髓鞘脱落。抑制mTOR能够压制巨噬细胞和小胶质细胞的活性，进而使促炎因子的合成分泌下降，减少神经炎症。抑制mTOR能够减轻炎症，进而减少脊髓损伤后的继发性损伤。已有研究表明，脊髓损伤后，mTOR 及下游通路的激活，是被损伤后的外周炎症所激活，而不是被神经机械损伤激活，mTOR被激活后进一步增加致炎效应[7]。mTOR与脊髓损坏后继发炎症的调控密切相关。

3 抑制mTOR对脊髓损伤后神经组织损伤的防治作用

抑制mTOR信号通路对中枢神经系统有保护作用。通过雷帕霉素抑制mTOR能够减少急性脊髓损伤小鼠的神经组织损伤，注射雷帕霉素后，脊髓损伤部位p70S6K蛋白的磷酸化水平显著下降，微管相关蛋白1的轻链3（Lc3）和自噬基因Beclin1的表达水平增高，这说明雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路来促进自噬[8]。抑制脊髓损伤小鼠的mTOR信号后，受损脊髓部位的神经元损伤和细胞死亡明显减少，运动功能得以改善，这说明中枢神经系统受损后抑制mTOR具有明显的神经保护作用。另一项研究表明，使用mTORC1和mTORC2的双重抑制剂KU0063794，可以减少脊髓损伤小鼠的神经组织损伤的程度，能够改善受损的运动能力[9]。调节mTOR产生的神经保护作用的具体机制尚不明确，还有待阐明。探明中枢神经系统损伤后抑制mTOR死亡潜在神经保护机制有很重要的意义。

4 mTOR抑制剂对脊髓损伤后细胞死亡和器官老化的防治作用

无论是脊髓损伤后轴受损轴突恢复生长的能力还是神经的多种功能，都会随着年龄的增加而下降。关于脊髓损伤的研究显示脊髓功能恢复随着年龄增高而下降。此外，哺乳动物脊髓中运动神经元的数量，也是随着年龄增加而减少。脊髓损伤会诱导β淀粉样前体蛋白和β淀粉样肽在损伤部位聚集，这两种物质于老化运动神经元的神经变性过程相关，雷帕霉素可以上调神经元自噬标志物的表达，减少β淀粉样肽的水平，对阿尔茨海默病的动物模型有治疗效果。脊髓损伤后，活性氧（ROS）会导致DNA损伤，增加细胞衰老，进而增加神经组织损伤，雷帕霉素抑制mTOR可能导致更多抗氧化作用，减少DNA损伤和组织老化[10]。

因此，抑制mTOR通路被认为能减少中枢神经系统细胞衰老和组织老化，防止年龄依赖性的神经再生能力下降。雷帕霉素治疗可能有利于受损脊髓的再生能力，有助于脊髓损伤治疗的发展。

5 mTOR抑制剂的临床应用情况

抑制mTOR通路有免疫抑制和肿瘤抑制作用。迄今为止，mTOR抑制剂已被广泛使用，作为免疫抑制剂用于器官移植患者，作为抗癌剂用于癌症患者。多种抑制mTOR的免疫抑制药物已开发并用于防止器官移植后的排斥反应和肿瘤的治疗。然而，mTOR抑制剂还没有用于治疗中枢神经系统损伤。以往研究采用多种中枢神经系统受损模型，已经证实了抑制mTOR信号通路能减少神经组织损伤[11]。因此，mTOR抑制剂可能可以减轻脊髓损伤患者的继发损伤。为了能够允许mTOR抑制剂运用于中枢神经系统疾病的治疗，进一步探明mTOR信号通路调节在不同神经系统疾病中的神经保护和再生机制是很有必要的。

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R-33；R651.2

A

1671-8194（2017）18-0034-02

国家自然科学基金[基于PI3K/AKT/mTOR/自噬和Nrf2/ARE信号通路探讨——对脊髓损伤修复作用及机制（代码：H2802）]

*通讯作者:E-mail: 653388390@qq.com