肺动脉高压靶向药物治疗进展

何建国，黄丽

专题评论

肺动脉高压靶向药物治疗进展

何建国，黄丽

肺动脉高压(PH)是指静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。临床分为五类：第1类动脉性肺动脉高压 (PAH)；第2类左心疾病引起的PH；第3类肺部疾病和(或)低氧引起的PH；第4类血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和其他肺动脉闭塞病所致PH；第5类不明原因的和(或)多重因素机制引起的PH。近20年来，PAH的药物治疗取得了突破性进展，针对不同作用靶点的药物不断涌现，使PAH患者预后显著改善。PH的靶向治疗药物主要包括作用于前列环素、一氧化氮（NO）、内皮素三条经典途径中的不同靶点的靶向药物。

1 前列环素途径靶向药物

前列环素是一类强效的血管舒张剂，主要由内皮细胞产生，同时具有抗血小板聚集，抗增殖功能，通过环磷酸腺苷（cAMP）信号通路发挥作用，主要包括：前列环素类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素）和前列环素IP受体激动剂（Selexipag）。

1.1 依前列醇

依前列醇是静脉输注的前列环素类似物，用于世界卫生组织（WHO）心功能分级（WHO-FC）Ⅲ～Ⅳ级的PAH患者（推荐级别Ⅰ）。推荐起始剂量为2～4 ng/（kg·min），根据患者的反应逐渐增加剂量，临床研究中显示最佳剂量大多在 20～40 ng/（kg·min）。

临床随机对照试验（RCT）研究显示，重度特发性肺动脉高压（IPAH）患者在依前列醇治疗8周后，患者肺血管阻力（PVR）和平均肺动脉压（mPAP）显著降低，且在为期18个月延续研究中，患者持续获益；在硬皮病相关性PAH及不可手术的CTEPH研究中也得到证实，依前列醇可显著提高患者运动耐量，改善肺循环血流动力学；且研究显示，依前列醇可降低PAH患者死亡率达70%[1-3]。

1.2 伊洛前列素

伊洛前列素是雾化吸入的前列环素类似物，临床主要用于WHO-FCⅢ和Ⅳ级的PAH患者（推荐级别分别为Ⅰ和Ⅱb）。研究发现，伊洛前列素（2.5 μg/次或5 μg /次，一天吸6～9次，平均吸入剂量为30 μg/d）治疗可显著提高NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的PAH和CTEPH患者6分钟步行距离（6MWD），改善心功能，降低临床恶化比例，但晕厥发生率在治疗组相对更高[4]。

1.3 曲前列尼尔

曲前列尼尔为稳定的前列环素类似物，主要用于皮下和静脉注射，同样推荐用于WHO-FCⅢ和Ⅳ级的PAH患者（皮下注射推荐级别分别为Ⅰ、Ⅱb；静脉注射推荐级别分别为Ⅱa、Ⅱb）。皮下注射是通过皮下导管连接微型泵控制，推荐起始剂量为1～2 ng/（kg·min），随后根据患者反应逐渐增加剂量，大部分患者最佳剂量在20～80 ng/（kg·min）。在RCT 研究中，PAH患者在经皮下注射曲前列尼尔治疗12周后，6MWD明显增加，特别是对于病情相对严重的患者，6MWD增加程度与药物剂量明显相关[5]。对于皮下注射无法耐受的患者可考虑静脉途径。

1.4 贝前列素

贝前列素是第一个前列环素类似物口服制剂，临床推荐用于WHO-FCⅢ的PAH患者（推荐级别Ⅱb）。在RCT研究中，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级的PAH患者在接受贝前列素治疗12周后，运动耐量和症状明显改善，但治疗初期药物相关的不良反应较明显[6]。

1.5 Selexipag

Selexipag是一种选择性的前列环素IP受体激动剂，目前主要推荐用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ级的PAH患者（推荐级别Ⅰ）。 在Selexipag 的2期临床研究中，在内皮素受体拮抗剂（ERAs）和5-磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i）背景治疗下， Selexipag可使PAH患者PVR平均下降达30.3 %，且耐受性良好[7]。随后在GRIPHON 3期临床研究中，接受或未接受ERAs 和PDE-5i治疗的PAH患者在Selexipag治疗12周后（起始剂量200 μg bid，随后根据患者耐受性，每周按200 μg bid剂量逐渐上调直到最大剂量1600 μg bid），研究主要复合终点（全因死亡、PAH相关并发症）发生率显著降低，但两组死亡率无明显差异[8]。

2 一氧化氮（NO）作用途径靶向药物

NO作为细胞内重要信号分子，可通过激活环磷酸鸟苷（cGMP）通路，抑制细胞外钙离子内流，引起血管舒张。目前批准的用于PAH治疗的NO作用途径靶向药物主要包括PDE-5i（西地那非、他达那非、伐地那非）和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（Riociguat）两大类。

2.1 西地那非

西地那非目前主要推荐用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱb）的PAH患者，成人推荐剂量为20 mg tid。RCT研究显示，对于症状性PAH患者，西地那非（20 mg、40 mg或80 mg，tid）治疗能明显增加6MWD、降低mPAP、改善心功能分级，但增加西地那非剂量（40 mg或80 mg，tid）并不能进一步增加疗效[9]。而对于严重的PAH及艾森曼格综合征患者，研究发现西地那非也能显著改善患者的运动耐量、心功能和肺循环血流动力学，且无明显严重不良反应发生[10，11]。

2.2 他达那非

他达那非目前主要推荐用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱb）的PAH患者，成人推荐剂量为40 mg，qd。在PHIRST大规模临床研究中，PAH患者（其中53 %患者同时接受了波生坦治疗）在40 mg的剂量下耐受性良好，并且治疗16周后患者运动耐量、生活质量明显改善，临床恶化时间明显延长[12]。在其安全性和有效性的延长随访研究中，接受他达那非（20 mg或40 mg，qd）治疗的患者在治疗第68周时心功能明显改善，且不良事件发生率最低[13]。

2.3 伐地那非

伐地那非临床主要推荐用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推荐级别Ⅱb）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱb）的PAH患者。在EVALUATION研究中，PAH患者在接受伐地那非治疗（5 mg，qd，持续4周；随后5 mg，bid，维持剂量）12周后，运动耐量和肺循环血流动力学明显改善，在后续12周的延展性研究中，患者持续获益且仅部分患者出现轻度或者短暂的不良反应[14]。

2.4 Riociguat

Riociguat目前主要推荐用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱb）的PAH患者，及不可手术的或术后持续或复发的CTEPH患者（推荐级别Ⅰ），推荐成人起始剂量为1 mg tid，随后根据患者耐受性按照每2周0.5 mg的剂量逐渐向上滴定，直到最大剂量2.5 mg tid。在PATENT-1研究中，对于未接受任何靶向药物治疗或接受过内皮素受体拮抗剂或前列环素类药物治疗的症状性PAH患者，Riociguat可显著改善患者运动耐量、肺循环血流动力学、心功能分级，延长临床恶化时间[15]；CHEST-1研究中，不能手术或者术后持续或复发的CTEPH患者在Riociguat治疗后，运动耐量和PVR也明显改善[16]。

3 内皮素作用途径靶向药物

内皮素1是强效的血管收缩剂，阻滞内皮素1受体作用已成为PAH治疗的重要途径，目前批准上市的用于PAH治疗的内皮素受体拮抗剂主要包括：波生坦、安立生坦和马西替坦。

3.1 波生坦

波生坦是一种非选择性的内皮素受体A和B的拮抗剂，于2001年批准上市，主要推荐用于WHO-FCⅡ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱb）的PAH患者，推荐起始剂量为62.5 mg bid，4周后改为125 mg bid维持。

BREATHE-1研究显示，波生坦能明显提高特发性或结缔组织病（CTD）相关性PAH患者运动耐量、WHO心功能分级，延长疾病恶化时间[17]。EARLY和BREATHE-5研究中，对于WHO-FCⅡ的PAH患者和WHO-FCⅣ艾森曼格综合征患者，波生坦也能使其明显获益[18，19]。但在BREATHE-2研究中，对于NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ的IPAH或CTD-PAH患者，波生坦+依前列醇联合治疗与单一依前列醇治疗相比，并未能显著改善肺循环血流动力学[20]。

3.2 安立生坦

安立生坦是一种选择性的内皮素受体A拮抗剂，目前主要推荐用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱb）的PAH治疗。推荐起始剂量为5 mg qd，根据患者耐受性可加至10 mg qd。

ARIES-1和ARIES-2研究探索了不同剂量（5 mg 或10 mg；2.5 mg或 5 mg）安立生坦对PAH的疗效，治疗12周后发现患者运动耐量明显提高、心功能和临床恶化程度明显改善，且患者对不同剂量药物耐受良好[21]。

3.3 马西替坦

马西替坦为非选择性的内皮素受体A和B拮抗剂，具有高度亲脂性和组织靶向性，是一种高效的组织靶向内皮素受体拮抗剂。目前主要推荐用于WHO-FC Ⅱ～Ⅲ（推荐级别Ⅰ）和WHO-FC Ⅳ级（推荐级别Ⅱb）的PAH治疗，推荐成人剂量为10 mg qd。在临床RCT研究中，PAH患者接受3 mg或10 mg治疗约100周后发现，对于接受过或未接受其他靶向药物治疗的患者，马西替坦均能明显降低复合终点（死亡、房间隔造口术、肺移植、前列环素类似物使用）发生率，提高患者运动耐量[22]。

4 靶向药物的联合治疗

近年来研究分析显示，联合药物治疗能明显增加6MWD，改善肺循环血流动力学，延缓疾病进展。联合治疗可以起始联合或序贯联合，对于低或中度风险的PAH患者（WHO-FC Ⅱ～Ⅲ）推荐起始单一药物治疗或联合口服药物治疗；对于高风险的PAH患者（WHO-FCⅣ），推荐起始即联合药物治疗，包括口服靶向药物和静脉前列环素类药物；如若疗效不佳则推荐双联或三联药物序贯疗法。

安立生坦+他达那非联合治疗在指南中已被列为WHO-FC Ⅱ～Ⅲ的PAH联合药物治疗的首要推荐（推荐级别Ⅰ），WHO-FCⅣ的 PAH患者作Ⅱb类推荐。对于WHO-FCⅢ～Ⅳ的严重PAH患者，依前列醇+波生坦+西地那非三联药物治疗目前指南列为Ⅱa类推荐，波生坦+依前列醇治疗目前指南列为Ⅱa类推荐。

5 其他研究中的靶向药物

酪氨酸激酶抑制剂、吸入性血管活性肠肽、血清素拮抗剂等目前尚未获得满意疗效。Rho激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、血管生成素-1抑制剂，弹性蛋白酶抑制剂等目前已进入早期研究阶段。干细胞疗法（内皮祖细胞）目前已在PAH患者中进行初步疗效验证和剂量探索。其他针对免疫和炎症、线粒体功能紊乱、BMPR2信号通路、铁缺乏、肺动脉去神经等疗法目前也已进入临床研究阶段，部分研究已初步证实对PAH治疗有效[23]。

目前批准的PH靶向药物主要适应症大多为第1类的PAH，Riociguat可同时适用于第4类不可手术或术后持续或复发的CTEPH患者，靶向药物对于第2类和第3类PH的治疗目前尚缺乏足够的循证医学证据，且目前指南也并不推荐使用，第5类PH的靶向药物治疗目前也缺乏临床研究证据。在PH治疗时，临床药物的选择需根据患者病情（包括症状、运动耐量、肺循环血流动力学、心功能等），以及患者的耐受性等因素进行综合评估，酌情选择最佳治疗方案。PH是一类多病因的复杂疾病，治疗PH的同时应注意病因及基础治疗，并密切随诊，监测药物不良反应和病情变化，以便达到改善PH预后的目的。

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100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 肺血管病中心

何建国 主任医师 博士 主要从事肺血管病研究 Email:hejianguofw@163.com 通讯作者：何建国

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(编辑：汪碧蓉)