纤维蛋白原在心血管疾病中的临床应用价值

李晓娟、李铁威综述，张洋审校

综述

纤维蛋白原在心血管疾病中的临床应用价值

李晓娟、李铁威综述，张洋审校

纤维蛋白原（FIB）是由肝脏合成、分泌的具有凝血功能的血浆糖蛋白，在外周血中含量丰富。FIB经凝血酶作用转变为纤维蛋白而发挥其生理止血功能。在病理条件下，FIB使血液处于高凝状态，直接参与血栓的形成和发展。此外，FIB也可作为炎性因子与血管内皮、平滑肌细胞及炎性细胞相互作用，参与动脉粥样硬化的发生、发展过程。FIB作为心血管疾病发病的重要危险因素已得到大量组织病理学、临床试验及流行病学研究的证实。而目前国内关于FIB与心血管疾病关系的研究进展尚少有报道，本文就FIB在心血管疾病中临床应用价值的相关研究进展做一综述。

纤维蛋白原；心血管疾病

纤维蛋白原（FIB）是一种血浆糖蛋白，可介导血小板聚集，参与凝血过程的后期阶段[1,2]。此外，FIB不局限于在凝血瀑布途径中的传统角色，在炎症反应过程中也发挥重要作用，FIB与炎症因子的相互作用影响疾病的发生、发展[3,4]。在动脉粥样硬化的发展过程中，FIB可激活内皮细胞和平滑肌细胞，募集血小板，诱导单核细胞和中性粒细胞在病变部位累积，进而加重血管壁损害，促进动脉粥样硬化斑块的不稳定发展[5,6]。大量的流行病学及临床研究表明，FIB是心血管疾病的独立危险因素，在疾病诊断、治疗和预后中具有重要的临床应用价值[7]。目前对FIB的研究已深入到基因水平。

1 FIB的结构和功能

FIB是由肝细胞合成、分泌的分子量为340 kDa，分子长为450 Å的可溶性糖蛋白，在外周血中的浓度为2～4 g/L，半衰期为4 d[1]。FIB由相同的两个亚基组成，每个亚基含有α、β、γ 三条肽链，分别由610、461、410个氨基酸残基构成，肽链内部及肽链之间由多个二硫键连接，形成共二聚体结构[2]。一个中心E结构域和两个对称的末端D结构域组成FIB的主要结构框架，中心E结构域包含有两个N-末端纤维蛋白肽A（FPA）和两个N-末端纤维蛋白肽B（FPB）[4]。FIB经凝血酶裂解释放FPA和FPB片段，形成纤维蛋白单体，纤维蛋白单体多聚化组装形成一个有组织结构的纤维蛋白多聚体，进而与其他凝血因子诸如钙离子及ⅩⅢ因子等作用形成稳定、耐蛋白酶水解作用的交联纤维蛋白凝块，加速血栓的形成[8]。

此外，FIB独特的结构性能、靶点和信号传导通路，使它成为一个有效的促炎调节器和一个潜在的治疗靶点。FIB作为促炎因子，与多种免疫细胞以配体-受体的模式相识别。有研究发现，FIB可通过与炎性细胞表面的CD11b/CD18相互作用激活促炎信号通路，上调促炎因子肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β 和核因子（NF）-κB 的表达，调节固有免疫细胞的活化；FIB还可直接或间接通过与其他受体、黏附分子及细胞表面蛋白作用，参与炎症反应过程[5]。

2 FIB在动脉粥样硬化进程中的作用

目前认为，动脉粥样硬化是一种慢性的血管炎症过程，动脉粥样斑块破裂、形成血栓是急性冠状动脉（冠脉）综合征的主要病因之一。研究表明，75%的急性冠脉综合征是由易损斑块的破裂引起[9]。FIB作为凝血因子参与后期斑块破裂、血栓的形成[10]。现有研究表明，FIB也可作为促炎因子，参与动脉粥样硬化的发生、发展过程[6]。FIB或其产物纤维蛋白可以在动脉粥样硬化病变部位沉积[11]。在动脉粥样硬化早期过程中，FIB可诱导平滑肌细胞增殖、迁移及表达分泌IL-6、TNF-α及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等炎性因子[12]；此外，在急性炎症反应期，糖皮质激素、 IL-6和IL-1β会进一步诱导FIB的表达和分泌，形成级联放大作用，加剧炎症反应[13]。FIB产物纤维蛋白还可介导白细胞的黏附及炎性因子的分泌，影响血管内皮的通透性及血管张力，进而促进动脉粥样硬化斑块的发展[14]，而在晚期病变中，纤维蛋白可通过与低密度脂蛋白结合，参与坏死核的发展。对于斑块破裂后血栓的形成，FIB同样发挥着重要的作用，FIB作为凝血因子参与共同凝血途径，形成纤维蛋白凝块。此外，FIB可通过γ肽链C端与血小板表面糖蛋白Ⅱb / Ⅲa受体结合，促使血小板聚集，加速血栓的形成[10]。

3 FIB的心血管疾病临床应用价值

心血管疾病是严重危害人类健康的常见病，居各种死因之首。生物标志物在识别低、中、高危患者中具有重要的临床意义。FIB自1847年首次提出以来，在100多年的历史长河中，逐渐被发现在出血或凝血疾病中发挥作用[15]。尤其近几十年来，其在心血管领域中的应用价值得到了基础试验和临床研究的重视。

3.1 FIB与心血管疾病的相关性

近二十年来，大量的前瞻性流行病学研究和临床观察研究提供了血浆FIB水平和心血管疾病关系的数据。多项研究证实，FIB与心血管疾病相关[7,14]。余亚仁等[16]研究发现，冠心病患者的血浆FIB水平显著高于非冠心病人群。Zhang等[17]进一步在一项汉族人群大样本研究中发现，FIB水平与冠脉狭窄程度Gensini评分具有显著相关性。Umemoto等[18]研究发现，严重血管痉挛的心绞痛患者外周血FIB水平显著高于轻度血管痉挛的心绞痛患者及稳定型心绞痛患者；同时，无心血管疾病的受试者血浆FIB水平显著低于有心肌梗死（MI）、心绞痛或外周动脉疾病史的患者。研究发现，在三氯化铁诱导的血栓形成小鼠模型中，高FIB血症的小鼠血栓形成的速度较快，且血栓更加稳固[19]。临床研究表明，血浆FIB水平还可作为急性冠脉综合征患者血栓病变的危险因素[20]。Amdur等[21]的研究也发现，心房颤动（房颤）患者的血浆FIB水平显著升高。

此外，研究发现，FIB与传统危险因素高敏C反应蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白具有显著的相关性。Di Giovine等[22]的研究表明，血浆FIB水平与心血管疾病高危因素糖尿病显著相关：糖尿病患者的血浆FIB水平显著高于非糖尿病患者。Pacilli等[23]进一步研究发现，FIB与糖化血红蛋白水平显著相关，然而仅限于冠心病合并2型糖尿病患者。不过也有研究发现，糖尿病患者中高水平的FIB与冠心病发病率及严重程度无关[22]。有研究发现，糖尿病肥胖型心血管疾病患者高水平FIB对氯吡格雷的抗血小板治疗具有抑制作用[24]。临床研究显示，高水平FIB患者中高血压发病率较高[25]。

上述研究结果表明，FIB与心血管疾病及多种传统危险因素具有相关性，然而不同人群（是否合并其他疾病、不同性别以及是否服药等）的血浆FIB水平对于提示疾病风险程度的预测价值仍有待于进一步的研究。

3.2 FIB的心血管疾病风险预测价值

国内外诸多研究显示，FIB独立于传统危险因素，在心血管疾病风险预测中具有重大的意义。1980年Meade等[26]在以白人男性为研究对象的NPHS研究中发现，高水平FIB患者的心脏病死亡风险显著增加。随后多项研究也证实，血浆FIB水平与心血管疾病风险之间存在较强的正相关性[27]。2005年在《美国医学会杂志》上发表的纳入31项研究的一项Meta分析提示，FIB与冠心病、脑卒中发病率及血管或非血管性死亡风险强烈相关[7]。以城市社区人群为研究对象的爱丁堡动脉研究表明，FIB处于较高水平的人群17年间患冠心病的风险显著增加[28]。2012年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究显示，在无已知心血管疾病的人群中，将FIB水平纳入传统的心血管疾病风险预测模型中，可以有效矫正模型中部分人群的危险分层，避免额外的不良心血管事件发生，提示普通人群检测FIB在心血管疾病预测中有重要的临床应用价值[29]。在接受择期经皮冠脉介入治疗且强化氯吡格雷治疗的患者中，高水平FIB增加缺血事件风险，且独立于氯吡格雷治疗后残余血小板活性；高水平FIB与围手术期MI风险有显著正相关性，提示在接受强化抗血小板治疗的患者中，高水平FIB患者的MI发生风险仍较高[30]。然而，ARIC研究发现，对于已患有冠心病的患者，FIB不能独立于其他心血管疾病危险因素，有效预测再发心血管疾病的风险[31]。

Shankar等[25]通过一项随访5年的前瞻性队列人群研究发现，在男性中，FIB与高血压事件的发生率呈显著正相关，而在女性中两者则无相关性。Jae等[32]的研究进一步证实，FIB对于预测男性的高血压发生风险具有重要价值。2006年，纳入8 410例受试者的哥本哈根城市心脏研究发现，7.5年期间，FIB高水平的患者发生房颤的风险显著增加[33]。随后Conen等[34]开展的纳入24 734例女性受试者的WHS研究表明，FIB是房颤发生风险的强有效预测因子。

3.3 FIB基因多态性与心血管疾病的相关性

近10年来，FIB与心血管疾病的相关研究已深入到基因水平，FIB基因多态性与血浆FIB水平和心血管疾病的相关性研究成为热点。人FIB的表达受编码3条肽链的基因调控，都定位于4号染色体上的一个簇（4q23-q32）[14]。Kolz等[35]在MONICA/KORA研究中发现，分别位于纤维蛋白原α链（FGA）和β链（FGB）的单核苷酸多态性（SNP）位点rs2227401、rs2227401与外周血高水平FIB显著相关，而位于纤维蛋白原γ链（FGG）单倍体上的 rs1049636则与低水平的FIB相关。随后多项研究发现，诸多SNP位点可显著影响外周血FIB水平，而目前影响FIB水平的SNP位点多位于FGB基因启动子区，诸如-1420G/A、-455G/A及-854G/A等[13]。此外，除了FIB本身基因SNP位点对血浆FIB水平的影响，多种参与调控FIB基因表达的其他基因的SNP位点也与血浆FIB水平显著相关，如干扰素调节因子1的rs2522056位点、IL6受体的rs6734238位点、白介素-1受体拮抗剂的位点s315921等[36,37]。然而，研究发现，这些影响FIB水平的基因SNP位点均与冠心病、脑卒中以及深静脉血栓形成风险无关[37]。

4 小结与展望

FIB作为凝血因子参与血栓的形成，同时也可作为促炎因子参与动脉粥样硬化的起始和发展过程。大量研究证实，FIB在识别心血管疾病高危人群及冠脉狭窄严重程度中具有重要的临床意义。作为心血管疾病风险预测因子，FIB也得到了大量流行病学证据的支持。然而，FIB在识别糖尿病患者冠心病发病率、冠脉狭窄程度及在不同人群中对心血管疾病风险的预测能力仍有不同的研究结果，今后的研究需进一步对入选人群特征进行深入分析。此外，影响血浆FIB水平的多个SNP位点与心血管疾病风险无关，这对于从基因角度探讨FIB是否为心血管疾病的致病因素，也提出了新的挑战。

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650000 昆明市，云南省阜外心血管病医院 检验科（李晓娟）；中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心阜外医院 实验诊断中心（李铁威、张洋）

李晓娟 检验医师 学士 主要研究方向为心血管疾病生化标志物 Email：lixiaojuanyykl@163.com 通讯作者：张洋 Email：zhangyang_817@163.com

R54

A

1000-3614（2017）12-1240-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.026

2017-07-16）

（编辑：朱柳媛）