从“毒”“瘀”“虚”谈脓毒症的中医治疗进展*

王宜艳 陈 伟

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

从“毒”“瘀”“虚”谈脓毒症的中医治疗进展*

王宜艳 陈 伟△

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

脓毒症是ICU危重症、多发症，但现代医学的治疗效果却不甚理想，而中医药干预脓毒症疗效显著。中医学认为脓毒症的病机虽虚实夹杂，但其病机关键不外乎虚、毒、瘀3方面。故笔者从这3个方面来谈近几年中医药在脓毒症治疗中发挥的重要作用，总结其研究重点及不足之处，期望发现中医治疗脓毒症的新思路。

脓毒症 毒 瘀 虚 治疗进展

脓毒症为临床急危重症，是患者重要的死亡原因之一，一度被认为是“医学中最古老也是最难以捉摸的综合征之一”［1］。中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）给出的关于脓毒症诊断的新标准为：脓毒症是指明确或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征［2］；严重脓毒症是指脓毒症伴有其导致的器官功能障碍和/或组织灌注不足。2016年第3次国际共识又对脓毒症定义进行了修改，取消了严重脓毒症概念，将脓毒症定义为宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍［3］。尽管关于脓毒症的病机、诊断及防治措施的各项研究不断取得进展，但其发病率及病死率仍居高不下。最近的一项流行病学研究显示，全球每年大约会有3150万脓毒症患者及1940万严重脓毒症患者，并导致大约530万患者死亡，现已超过心肌梗死成为 ICU 最重要的疾病［4-5］。

中医在脓毒症治疗上有其独特的优势之处，可减少住院时间、住院费用、稳定生命体征及降低病死率，而且不良反应较少［6］。近年来关于脓毒症的研究层出不穷，如何发挥中西医结合的治疗优势，也许会成为该病治疗的切入点和突破点。脓毒症，究其病因多为温热毒邪蕴结于内，毒瘀互结于脉络，加之正气亏虚而致病，总的病理机转可概括为毒、瘀、虚3方面，发病以正虚为本，以毒、瘀为标。王今达教授也有相似的见解，提出了著名的“三证三法”，即把脓毒症分为3大证：毒热证、瘀血证、急性虚证，分别采取以清热解毒、活血化瘀及扶正固本为主的治疗原则［7］。现就从毒、瘀、虚3方面对脓毒症近年来的研究作综述如下。

1 “毒”为脓毒症发病之外在因素

中医之“毒”，在尤在泾的《金匮要略心典》中就有比较形象的解释“毒，邪气蕴蓄不解之谓”之说，清·俞根初在《重订通俗伤寒论》云“火盛者必有毒”；《辞源》中则将“毒”解释为猛烈、强烈的“苦恶有害之物”，概而括之，毒为“邪之甚”。如风、寒、暑、湿、燥、火等六淫之邪过盛则可成为相应之毒邪；而病理产物蕴积不解也可化为瘀毒、湿毒、痰毒等暴烈之邪。诸邪不解蕴结成毒往往会引起机体严重的阴阳气血失调及脏腑功能紊乱，甚至发展成“阴阳离决，精气乃绝”的危重急症。

脓毒症往往由多种感染源引起，如细菌、真菌、病毒、寄生虫等，中医可将之认为外来之毒邪。脓毒症为暴烈、骤急之疾，虽在中医古籍中并未有明确的记载，但根据近年来诸多中医学者的临证经验并追本溯源，认为脓毒症的发病往往是由外来毒邪诱发启动，以温热毒邪为主，温邪化火，可内逼营分煎灼营阴，造成内生之毒的大量堆积，内外之毒共同侵袭机体，导致此病胶着难愈。其临床表现也各异，热毒积于肠腑或阳明经易致腹满便秘；热毒内陷心营，心神被扰，故见烦躁不安，神昏谵语等。

毒邪是贯穿于脓毒症全过程的主导因素，而解毒之法作为中医八法中清法之一，是贯穿脓毒症治疗始终的重要治法。我们在临证时经常运用具有寒凉解毒作用的药物为主组方，随症加减，目前常用的解毒法有宣肺解毒法、泻火解毒法、通腑解毒法、凉肝解毒法、开窍解毒法、凉血解毒法、活血解毒法、生脉解毒法、回阳解毒法、扶正解毒法等［8］。近年来的研究发现目前干预脓毒症的主要解毒类中药分为以下几类。一是经典方剂：常用的有大承气汤、清瘟败毒饮、白虎加人参汤等，其中大承气汤的应用最多，属于通腑解毒法范畴，功主清泄实热、软坚散结、通腑攻下，可改善胃肠道功能［9-10］，其机制主要为大承气汤可能通过调控炎症因子水平发挥抗炎作用，从而改善因炎症所导致的胃肠动力障碍［11］；新近研究提示大承气汤还可改善肺血管通透性，对脓毒症中肺脏起保护作用［12］。而清瘟败毒饮保护肾功能的作用，主要体现在减少脓毒症患者Cys-C分泌，下调 KIM-1 及 NGAL 表达［13］，或抑制过度炎症反应［14］，或降低患者血乳酸水平［15］。二是自拟方剂：炎调方、清热解毒方、抗炎合剂、脓毒方等，研究证实炎调方（生大黄、芒硝、桃仁、赤芍、玄参、当归等）可减轻脓毒症肺组织病理变化，降低肺组织中MPO及MDA水平［16］，或通过NF-κB信号通路减少炎症介质的产生［17］，从而减轻肺损伤。另有自拟方抗炎合剂可改善脓毒症患者应激性高血糖［18］及抑制炎症因子的释放［19］。 三是主要分为中药单味药：大黄、吴茱萸等，研究最多的清热类单味中药为大黄，早在《神农本草经》中就记载其可“荡涤胃肠，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”，现代研究则发现其能保护肠道黏膜屏障，减少菌群移位，降低肺水肿，还可改善脓毒症患者的免疫功能。此外还有研究证实大黄的单体成分大黄素可以通过激活JAK1/STAT3信号通路并调节Bcl-2和Bax的表达来抑制炎症反应减轻脓毒症引起的肠道损伤［20］。以上研究发现，清热类中药主要有抑制炎症因子、调节免疫力、改善肺肾功能、减轻肠道损伤等作用。

2 “瘀”为脓毒症发病过程之重要病理因素

中医学之“瘀”，又称为恶血、败血、蓄血等。在《说文解字》说“瘀，积血也”。对形成瘀血的病因病机，在《诸病源候论》有明确记载“血之在身，随气而行，常无停积，若因堕落损伤，血行失度……皆成瘀血”。故凡离经之血积存体内，或血行不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液，均称为瘀血。它既为疾病发展过程中的病理产物，又为继发病因之一。

脓毒症发病过程中多伴有凝血机制异常，机体处于高凝状态，中医界常以“瘀血内结”解释其主要病机。脓毒症患者所生之瘀血，常有几个方面的原因：脓毒症必伴正气虚衰，气虚无力推动血行而致瘀；脓毒症为邪毒入侵所致，其性质多为热毒之邪，热毒侵入营血，煎灼津液，血失濡润而致瘀血内结或热毒迫血妄行，致血溢脉外而为瘀，故叶天士认为，“凡大寒大热病后，脉络之中必有推荡不尽之瘀血”。此外，脓毒症为严重烧伤、多发伤、外科手术后等临床急危重症患者的严重并发症之一，在经历重大创伤后络脉受损常伴离经之血而成瘀血。脓毒症之瘀作用于机体可见血瘀、血热及出血等证，其主要着于络脉，可致多个脏腑受损，出现多脏器功能衰竭，病势缠绵难愈。其临床表现往往伴有口唇紫绀，肢体末梢发凉，皮肤散在瘀斑，舌紫暗，脉沉涩等，偶可见局部肿痛，乃至出血等症状。

正所谓“瘀血不去，新血不生”，如《血证论》云“凡系离经之血与营养周身之血已睽绝而不合，此血在身不能加于好血，而反阻新血之化权，故凡血证，总以祛瘀为要”，故活血化瘀为脓毒症治本之图。临床常用的代表药物为血必净注射液、丹红注射液及丹参注射液等。大量研究发现，血必净注射液能有效抑制炎症因子的释放，调节机体促炎-抗炎反应平衡，拮抗内毒素，抑制纤溶亢进，从而起到保护脓毒症患者心肝肾等脏器功能的作用，改善患者预后［21-25］。丹红注射液也有相似的功效而成为脓毒症治疗的常用选择。此外，我们也不能忽视一些活血化瘀类经方及自拟方的临床疗效。如宋轶群等的研究发现以血府逐瘀汤为基础方加减辅助治疗严重脓毒症，可以有效地改善患者的临床症状，提高急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分及Marshall多脏器功能障碍评分［26］。孙鑫等研究发现自拟方剂化瘀方（丹参30 g，大黄15 g）能明显改善脓毒症大鼠心肌损伤状况，并探讨了其作用机制是通过抑制TLR4介导的炎症反应实现的［27-28］。另外，针对化瘀类单味中药的研究发现丹参提取物丹参酮ⅡA磺酸钠可以通过减弱脓毒症大鼠中活性氧（ROS）的产生来有效缓解小肠的微循环障碍，临床上也有相应的丹参酮ⅡA磺酸钠注射液用于脓毒症的治疗［29］。可见，活血化瘀中药可通过不同的作用途径对脓毒症炎症反应及预后的改善起重要作用。

3 “虚”为脓毒症发病之本，应以扶正为要

中医学认为，疾病的发生、发展和变化，虽然错综复杂，但究其根本，不外正、邪两个方面，正所谓“邪之所凑，其气必虚”，当脏腑功能失常导致正虚时，卫外不固或阴阳失衡，均可致外邪乘虚而入而致病。诚如王冰所注“虚邪，谓乘人之虚而为病者”，说明人体正气亏虚在发病中起着决定作用。

脓毒症早期以过度促炎反应为主，在疾病的不同阶段可伴有不同程度的免疫抑制情况，决定着脓毒症患者的预后。中医认为，此即脓毒症正邪交争的过程。脓毒症是由急剧损伤、严重感染诱发的危重之疾，一旦发生，温热邪毒就会迅速侵及某一经络脏腑，在起病之初即可戕伐正气，导致正气耗伤，出现正虚，甚至脏竭，即严重脓毒症或脓毒症休克状态。中医古籍里也有相应记载，正如《素问·阴阳应象大论》所云“壮火之气衰”“壮火食气”；《素问·玉机真脏论》中曰“气虚身中，卒至五脏绝闭，脉道不通，气不往来，譬如坠溺，不可为期”。正气亏虚为脓毒症发病之本，伴随脓毒症发病的整个过程，无特异性的临床表现，但若正气亏虚之甚，导致脏竭，往往伴有乏力，纳差，面色苍白，心悸，胸闷气促，汗出过多，少尿甚至无尿，严重者可能伴有神昏谵语等神志异常表现。

因此，我们在脓毒症治疗之初就应扶助正气，所谓“正气存内，邪不可干”，而我们强调的“扶正固本”其积极意义在于强主逐寇，调动机体自身的抗病能力抵御邪毒，特别是截断和扭转严重脓毒症的免疫抑制状态，或者是在危急时刻，提升机体自身的抵御能力，防止邪毒的进一步损害，改善预后。目前临床上的扶正类中药或益气扶正，或养阴益气，或回阳救逆或健脾益气等，主要为参附注射液、参麦注射液以及生脉注射液、四逆汤、六君子汤等。大量研究发现扶正类中药多具有恢复患者机体正常免疫功能、抑制炎症因子释放、减轻心肌细胞损伤及改善机体灌注状态的作用。如参麦注射液可抑制脓毒症大鼠TNF-α、IL-6的表达，提高IgG水平，从而改善患者免疫情况［30］。而黄芪则通过促进Th2向Th1漂移的机制，来改善脓毒症大鼠机体的免疫失衡状态［31］。而且有研究证实，在脓毒症初期就使用益气扶正类中药对稳定患者病情有较好疗效。如徐小云等发现对脓毒症患者持续泵入参麦注射液后，患者体温、呼吸频率、心率、血乳酸、ALT、BUN、Cr、CK-MB、白细胞计数、CRP、PCT、TNF-α等水平降低，可以达到稳定脓毒症患者的生命体征，调节脓毒症免疫功能的作用，从而一定程度上防止多器官功能衰竭等严重并发症的发生［32］。此外，对参麦注射液的研究还发现了sCD163可做为临床脓毒症观察的新的敏感指标，对脓毒症的诊断意义重大［33］。

4 结 语

脓毒症作为ICU危重症，其死亡率仍居高不下。大量研究证实，仅以西医学的常规治疗已不能满足临床治疗的需要，急需结合中医治疗的优势，扬长避短，争取使脓毒症的治疗得到优化。综上，脓毒症，毒邪为致病之因，瘀为脓毒症发病过程之病理机转，正气亏虚是脓毒症发病之本。目前脓毒症治疗所用的中药多以益气扶正为本，兼以清热、活血、化痰等，且为内服、灌肠及注射液等多种剂型相结合，其研究方式多以临床观察或实验研究为主，以现代医学的生化指标作为疗效评判标准，缺少中医特色疗效评价体系，且实验对象多以大鼠或小鼠为主，兼之目前的实验技术无法复制中医辨证论治的动物模型，以致无法更好地反映中医药治疗脓毒症的机理。此外，大量文献表明，目前尚无脓毒症中医用药规律的研究，究其原因可能是由于脓毒症在中医古籍中未见明确记载，现代临床所用方剂也多为自拟方，有其保密性，或为注射剂，无法对其配伍、药对进行规律性评价，导致难以为治疗脓毒症的中药新药的研发提供新的思路。而且目前针对脓毒症中药方面的研究缺乏多中心、大样本的临床研究，无法得到中药治疗脓毒症的标准和规范。因此，继续深入探讨中医药治疗脓毒症的新方法、新途径仍然很有必要，我们可以加强中药蛋白组学、基因组学及表观遗传学等方面的研究及中药治疗规律方面的研究，如基础实验应注意筛选出有效中药方剂中的效应成分，增强其可控性，用现代实验手段来探索其作用的靶点。目前已有类似尝试，如陈桂荣等就探究了黄连解毒汤中的抗脓毒症组分，证实其多种组分对脂质A有较高亲和力，可通过结合脂质A中和LPS，减少LPS诱导的IL-6和TNF-α的释放，保护机体重要器官［34］。但此类研究仍较少，仍是我们继续研究的方向。

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10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.032

2017-04-27）

上海市教育委员会高峰高原学科“高水平创新团队”建设项目（1507）

△通信作者（电子邮箱：cwdoctor@163.com）