中医药治疗慢性阻塞性肺疾病及机制探讨

2017-01-15超杨

中国中医急症 2017年8期

关键词：稳定期阻塞性气道

罗超杨毅

（1.湖北中医药大学，湖北武汉 430061；2湖北省中医院，湖北武汉 430061）

中医药治疗慢性阻塞性肺疾病及机制探讨

罗超1杨毅2

（1.湖北中医药大学，湖北武汉 430061；2湖北省中医院，湖北武汉 430061）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持续性气流受限为主要特征的疾病，气流受限具有不完全性可逆，呈进行性发展的特点，与肺部对有害气体及病毒颗粒的异常炎症反应增强有关，是一种可以预防，可以治疗的疾病。COPD前期主要损害肺脏，后期累及心脏，引起肺外病变。笔者通过查阅最近10年关于慢性阻塞性疾病的相关文献就COPD临床辨证论治、中医药治疗COPD的机制做一个综述。

慢性阻塞性肺疾病辨证论治机制综述

现代医学认为慢性阻塞型肺疾病（COPD）与慢性支气管炎及肺气肿关系密切，当慢性支气管炎或肺气肿患者出现持续性气流受阻（第1秒用力呼气容积FEV1/用力肺活量FVC<0.70）时即可诊断。本病的发生多与吸烟、感染、大气污染、环境暴露、职业接触等因素有关。慢性阻塞性肺疾病属于中医学 “肺胀”“咳嗽”“喘”等病症的范围，临床症状以咳嗽、咯痰、气喘、胸闷、呼吸困难等为主。早在《黄帝内经》就有关肺胀的论述，《灵枢·胀论》提到“肺胀者，虚满而喘咳”。《诸病源候论》云“肺虚为微寒所伤则咳嗽，嗽则气还于肺间则肺胀，胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅痞不能宣畅，故咳逆，乏短气也”。虽然目前对COPD的研究持续深入，但其发病率和病死率依然持续居高不下，据相关报道，COPD已经成为造成劳动力丧失原因的第2位，并成为排名第4位的最常见的死亡原因，是一种常见，多发，高发病率的呼吸系统疾病。

1 病因病机

肺为娇脏，脏体清虚，主气，司呼吸，外合皮毛，开窍于鼻，主表卫外。若气阳虚弱，卫外不固，外邪易首犯肺脏，导致肺气宣降不利，清气不得濡养周身，浊气难以排出，留滞胸中，肺为之膨膨然，浊气上逆则咳，升降失司则喘，久之肺脏益虚，卫外失职更甚，外邪反复侵袭，后期影响脾肾，脾脏运化不行，肾脏纳气无权，则清浊之气交换不畅，则咳喘更甚。李建生认为本虚是COPD的病机之本，正气亏虚是发病的内在因素，外邪侵袭是致病的外在条件，并且指出“气阳虚弱，卫气不足”是COPD的病机之本。肺脏感邪，迁延失治，损伤正气，肺，脾，肾脏器受损，正虚卫外不顾，外邪反复侵袭，诱使本病发作，其病理变化是本虚标实。急性期以实证为主，稳定期以虚证为主［1］。洪广祥认为其病因为气阳虚弱，肺脾气虚，痰湿积聚，邪毒内陷。肺脾气虚，复感外邪，气阳虚弱，卫外不固，外邪干肺，易导致COPD发作，同时提到痰淤胶着是COPD发作的宿根，气阳虚弱，水运不行，血行不利，易生痰瘀，痰瘀既是病理产物，又是致病因素，从痰和淤的关系来说，痰可酿瘀，痰是瘀的基础，而瘀亦能化为痰水，形成恶性循环，两者相互影响，更为COPD反复发作的宿根［2］。黄敏则认为，肺脾亏虚，瘀血阻络是COPD发作的主要原因，并指出“瘀”贯穿疾病发生，发展的始终，慢性阻塞性肺疾病病程长，发作反复，“久病必瘀”。其认为COPD为本虚标实之病，常以肺脾肾三脏虚弱为实，又以痰瘀水饮为标，治以当活血化瘀，如《血症论》所言“须知痰水之壅，由淤血使然，但去淤血则痰水自消”［3］。

2 辨证论治

2.1 辨证分期中医治病既辨病又辨证，强调在辨病的基础上辨证，讲究辨证与辨病相结合，症候是辨证施治的基础，重视症候学研究，建立完善的症候标准与评价体系，是实现个体化和整体化治疗的前提。目前COPD分为加重期与稳定期，稳定期患者咳嗽、咯痰、喘气等症状较轻，基本不需要住院治疗或者调整用药方案，加重期（AECOPD）患者的呼吸道症状加重，变化超过日常范围，需要调整用药并且入院接受治疗。COPD属本虚标实之症，稳定期以本虚为主，表现为肺脾气虚，肺肾气虚，肺肾阴虚，兼有痰瘀，湿浊等症；加重期以标实为主，表现为痰热壅肺，痰气互结，痰瘀交阻，亦兼有本虚之侯，因此在不同阶段治疗方案不同，急则治其标，缓者治其本，加重期以清热，祛痰，利湿，止咳平喘为主，稳定期治以益气滋阴，扶正固本为治。

2.2 急性期改善症状，控制呼吸道炎症，降低病死率，缩短住院时间，预防二重感染，改善预后。1）清热化痰。“脾为生痰之源，肺为储痰之器”，肺脾亏虚，宣降失司，运化无源，气机不畅，水湿津液，停滞肺腑，久淤酿痰，痰邪干肺，随气周流，则见咳嗽，咯痰，湿易生热，痰热互结，胶着阻肺，故见喘满咳逆，因此临床上痰热壅肺成为COPD急性发作的主要症候之一，治疗上应以清肺化痰为法，药以清热，祛痰，止咳，平喘为用，清肺则邪热可消，化痰则淤浊可除，肺腑自安。吴震东等运用清金化痰汤合杏丁注射液治疗痰热壅肺型COPD 52例，对照组予以常规抗炎，吸氧，解痉平喘治疗，实验组在此基础上予中药清金化痰丸（瓜蒌仁、黄芩、枳实、杏仁、陈皮、胆南星、法半夏等）及杏丁注射液（银杏提取液及双密达莫复方制剂）治疗10 d，结果显示清金化痰汤在改善血黏度，降低血沉等炎性标志物方面具有优势。范红玲［5］用清气化痰汤化裁治疗107例，其中对照组50例常规西医治疗，实验组加用清气化痰汤加减（胆南星、黄芩、全瓜蒌、清半夏、枳实、陈皮、茯苓、鱼腥草、金银花、蒲公英、赤芍、丹参、黄芪），结果显示实验组在提高FEV1%总有效率，临床症状方面明显优于对照组［4］。2）温肺化饮。肺脏娇嫩，不耐寒热，外淫六邪每易由外袭里，邪气恋肺，气机受阻，宣降失司，而六邪又以寒（湿）邪最易犯肺，寒邪入里，痰热湿夹杂，虚实相兼，故临床寒邪袭肺，痰湿蕴肺多见，治疗上多以温肺化痰，行气降逆为治。陈炜等用温肺化痰方（黄荆子、五味子、紫苏子、白芥子、炙麻黄、款冬花、炙百部）治疗COPD急性期痰湿蕴肺型60例，实验组常规西医抗感染，止咳化痰平喘治疗，对照组加用温肺化痰方，实验结果显示对照组在减轻外周血弹性蛋白酶（NE），表皮生长因子受体（EGFR）方面优于实验组，通过调节NE，EGFR水平，能够改善COPD急性期患者的气道高分泌状态［6］。吴吉峰自拟温肺汤（熟附片、黄芪、白术、党参、升麻、柴胡、当归、陈皮、甘草、地龙、葶苈子、青皮、炙麻黄）治疗COPD急性期难治性细菌感染80例，实验分为治疗组与对照组，治疗组常规西医治疗，对照组加温肺汤，实验数据表明对照组与实验组总有效率为95%与67.5%，对照组在症状改善，住院天数、二重感染等方面效果更优［7］。徐晓杰运用小青龙汤治疗COPD寒痰蕴肺型小鼠发现小青龙汤能明显改善小鼠喘促，咳嗽症状，电镜下显示小鼠呼吸道炎性分泌物，水肿减轻，纤毛摆动能力提高［8］。3）活血化瘀。“瘀”症贯穿COPD发展过程的始终，主要表现在稳定期的痰热互结，痰浊交阻，急性期的气滞血瘀，痰湿停聚，机体功能的正常运转关键在于“通”，有赖于气血调畅，主责于肺肾，兼司于心脾，若肺心肾脏受损，则气机不利，运行失和，血运停滞，故临床常以活血化瘀，行气通络为治，如丹参多酚，川芎嗪等。罗光伟等在西医治疗的基础上用加入活血化瘀口服制剂（桃仁、红花、当归、生地黄、川芎、赤芍、桔梗、陈皮等）治疗COPD急性期109例，发现对照组能够显著降低患者C反应蛋白（CRP），白介素-8（IL-8），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，有效控制炎症水平［9］。张剑辉运用益气活血方联合西药治疗急性期患者35例，总有效率为94.3%，结果显示益气活血汤在改善患者肺功能指标，降低血液黏度，提高机体抵抗力方面具有明显优势［10］。

2.3 稳定期 1）补肺纳肾。肺肾气虚是COPD的基本证型，肺为气之主，肾为气之根，升清降浊，吐故纳新，保证了气体交换，吸气深度。肺肾气虚，金水无生，则气运无主，升降无源，清浊逆乱，久之则咳喘烦满，憋闷气短。故治疗上应以补益肺肾，扶正驱邪为法，兼以行气，降逆，化浊为治。柴廉明在西医常规治疗基础上运用补肺健脾汤（人参、黄芪、茯苓、白术、干姜、半夏、陈皮、五味子、紫菀、甘草）治疗30例，治疗后总有效率83.3%，咳嗽，喘息，食少乏力等症状极大缓解，生活质量提高明显，认为补肺健脾方在控制病情，降低急性加重频率和程度，提高运动耐量方面具有突出疗效［11］。又如蒋荣民运用参苓白术散辅助舒氟美治疗COPD 60例，对照组和实验组各30例，对照组常规抗炎，吸氧，解痉平喘治疗，实验组加用参苓白术散（人参、炒白术、茯苓、炒薏苡仁、山药、炒白扁豆、砂仁、莲子、桔梗、甘草）治疗6个月，治疗后结果显示，实验组CAT评分远低于对照组，FVC，FEV1及FEV1/FVC提高明显，表明参苓白术散辅助舒氟美能积极缓解COPD稳定期肺脾气虚患者的临床症状，改善患者肺功能和运动耐量［12］。2）益肺健脾。肺脾二脏在COPD的进展中起到重要作用，李建生认为COPD源于正虚积损，气阳虚衰，因此主张多从肺脾论治，临床上多用党参、白术、沙参、茯苓、麻黄、杏仁、黄芪、山药等为治，往往多有良效。寇焰等运用补肺益肾汤（黄芪、党参、熟地黄、麦冬、五味子、紫丸、款冬花、百部、胡桃肉、磁石）治疗COPD 30例，总有效率93.3%，临床控制3例，显效15例，有效10例，无效2例，效果明显优于单纯西药治疗［13］。又如阴智敏运用皱肺丸结合穴位敷贴（定喘，肺俞，脾俞，肾俞，天突）治疗COPD 324例，实验组164例，服用皱肺丸结合穴位敷贴，对照组160例西医常规治疗，舒利迭或思力华吸入，实验结果显示实验组总有效率87.80%，对照组总有效率79.38%，肺功能及症状缓解优于对照组。补益脾肾，扶正补虚为法治疗COPD，在培固正气的基础上兼以祛邪之法，令正气得固，诸邪自除［14］。3）滋阴补阳。阴为阳长，阳为阴生，阴中育阳，阳中蕴阴，阴阳互调，斯体得安，COPD稳定期以肺肾阴虚，肺脾阴虚，肺肾气（阳）虚为主，治疗上多采用益气补阴，滋阴补阳为治疗原则。吉海波等用六味地黄丸合二陈汤治疗COPD 60例，其中对照组28例常规西药治疗，实验组32例加用六味地黄丸合二陈汤（熟地黄、山药、泽泻、茯苓、山茱萸、牡丹皮、陈皮、半夏、贝母、竹茹、太子参、麦冬、桑白皮、炙甘草），治疗后结果显示实验组在总有效率，改善肺功能方面疗效明显优于单纯西医治疗方案［15］。党强等运用补肺益阳化痰汤（黄芪、麦冬、橘皮、枇杷叶、鱼腥草、党参、桔梗、贝母、巴戟天）治疗COPD 58例，总有效率96.55%，FVC，FEV1，FEV1/FVC明显提高，肺功能恢复，运动耐量加强，生活质量得到提升。实验证明补肺滋肾方能够提高外周血T淋巴细胞水平，改善外周血免疫球蛋白功能，抗感染，提高免疫力［16］。

3 现代学理论及治疗

现代医学普遍认为COPD是一种全身系统性炎症，发病多与慢性支气管炎与肺气肿相关，发病机制主要包括氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡，炎性细胞介导的炎症反应、感染、遗传及自身免疫的因素，其中由香烟、大气污染等因素形成的大量氧化物导致体内氧化-抗氧化平衡失调，致使呼吸道上皮组织受损，抗蛋白酶失活，中性粒细胞在肺内浸润增多及活化，黏膜处于高分泌状态。治疗主要以抗炎抗感染、解痉平喘、吸氧、呼吸机治疗以及对症治疗为主，主要治疗药物包括以下几类。1）β2受体激动剂。如长效β2受体激动剂（LABA）班布特罗，福莫特罗；短效β2受体激动剂（SABA）沙丁胺醇，特布他林。2）抗胆碱能药物。如长效抗胆碱能药（LAMA）噻托溴铵，短效抗胆碱能药（SAMA）异丙托溴铵。3）激素类药物。如吸入糖皮质激素（ICS）氟替卡松，布地奈德的吸入剂，口服激素泼尼松龙，静脉注射类如甲泼尼龙，地塞米松。4）甲基黄嘌呤类。氨茶碱，多索茶碱等。5）抗感染类药物。抗生素为主。6）其他。镇咳祛痰，疫苗，免疫抑制剂，抗心律失常，利尿剂等。严重时机械通气或者手术治疗（肺减容术、肺大泡切除术、肺移植术等）。

4 中医药作用的机制研究

4.1 控制细胞因子，降低炎性介质含量慢性阻塞性肺疾病的发生和进展中，炎症细胞，炎症介质和细胞因子起到关键作用，包括白介素-8（IL-8）、中性粒细胞（PMN）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、巨噬细胞等。IL-8作为重要的白细胞趋化因子，主要吸引白细胞通过与表面特异性受体结合，导致其趋化，变形，脱颗粒等反应后释放弹性蛋白酶，组织蛋白酶等物质引起组织损伤，引起气道管壁增厚，官腔狭窄，导致气流阻塞，TNF-α则能激活炎性白细胞，尤其是巨噬细胞和PMN使其毒性增强，能够刺激其释放更多的氧和氮基团以及其他细胞因子，如IL-6、IL-8等。陈文霖用丹参多酚酸盐治疗COPD急性加重期58例，随机分为对照组30例和治疗组28例，对照组常规西药治疗，对照组加用丹参多酚酸盐治疗，结果实验组IL-8含量大幅度降低，明显低于对照组，提示丹参多酚酸盐能够减少炎性因子及趋化因子释放减轻呼吸道症状，控制病情［17］。汪丙柱在西医常规治疗的基础上运用补中固卫合剂治疗COPD稳定期患者72例，通过与实验组相对比显示中医培土生金法能够通过抑制气道炎症反应，使COPD患者IL-8下降，白介素-10（IL-10）升高，改善临床症状和动脉血氧分压［18］。

4.2 调节T细胞免疫，提高机体免疫力现代研究表明，机体维持正常的免疫功能状态依赖于各T细胞亚群维持一定的比例，尤其是CD4/CD8的比值相对稳定，CD4/CD8比值降低，CD8水平升高是机体免疫力下降的重要标志，IgM和IgG是全身性3体液免疫反应的主要效应因子，具有杀菌、溶菌、抗病毒、促吞噬作用。COPD患者CD4/CD8比值水平明显低于正常水平，因此常常发生细菌感染，加重病情。郭建辉运用健脾益气口服液治疗雄性大鼠65只，随机分为实验组（健脾口服液高、中、低组），地塞米松组，空白对照组，地塞米松组常规西医加激素治疗，实验组常规治疗加用健脾益气口服液治疗，治疗后结果显示实验组高、中剂量组CD4/CD8，IgM和IgG水平明显高于地塞米松组，低剂量组略低于地塞米松组，空白对照组CD4/CD8比值最低，说明健脾口服液能够提高CD4，CD4/CD8的水平，CD8的表达水平下降［19］。肖惠珍在抗炎、止咳、平喘的基础上运用贞芪扶正颗粒治疗COPD稳定期肺肾阴虚型患者65例，对比观察组与治疗组的前后肺功能，IL-10水平，TNF-α后显示贞芪扶正颗粒能够改善TH1/TH2失衡状态，增强机体免疫功能［20］。

4.3 平衡氧化-抗氧化系统，维持机体稳态机体内氧化-抗氧化系统处于动态平衡状态，平衡一旦打破会导致细胞组织受损，脏腑器官损伤。抗氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX），过氧化氢酶（CAT）是机体抗氧自由基的重要组成部分，能够清除由吞噬细胞吞噬后产生的氧自由基，保护机体免受脂质过氧化损伤。COPD急性发作时，呼吸爆发产生的大量氧自由基和弹性水解酶超过了SOD、GSH-PX、CAT的清除能力，中性粒细胞弹性蛋白酶对肺泡壁弹性蛋白溶解和破坏增强，脂质过氧化物代谢产物MDA对细胞结构和功能产生一系列破坏作用。耿小照等采用实验动物方法，采用烟熏复合木瓜蛋白酶吸入法复制Wistar大鼠“肺气虚证”模型，给予参芪肺宝高，低剂量及桂龙咳喘宁进行治疗，观察大鼠支气管及肺组织病理改变，检测实验前后SOD，MDA含量变化，实验结果显示，参芪肺宝合桂龙咳喘宁能够显著提高血清SOD含量，并且降低血清MDA含量，实验表明参芪肺宝在一定程度上能够保护起到粘膜，减轻非损伤作用，显著降低血清MDA含量，具有清除氧自由基及抗脂质氧化作用［21］。陈康桂采用西医治疗结合蛹虫草胶囊治疗COPD急性期40例，通过对照患者前后血气指标，肺功能，氧化应激指标（SOD、MDA、LPO）及中医症状积分，结果显示能够显著调节机体SOD，LPO，MDA含量，减轻过氧化物对气道的损伤和破坏，缓解支气管平滑肌痉挛，提高肺功能［22］。

4.4 抗气道黏液高分泌，减少炎症反应 COPD的两个重要病理特征是气道炎症和气道粘液高分泌。气道上皮杯状细胞增生及黏膜下腺肥大直接引起气道粘液高分泌，其分子基础是气道主要黏蛋白（Muc5ac）的表达和分泌增加，导致气道分泌液增加，粘液黏稠性及气道阻塞进行性加重。宋立强运用易喘平胶囊（蛤蚧、黄芪、白术、贝母、地龙、丹参、莪术、甘草）治疗哮喘型小鼠气道黏液高分泌，通过减少Th2型细胞因子合成而调节Th1/Th2平衡，从而阻止杯状细胞合成Muc5ac，抑制Muc5ac表达，减少气道粘液分泌，降低感染发生频率，有效减缓COPD的病程进展［23］。谢泉馨在西医治疗的基础上运用清金化痰方治疗COPD急性期痰热阻肺型患者30例观察患者气道分泌性变化情况，结果显示清金化痰汤可以通过抑制炎性介质，有效地阻止巨噬细胞，弹性蛋白酶引起的气道黏液腺肥大，减少黏液分泌，从而缓解气道高分泌状态［24］。

4.5 改善气道重塑，降低气道高反应性细菌、霉菌及香烟、烟雾等对呼吸道的持续刺激影响，引起由中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等细胞参与的炎症反应，蛋白水解酶的大量产生以及机体氧化应激增加，这些因素共同造成了气道纤维组织形成，起到管腔黏液栓，气道的阻力明显增加，因此减缓气道重塑对于治疗COPD刻不容缓。杨彦伟等运用益肺健脾化痰方结合西医疗法观察COPD患者气道重塑变化情况，通过治疗后对比患者肺功能，血清转化生长因子-β1（TGF-β1）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）以及中医症候评分显示益肺健脾化痰方能够抑制纤维蛋白酶沉积，减缓或改善气道纤维化进展。程羽等观察玉屏风散加味方对COPD造模后小鼠气道重塑变化情况，通过设立玉屏风散加味方高、中、低剂量组和罗红霉素组，连续给药30 d后，检测小鼠肺泡灌洗液中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶组织抑制-1（TIMP-1）、TGF-β水平发现，玉屏风散加味方能够明显改善气道上皮组织损伤，炎性细胞浸润，管壁纤维化增生增厚情况，影响或阻断气道重塑进程［26］。

5 讨论

目前中医在慢性阻塞性肺疾病方面的治疗优势凸显，尤其是辨证论治方面，弥补了单纯西医治疗的局限与不足，在改善了患者肺功能，减轻呼吸道症状，提高运动耐量，改善患者生存质量正发挥重要作用。目前中医药对COPD的机制研究表明中医药在调节机体免疫，控制炎症反应，平衡氧化-抗氧化系统，改善气道重塑，抗气道黏液高分泌方面作用越来越突出。但是中医治疗COPD仍然面临一些不足。1）基础研究与临床实验结合的不够紧密。一些临床研究单纯注重实验结果往往忽略机制的阐述，出现两者紧密性不够的情况。2）临床实验时间短，样本少，药剂单一，方案设计比较单薄，缺少多重对照组，设计不够严禁，科学。3）证候分型多样化，复杂化，难以形成权威可靠的临床分型。4）检测手段单一，大部分实验过于重视西医生化指标作为参考，忽略了中医症状积分，中医疗效评价体系的作用。我们需要积极发挥中医药治疗优势，运用中医辨证论治思想，同时学习与借鉴现代医学科学严谨、周全严密的科研方案，更好地探索中医药治疗COPD的研究之路。

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