帕金森病相关的呼吸功能异常研究进展

李丹叶，林江涛

（国家呼吸疾病临床研究中心；中日友好医院呼吸中心 呼吸与危重症医学科一部，北京 100029）

帕金森病相关的呼吸功能异常研究进展

李丹叶，林江涛★

（国家呼吸疾病临床研究中心；中日友好医院呼吸中心 呼吸与危重症医学科一部，北京 100029）

帕金森病（parkinson disease，PD）是临床上较为多见的神经系统病变，多发于老龄人群。随着医疗技术的改进，帕金森患者的生存期已得到延长，但肺部并发症仍然是该病最常见的死亡原因。PD的运动症状如震颤、运动迟缓和肌强直等是主要的临床表现，而患者的呼吸损害却很少能被注意到，直到出现呼吸道并发症[1]。PD合并的呼吸功能异常主要包括阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍、咳嗽反射减弱引起的气道保护能力减弱，本文将从以上3个方面及其相关治疗进行阐述。

1 阻塞性通气功能障碍

目前认为，PD引起的气道阻塞主要为上气道阻塞（upper airway obstruction，UAO）。 PD 合并 UAO 的原因主要包括：（1）黑质纹状体多巴胺能功能障碍，导致复杂的声带肌肉功能障碍，引起双侧声带麻痹，喉痉挛和上喉肌的肌张力障碍。（2）自主神经功能紊乱，引起上气道肌肉张力、运动不协调、收缩无力等[1，2]。临床上以喘鸣为主要特点，有2种典型的阻塞模式。A模式在流量-容积环上表现为类似于震颤的频率，这种模式是由于声带和声门上结构的振动，而不是由通常状况下膈肌的振动引造成。B模式表现为气流的不规则和突然改变，可出现间歇性的气流中断。这一类型可能与UAO和呼吸泵功能控制不良均有关。有研究对21例PD患者的肺功能分析发现，有1/3患者符合UAO的诊断标准，但其中只有4例存在呼吸道症状[3]。气道阻塞相对缺乏临床症状，且更多地存在于晚期、活动明显受限的PD患者，由此造成了对UAO的认识不足[1，4]。

2 限制性通气功能障碍

PD导致限制性通气功能障碍的原因仍不十分明确。目前认为帕金森患者由于胸壁肌肉的运动迟缓和共同收缩，可导致胸壁顺应性的增加[5]。但肋间肌和斜角肌的震颤可降低呼吸肌运动的协调性[6]。此外，重复的肌肉收缩可导致PD患者的呼吸肌疲劳[7]，从而导致呼吸无力，类似于神经肌肉疾病。长期患该病者的体位及关节活动受限也可机械性地造成通气受限。以上原因共同导致了限制性通气功能障碍的发生。限制性通气可导致肺膨胀不良，可能导致肺不张，这也是肺部感染的易患因素之一[8]。研究显示，即使在早期帕金森患者中，也同样存在肺限制性通气障碍，因此建议在PD中进行常规肺功能评估，无论疾病严重程度如何[9]。

3 PD患者的肺功能参数

研究者对53例无心肺异常症状的特发性PD患者进行肺功能的详细评估，其中包括Hoehn-Yahr分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者，证实患者存在显著的限制性通气功能障碍。PD患者与对照组相比，VC、FVC明显降低。且每分钟最大通气量（MVV）均有明显降低，另外，患者的最大呼气压（maximum expiratory pressure，MEP） 和最大吸气压（maximum inspiratory pressure，MIP）也有明显下降，表明 PD 患者的呼吸机收缩力降低。与男性相比，女性受到的影响更为严重。患者还表现为FEV1下降、呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）降低，但 FEV1/FVC无显著性差异，说明PD患者无明显小气道通气功能障碍，与前面所述PD患者以上气道梗阻为主相一致[9]。另外患者对高碳酸血症的通气反应亦较对照组降低，通气反应的减弱与呼吸肌力减退无明显相关性，疾病严重程度与呼吸功能亦不存在明显相关性[10]。然而因晚期患者活动受限，无法配合肺功能检查，该研究中并没有包括晚期PD患者，可能造成结果的偏倚。

研究显示，PD患者的流量容积曲线可呈现3种异常改变。Hampson等人发现约3%的患者的流量容积曲线呈“锯齿”状，较既往研究29%～67% 的比例有明显下降，该这种模式归因于上呼吸道阻塞；19%的患者表现为“低PEFR，可重复”曲线，曲线表现为圆形峰值，但曲线形态始终可重复，如同在神经肌肉缺乏患者中所见；34%的患者表现为“低PEFR，不可重复”，呼气时曲线缓慢上升到峰值流量，呈圆形峰值和重复的不一致性，表明测试操作难度大，患者不能配合[11]。

4 多巴胺对PD患者肺功能的影响

UAO的最主要症状，喘鸣是可以为多巴胺能药物所改善的[1，12]。然而由于对PD肺功能改变的关注不足，许多患者于震颤、肌僵直，运动迟缓等运动症状改善后即停药或药物减量，调查亦显示许多患者在出现肺部并发症加重前均有多巴胺能药物停药或减药的病史。通过对肺功能的检查显示，患者在停止左旋多巴治疗后较服药时UAO的患病率要明显增高[13，14]。 因此，这种“无症状”的异常，需要在临床上被给予更多的重视。尽管患者无症状，临床医生也应注意亚临床UAO的存在。即使在晚期帕金森患者，临床医生也应该尝试各种操作或手术来保证多巴胺类药物的继续服用。近年来已有通过干粉吸入器（cyclops）吸入高剂量左旋多巴的临床前报道，其目的是提供一种快速而高效的、可吸入的药物治疗方法[15，16]。

研究认为抗帕金森药物可缓解部分PD患者的通气功能障碍[9，12，17]。 Monteiro 等人通过 Meta 分析认为，使用左旋多巴治疗后，PD患者的FVC、PEF均有明显提高，FEV1有增高趋势，但无统计学差异，而FEV1/FVC无明显改善[17]。在无UAO的PD患者中，左旋多巴可提高FEV1/FEV0.5、FEV1/PEF。研究证明，左旋多巴和多巴胺激动剂可以改善UAO 患者的 PEF，特别在疾病的初期反应较好[1，17，18]。 然而近期也有研究认为，维持4周的左旋多巴治疗并未能明显改善Hoehn-Yahr 2期及以上PD患者的FEV1、FVC，以及FEV1/FVC值。由于研究排除了FEV1≤60%或FEV1/FVC比例＜75%的患者以及HY3期以上的PD患者，其结果并不能代表PD患者的总体肺功能情况[11]。另外Guedes等研究认为，对于Hoehn-Yahr分级2～3级的PD患者，持续30d的左旋多巴治疗未能改善PD患者的最大吸气压（MIP）和最大呼气压（MEP），但女性患者的 MEP 除外[19]，该项研究亦没有反映疾病早期及晚期患者的治疗效果和不良反应等。

另一方面，抗PD药物也可能造成限制性通气功能障碍。已经有报告表明所有麦角类多巴胺受体激动剂均可导致肺纤维化及胸膜炎[20]。临床症状包括呼吸困难、胸膜炎性疼痛、干咳，在X线片上可表现为肺内渗出影和胸腔积液。可出现血沉增快，胸腔积液可表现为以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润。这种不良反应早期被认为存在于2%～5%使用该药物的患者中，随着新的非麦角胺多巴胺激动剂的应用，该不良反应发生率已经明显下降。停用相应药物后，这一不良反应也可以被逆转[21]。在晚期的PD患者中，左旋多巴治疗的终止可能诱发急性呼吸道症状，包括喉部肌肉肌张力障碍引起的喘鸣。部分患者可出现气短和焦虑，类似于惊恐发作的表现，在一定程度上可能是由于胸壁肌肉突然的强直性收缩迅速引发限制性通气功能障碍所导致的[22]。这种撤药反应的治疗策略通常是通过增加适当的药物重叠治疗或适当延长左旋多巴的治疗时间，以减少多巴胺的撤药反应[23]。

5 咳嗽敏感性降低

有效的气道保护取决于多种行为，包括咳嗽和吞咽。单次或连续性的自发性咳嗽功能在患有PD和吞咽困难的人群中均有所降低[4]。在Michelle等人对20例轻中度PD患者进行的辣椒素咳嗽敏感性试验显示，大多数PD患者对辣椒素的咳嗽反射明显减弱。且帕金森患者咳嗽敏感性的降低很大程度上与吞咽困难严重程度呈正相关，而并不太受到PD严重程度、年龄以及疾病病程时间长短的影响。Ebihara等人研究显示，在晚期帕金森患者，咳嗽的敏感性受到了明显损害，而在各阶段的PD患者中，咳嗽的运动成分均有明显减退。咳嗽反射的减退可导致气道保护能力下降，造成显性或隐性的误吸，可能为吸入性肺炎的重要发病机制之一[24，25]。目前暂没有明确的数据表明PD患者的咳嗽敏感性是否可被多巴胺能药物改善。进一步可对帕金森患者咳嗽敏感性下降机理及治疗方法进行更深入研究。

6 肺康复训练

针对PD患者呼吸功能异常，除药物治疗以外，肺康复训练正得到逐步的重视。PD患者不太能够有效地协调呼吸与运动，走路时可能多消耗10%的能量用于改变步态以及协调呼吸，可能导致许多患者的运动耐量降低及呼吸疲劳[26]。研究证实，接受肺康复训练的患者可实现肺通气功能的改善，有利于提高运动能力并减少疲劳[27，28]。Saleem等人在早期特发性PD患者中进行了20周的呼气肌力量训练计划（EMST），结果表明，患者的最大呼气压（maximum expiratory pressure，MEP）在训练的前4周增加了50%，在20周内MEP最终比基线值改善了158%[28]。进一步还需要研究有氧运动是否可减少肺部并发症的发生。

虽然呼吸功能受损在帕金森患者中常见，在无呼吸道症状的患者中，无论是早期还是晚期患者，都可能已经存在着呼吸功能的受损。但许多PD患者由于运动障碍，往往无法配合肺功能检查。不到PD的最后阶段，大多数PD患者不会表现出肺功能损害相应的呼吸道症状，因而得不到相应的重视，许多患者因运动症状得到有效控制而停用或减少使用抗帕金森药物，而呼吸功能的控制情况并没有得到明确，导致过早减少药物用量，呼吸情况控制不佳。然而进行性的呼吸功能受损可能是日常活动能力丧失的主要原因。更重要的是，由此导致的肺部疾病仍是PD患者死亡的首要原因。早期发现这些异常并在用药过程中更多地考虑患者的呼吸功能情况，同时重视肺康复训练，有利于防止肺部并发症如上气道梗阻、吸入性肺炎、肺不张、呼吸衰竭的发生，可能有助于降低PD患者的死亡率。然而抗帕金森治疗及肺康复训练是否可有效防止肺部并发症的发生、提高患者生活质量、提高患者生存期，目前并不明确，将来可在这些方面开展进一步的临床研究。

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R742.5；R563.9

A

1001-0025（2017）04-0245-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.014

* 本文通讯作者。

李丹叶（1985-），女，住院医师，医学博士。

2017-02-27

2017-05-15