川芎嗪的临床应用及其制剂研究进展

罗伟华

·综述·

川芎嗪的临床应用及其制剂研究进展

罗伟华

本文通过研究近年大量川芎嗪新的临床应用疗效、制剂研究文献并进行总结概述。川芎嗪新的临床应用日益广泛, 制剂研究多以缓控释类制剂为主, 新制剂技术的发展将使其临床应用效果更加显著, 以期为川芎嗪的临床合理应用及合理开发提供参考。

川芎嗪；制剂研究；临床应用

川芎嗪(化学名：四甲基吡嗪, tetramethylpyrazine, TMP)系从中药川芎中分离提纯得到的一种酰胺类生物碱, 是一种新型的钙离子拮抗剂, 有盐酸盐和磷酸盐两种制剂。川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种作用, 临床上被广泛用于缺血性脑血管病的治疗并取得较好疗效。由于其临床应用及制剂研究范围日益扩大。现将近年来有关川芎嗪临床新的用途和制剂研究进展文献进行综述, 为指导临床合理用药及合理开发川芎嗪提供参考。

1 新的临床应用研究

1.1 治疗妊娠高血压曾德玉等［1］选取143例妊娠高血压患者, 随机分为川芎嗪联合硫酸镁组(A组)71例和单用硫酸镁组(B组)72例。在常规治疗的基础上, A组给予硫酸镁和川芎嗪, B组给予硫酸镁, 两组疗程相同。结果显示：A组临床疗效总有效率显著优于B组(P＜0.05);A组对母婴的影响低于B组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明川芎嗪联用硫酸镁治疗妊娠高血压疗效显著, 安全可靠, 值得临床推广使用。

1.2 治疗哮喘支气管哮喘是免疫功能异常导致的变态反应性疾病, Th1细胞与Th2细胞比例和功能失衡是引起支气管哮喘发作最严重的免疫异常结果。川芎嗪在哮喘发病中有积极的调节作用, 抑制转化生长因子β1(TGF-β1) 的表达而起作用［2］。川芎嗪能通过调节哮喘患者T-betmRNA的表达强度, 降低GA-TA-3mRNA表达水平, 从而逆转Th1细胞与Th2细胞功能失衡, 对哮喘起到有效防治作用。

1.3 治疗糖尿病周围神经病变韩亚玲等［3］采用川芎嗪注射液 80 mg 加生理盐水 250 ml 静脉滴注, 1 次/d, 4 周为 1个疗程。结果治疗组总有效率为92.5%, 对照组总有效率为82.5%, 两组比较差异具有统计学意义(P＜0.01)。表明川芎嗪注射液能明显缓解糖尿病周围神经病变患者的临床症状, 提高神经传导速度, 疗效显著。

1.4 治疗肺间质纤维化江振国［4］采用川芎嗪注射液治疗肺间质纤维化20例。治疗方法：治疗组在对照组口服强的松30 mg/d的基础上给予川芎嗪注射液0.24 g静脉滴注, 1次/d,2周为1个疗程。两组必要时可应用抗感染药物及补液等支持疗法。结果显示, 治疗组可明显改善患者的临床症状、体征及肺功能, 增加动脉血氧分压(PaO2)。证实川芎嗪注射液是治疗肺间质纤维化的有效药物。

1.5 治疗术后粘连性肠梗阻祝永刚等［5］采用川芎嗪腹腔灌洗和静脉滴注治疗(川芎嗪60 mg+生理盐水1000 ml腹腔灌洗及川芎嗪80 mg +5%葡萄糖500 ml, 静脉滴注, 1次/d)。结果表明川芎嗪治疗术后早期炎性肠梗阻, 能改善腹腔微循环, 减少肠粘连, 缓解临床症状, 促进肠功能恢复, 明显减少住院时间。

1.6 治疗慢性肺源性心脏病韩红等［6］采用川芎嗪注射液辅助治疗肺源性心脏病急性加重期, 对照组给予常规对症支持治疗, 川芎嗪组在常规治疗的基础上加用川芎嗪注射液静脉滴注400 mg/d, 两组均以15 d为1个疗程。川芎嗪组总有效率为94.0%, 疗效优于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。川芎嗪注射液辅助治疗肺源性心脏病急性加重期有效, 无明显不良反应。

1.7 治疗过敏性紫癜李贵林［7］采用盐酸川芎嗪注射液治疗过敏性紫癜。治疗方法：对照组常规采用抗感染、抗变态反应及对症处理, 用扑尔敏 6～12 mg/d, 维生素C 0.6～2.0 g, 芦丁 60～120 mg, 肾上腺色腙 7.5～15 mg, 强的松 1～2 mg/kg, 均分3次口服；治疗组在常规治疗的基础上加用盐酸川芎嗪注射液静脉滴注, 15 d为1个疗程。结果显示, 治疗组临床症状改善明显优于对照组, 且复发率低于对照组。表明盐酸川芎嗪注射液治疗过敏性紫癜疗效明显优于常规综合疗法。

1.8 治疗输卵管不通梁武风等［8］报道川芎嗪宫内给药治疗输卵管不通33例。治疗方法：川芎嗪500 mg(20 ml)加生理盐水10 ml, 于月经干净后3～7 d, 妇科常规检查正常即可以进行治疗。每月经后给药3次, 每3天给药1次, 月经前15 d停止给药。如第1次注射发现阻力, 应坚持做完3个月,总有效率为93.9%。

1.9 治疗结核性胸膜炎王海荣等［9］采用川芎嗪治疗结核性胸膜炎。治疗方法：治疗组采用规则抗结核、胸腔穿刺抽液及盐酸川芎嗪注射液治疗, 120 mg静脉滴注, 1次/d,8周为1个疗程；对照组采用规则抗结核、胸腔穿刺抽液治疗。结果显示, 治疗组胸膜增厚程度、胸腔积液消失时间以及发生胸膜粘连病例数均优于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明盐酸川芎嗪注射液在结核性胸膜炎的治疗中具有辅助及促进胸腔积液吸收、减少胸膜粘连和增厚的效果。

1.10 治疗小儿急性偏瘫刘增耀［10］报道川芎嗪静脉滴注治疗小儿急性偏瘫。治疗方法：对照组给予抗生素、能量合剂、激素等对症治疗, 治疗组在对照组基础上加用川芎嗪40～80 mg, 加入10%葡萄糖50～100 ml内静脉滴注, 1次/d,5 d为1个疗程。第1个疗程未达到基本治愈标准者, 继续按原方法、剂量给予治疗, 直至达到治愈标准。结果显示,治疗组与对照组总有效率分别为94.8%和72.7%, 治疗组优于对照组(P＜0.05)。表明川芎嗪静脉滴注对急性偏瘫患儿瘫痪肢体功能恢复有良好作用, 值得推广应用。

1.11 治疗肾病胡培毅［11］在常规应用激素治疗的同时辅以川芎嗪可显著改善原发性肾病综合征患者血液流变学紊乱, 同时具有降血脂、抗血凝作用, 有益于缓解蛋白尿, 改善肾功能。

2 川芎嗪制剂研究

目前临床上常用的川芎嗪普通制剂有片剂、胶囊剂和注射剂, 其中口服制剂有肝脏首过效应, 生物利用度低, 注射剂给药不方便。由于川芎嗪疗效显著, 近年来, 根据其药效特点和临床应用, 国内学者作了大量有效的研究工作, 主要分为两类：一是将其研制成速效类制剂；二是研制成缓控释类制剂, 使其具有持效性。

2.1 速效类制剂

2.1.1 磷酸川芎嗪滴丸彭晓云等［12］研制了磷酸川芎嗪滴丸, 采用紫外分光光度计进行分析, 与市售普通片相比,磷酸川芎嗪滴丸Tmax, Cmax, 生物利用度显著提高, 说明滴丸具有良好的速释效果。

2.1.2 盐酸川芎嗪-瓜环包合物杜鹏等［13］采用研磨法制备盐酸川芎嗪-瓜环包合物并考察证明具有较好的收得率和包封率, 适用于大规模生产。

2.1.3 盐酸川芎嗪微乳施义［14］用盐酸川芎嗪微乳(OP为表面活性剂, 丙三醇为助表面活性剂, 油酸乙酯为油相,盐酸川芎嗪水溶液浓度为50 mg/ml。其比例为4：4：2：0.95)配制高、中、低剂量组抗腹腔粘连作用, 尤以低剂量组抗粘连效果最好, 并优于盐酸川芎嗪注射液。

2.2 缓控释类制剂

2.2.1 磷酸川芎嗪缓释片和磷酸川芎嗪双层漂浮缓释片何文等［15］以羟丙甲基纤维素为骨架材料, 用适量疏水性阻滞剂乙基纤维素, 调节药物释放速度, 采用湿法制粒压片制备磷酸川芎嗪骨架片, 用紫外分光光度法在295 nm测定吸收度A来测主药含量, 根据中国药典2000年版释放度测定法测定其体外释放度, 并对其释放度进行考察。结果显示, 所制备的缓释片在12 h内呈现良好的缓释特征, 符合Higuchi方程, 累积释放百分率Q=30.2915 t1/2-6.7776 (r=0.9937), 释放速度符合中国药典2000年版对缓释片的质控要求, 且对湿、光、热稳定性良好。表明该磷酸川芎嗪缓释片处方设计合理,制备方法简单, 质控容易, 缓释效果明显, 稳定性理想, 值得进一步研究开发。魏颖慧等［16］用磷酸川芎嗪制备的双层漂浮缓释片实现了理想漂浮和释药的完美结合, 达到了预期的研究目的。

2.2.2 磷酸川芎嗪缓释滴丸罗嘉玲等［17］通过固体分散技术, 以PEG-6000 和 PEG-400 为滴丸基质制备滴丸丸心, 以乙基纤维素5.5 g, 丙烯酸树脂高渗和丙烯树脂低渗3.0 g(1:1) , 邻苯二甲酸二乙酯3.75 ml为包衣材料, 95%乙醇150 ml为包衣溶剂进行包衣, 制得具有良好缓释效果的磷酸川芎嗪缓释滴丸。

2.2.3 磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片冯晓东等［18］以磷酸川芎嗪为模型药物, 羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,采用湿法制粒压片制备磷酸川芎嗪骨架片, 用乙基纤维素-壳聚糖混合包衣液进行包衣处理, 将膜控与骨架相结合, 制备成膜控骨架释骨架片, 以期达到理想的磷酸川芎(TMPP)缓释效果, 并对其稳定性进行了初步考察。

2.2.4 磷酸川芎嗪缓释透皮贴剂透皮给药系统是药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防一种给药途径。张蜀等［19］采用高分子材料Eudragit E100为骨架和压敏胶材料, 制备了磷酸川芎嗪缓释透皮贴剂, 在浓度梯度作用下药物单纯扩散、恒速释放, 并对其体外释放度进行考察。

2.2.5 磷酸川芎嗪缓释小丸张瑜等［20］采用丙烯酸树脂RS30D和丙烯酸树脂RL30D混合液包衣制备磷酸川芎嗪缓释小丸, 并考察了包衣混合液中两种丙烯酸树脂水分散体比例、包衣增重、溶出介质pH对磷酸川芎嗪包衣制剂体外释药的影响。结果显示, 随着包衣液中丙烯酸树脂RL30D/丙烯酸树脂RS30D比例增大、包衣增重降低、溶出介质pH增大, 释药速率加快。

2.2.6 胶原川芎嗪缓释剂毛娟娟等［21］用胶原和川芎嗪制备缓释剂, 并对缓释剂的体外释药特性及过敏性等进行研究, 检测体外释放累计百分率, 结果缓释剂有很好的缓释效果, 且比较安全, 是临床治疗脑血管疾病提供一种新的方法和途径。

2.2.7 磷酸川芎嗪脉冲释放片脉冲给药系统是采取在一定时间后快速释放出活性物质。曹德英等［22］对脉冲制剂的研究是以磷酸川芎嗪为模型药物, 制备脉冲释放制剂, 并考察了其体外释放的影响因素。其目的是用于凌晨易发作疾病如心绞痛、脑梗死等疾病的预防。在晚上临睡前服用, 即次日凌晨在冷疾病发作频率最高时段前释放一个脉冲剂量, 具有良好的脉冲释药行为, 可以有效预防这些疾病的发作。

2.2.8 磷酸川芎嗪微孔渗透泵片微孔渗透泵技术是利用体系与环境渗透压差产生恒速释药原理而设计的一类制剂。宋金春等［23］采用聚乙二醇400用量10%, 羟丙甲基纤维素用量5%, 增塑剂10%, 包衣增重12 mg, 制得微孔渗透泵片在12 h内呈现零级控释释放特征, 零级释药特征显著, 能使血药浓度稳定在治疗浓度范围内, 降低了峰谷现象, 累积释放率为94.2%, 批间重现性良好, 不受胃肠道环境影响。

2.2.9 盐酸川芎嗪脂质体苏春梅等［24］采用正交设计对制备工艺进行优化, 用薄膜分散法制备, 将药物包封于脂质体中, 利用脂质体药物能在肺毛细血管截留等性质, 实现肺靶向, 达到提高疗效的目的, 不仅能够提高药物利用度、稳定性, 减少毒副作用, 且具有缓释长效作用。

3 讨论

由于对川芎嗪研究的深入, 发现川芎嗪不仅治疗缺血性脑血管病疗效显著, 新的临床应用也日益广泛, 与其他药物联合用药被运用到临床各方面。但由于其代谢快、半衰期短, 如需长时期维持疗效需持续用药, 给临床用药带来不便。目前上市的普通制剂需频繁给药, 患者顺应性较差, 难以满足广大患者的治疗需要。近十年所研究的制剂大多是以缓控释类制剂为主, 关于川芎嗪制剂研究有其各自的特点, 对缓控释制剂研究仍是当前开发应用的主要方向之一。新的给药途径, 如新型透皮给药系统, 其有效避免首过效应优越特点。由此, 对新的给药系统更值得探讨。有研究报道, 川芎嗪鼻腔用药效果卓著［25］, 取得突破性的进展, 其主要经鼻黏膜吸收靶向脑组织, 无侵入性地将药物导入脑脊液。其优点是能够避免首过效应、患者顺应性好、吸收快、作用迅速、生物利用度高。同时, 非常适于急救与自救, 这为川芎嗪治疗脑部疾病提供了一条较好的给药途径, 值得深入研究, 为患者带来新福音。

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Clinical application of tetramethylpyrazine and research progress of its preparation

LUO Wei-hua.
Department of Pharmacy, Guangxi Heshan City People’s Hospital, Heshan 546508, China

This paper studys a large number of literature about new clinical application effect,preparations research of tetramethylpyrazine in recent years for summary.The new clinical application of tetramethylpyrazine is becoming more and more extensive.The research of the preparation is mainly controlled by the controlled release drugs.The development of the new preparation technology will make the clinical application more effective.So as to provide reference for reasonable clinical application and reasonable development of tetramethylpyrazine.

Tetramethylpyrazine; Preparation research; Clinical application

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.18.108

2017-08-04］

546508 广西合山市人民医院药剂科