黄连解毒汤治疗心血管系统疾病的药理研究进展

韦燕妮，黄启辉

黄连解毒汤治疗心血管系统疾病的药理研究进展

韦燕妮，黄启辉

通过分析黄连解毒汤治疗心血管系统相关疾病的研究，综述黄连解毒汤的降脂、稳定斑块、减轻动脉粥样硬化、降血压、抗血栓、抑制肿瘤血管生成、抗氧化、抑制炎症因子、保护心肌细胞等多方面药理作用及研究进展，以期对心血管方面药物开发提供参考或相关研究提供理论基础。

心血管系统；黄连解毒汤；药理作用

黄连解毒汤为清热解毒代表方，出自《肘后备急方》，名见于《外台秘要》，由黄连9 g，黄芩、黄柏各6 g，栀子9 g组成。主治三焦火毒证，症见大热烦躁、错语不眠、口燥咽干；或热病吐血、热甚发斑；或身热下利；疫毒黄疸或外科痈疡疔毒、小便黄赤、舍红苔黄、脉数有力。随着现代社会科技发展，关于黄连解毒汤的药理研究更系统、深入、具体、具有针对性。

1 降脂、稳定斑块、减轻动脉粥样硬化

有研究黄连解毒汤对血脂异常的治疗作用[1-5]。欧阳学认等[1]将血脂异常病人随机分为黄连解毒汤组50例和辛伐他汀组30例，分别予黄连解毒汤及辛伐他汀治疗4周，检测病人血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(GLU)、血尿酸(UA)水平，结果显示：黄连解毒汤组治疗前与治疗后比较，HDL-C较前升高，TC、TG、LDL-C、GLU较前降低，且各项指标治疗前后差异均有统计学意义(P<0.05)；与辛伐他汀组比较，除空腹血糖降低有优势，差异有统计学意义；其他检测指标与辛伐他汀组无统计学意义。说明黄连解毒汤对血脂异常病人可降低其血浆TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平，且其降脂效果不亚于辛伐他汀类，同时能降低病人GLU及UA水平。

马雅銮等[6]研究黄连解毒汤对高脂血症小鼠肝脏的保护作用；邝枣园等[7]实验结果一致得出黄连解毒汤不能降低血脂的结论。马雅銮等[6]将C57BL/6野生型小鼠采用配对比较法随机分为野生普食组和野生高脂组，将载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠随机分为ApoE-/-—普食组、ApoE-/-—高脂组和ApoE-/-—高脂加中药组，分别给予普食和高脂饲料饲养4周，ApoE-/-—高脂加中药组则同时给予黄连解毒汤5 g/(kg·d)灌胃，4周后测定小鼠血浆TC、TG和LDL-C水平，HE染色观察肝脏病理组织变化，流式细胞仪检测肝脏巨噬细胞及其亚型比例和巨噬细胞表面受体CD206，CD36表达水平。结果显示：治疗后ApoE-/-—高脂组和ApoE-/-—高脂加中药组其TC、TG、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，提示黄连解毒汤无降低血脂作用。

通过实验方案比较，可能是欧阳学认等[1]实验方案中未设置空白对照组，各组实验期间饮食均为低脂膳食，不能排除饮食因素对结果的影响。马雅銮等[6]实验虽未能证明黄连解毒汤的降脂作用，但通过观察小鼠肝脏组织病理变化及肝脏巨噬细胞及其亚型比例和巨噬细胞表面受体CD206，CD36表达水平显示：ApoE-/-—高脂加中药组其肝脏脂肪化程度较ApoE-/-—高脂组轻，同时巨噬细胞比例略有降低(P>0.05)但CD206+M2型巨噬细胞明显降低(P<0.05)。ApoE-/-—高脂加中药组其肝脏脂肪化程度较ApoE-/-—普食组相仿。提示黄连解毒汤对高脂膳食ApoE-/-小鼠肝脏具有保护作用，推测其机理可能与M2型巨噬细胞的免疫调节、组织损伤修复等功能有关。而李彤等[8]通过细胞体外实验，得出黄连解毒汤干预可显著降低炎症单核细胞比例(P<0.05)，可抑制辅助性T细胞1亚群因子(Th1因子)作用下使M2型泡沫细胞向M1型转录，显著增高精氨酸酶1(Arg1)基因表达水平，显著降低一氧化氮合酶2(NOS2)基因表达水平等，肯定黄连解毒汤通过调节单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞的功能性分化，从而减缓、抑制高脂血症引发的动脉粥样硬化可能。

刘煜德等[9]观察黄连解毒汤对肺衣原体感染后高胆固醇饮食兔动脉硬化影响，将部分兔分为正常组，其后以肺炎衣原体感染造模，分为黄连解毒汤高剂量[3.34 g/(kg·d)]组、低剂量[1.67 g/(kg·d)]组、阳性药(阿奇霉素)[20 mg/(kg·d)]组和模型组(生理盐水)，灌胃给药6周；人肺炎衣原体抗体(Cpn IgG)阴性者作为高胆固醇组，不予药物干预。治疗结束后取主动脉弓近左颈总动脉分义处血管，测定和计算最大血管内膜厚度(MTI)、动脉粥样硬化病变占管周百分比(PLCI)、动脉粥样硬化斑块面积指数(IPA)。结果：高胆固醇组和模型组比较，其MTI、PLCI、IPA显著升高，差异有统计学意义；而黄连解毒汤高剂量组、低剂量组、阿奇霉素组与模型组比较其MTI、PLCI、IPA显著降低。提示：黄连解毒汤及阿奇霉素对于Cpn感染合并高胆固醇饮食引起动脉粥样硬化损害有治疗作用。但该实验与正常组比较显示并不能完全使动脉硬化完全恢复正常。

有研究通过检测血液中一氧化氮(NO)[10-13]、血管内皮素(ET)[14-15]两种血管内皮损伤标志物及炎症因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)[16-17]、白细胞介素2(IL-2)[18]、白细胞介素6(IL-6)[13，19]、肿瘤坏死因子(TNF-α)[16，20]、纤溶系统激活剂(t-PA)[21-22]、纤溶系统抑制因子(PAI-1)、细胞间黏附因子(ICAM-1)，从黄连解毒汤抑制炎症反应、抑制纤溶系统、调节异常血脂等方面综合考虑，得出黄连解毒汤具有降脂、保护血管内皮、改善动脉粥样硬化的结论。

2 降血压、抗血栓、抑制肿瘤血管生成

张志伟等[23]研究黄连解毒汤对自发性高血压大鼠(SHR)内皮功能的保护作用，实验设正常组，SHR分为黄连解毒汤组(生药15 g/kg)、卡托普利组(0.017 5 g/kg)和模型组，模型组与空白组均以蒸馏水20 mg/kg灌胃，余以相应药物灌胃6周。分别于0、1周、2周、4周、6周多次测量实验前后血压求取平均值,并测量血压后检测大鼠腹主动脉血的血清血栓素(TXA2)、6-酮前列环素(6-K-PG)、ET-1、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血管血友病因子(vWF)及NO、超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。结果显示：实验0周～6周，黄连解毒汤随着给药时间延长对SHR有降血压作用，且与治疗前比较给药第1周即有显著降压效果(P<0.05)，其降压效果在第2周仍持续(P<0.01)。张娟[24]观察黄连解毒汤对高血压大鼠的影响亦得到相似结论。张志伟等[23]实验血清学检验结果示：与模型组比较，黄连解毒汤和卡托普利组能增加6-K-PG、NO、SOD含量(P<0.05或P<0.01)，降低TXA2、ET-1、MDA、AngⅡ(P<0.05或P<0.01)，提示黄连解毒汤能显著增加SHR血清中6-K-PG、NO等舒血管因子，降低缩血管因子TXA2、ET-1水平，保护SOD活性、降低vWF，从而保护内皮细胞，对高血压病的治疗起积极作用。另一方面，该作者在研究黄连解毒汤与血栓前状态相关文章[21]中发现黄连解毒汤能降低vWF和同型半胱氨酸(Hcy)(P<0.05)，降低纤溶系统抑制因子、纤溶系统激活剂，从而平衡凝血和抗凝系统防止血栓性事件的发生。刘煜德等[9]从测定高、中、低全血黏度、血浆黏度和红细胞压积，并计算红细胞聚集指数、变形指数和刚性指数等方面考虑，黄连解毒汤能改善血液黏稠度，减少血液流变学紊乱，从而减少血栓形成。

孙燕等[25]观察黄连解毒汤对小鼠肉瘤血管生成作用的研究表明：大剂量黄连解毒汤能减少小鼠S180肉瘤的瘤重，具有明显肿瘤抑制作用。从免疫组化分析，各剂量黄连解毒汤均对血管生成因子环氧化酶2(COX-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达有抑制作用，大剂量、中剂量黄连解毒汤可明显抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，从而推测黄连解毒汤抑瘤作用可能通过抑制血管生成因子调控肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。

3 抗氧化、抑制炎症因子、保护心肌细胞

付晓春等[26-27]研究黄连解毒汤对大鼠的心肌缺血再灌注损伤保护作用。实验使用SD大鼠心肌缺血再灌注模型随机相应分为7组给药7 d，末次给药24 h后复制大鼠心肌缺血灌注模型，检测心肌组织抗氧化酶SOD、脂质过氧化反应产物MDA、炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)及心肌损伤标志物肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量和活性，同时观察再灌注室性心动过速(VT)、室颤(VF)发生率和死亡率，测定心肌梗死区面积得到试验数据。结果显示：与对照组比较，黄连解毒汤组MDA含量下降(P<0.01)、SOD活性上升(P<0.01)，炎症因子TNF-α、IL-1β及心肌损伤标志物CK、CK-MB的含量和活性均降低(P<0.05或P<0.01)。与对照组比较，黄连解毒汤低剂量组、中剂量组、高剂量组大鼠VT发生率下降25.0%、50.0%(P<0.05)、62.5%(P<0.01)；VF发生率分别降低25.0%、25.0%、37.5%(P<0.05)；黄连解毒汤高剂量组小鼠死亡率下降12.5%(P<0.05)。其余各剂量组与对照组比较心肌梗死区面积均显著减少(P<0.05)。由此提示，黄连解毒汤对大鼠的心肌缺血再灌注损伤起保护作用，能减少大鼠心肌梗死面积、降低心律失常发生率、病死率，推测其保护作用可能与抑制氧自由基形成、对抗自由基对心肌的损伤、稳定细胞膜、减少炎症因子释放、抑制炎症反应相关。

综上所述，黄连解毒汤对心血管系统降脂作用有待商榷之外，其通过调节单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞的功能性分化，从而减缓、抑制高脂血症引发的动脉粥样硬化稳定斑块、减轻动脉粥样硬化、防止肝脏脂肪样变；通过增加SHR血清中6-Keto-PGF1a、NO等舒血管因子，降低缩血管因子TXA2、ET-1水平，保护SOD活性、降低vWF，而对高血压病起积极作用；通过平衡凝血和抗凝系统、改善血液黏稠度，减少血液流变学的紊乱而抑制血栓形成；通过抑制血管生成因子调控肿瘤生长；通过抗氧化、抑制炎症因子起保护心肌细胞等多方面作用均有实验提供相关数据支持。亦有文献报道黄连解毒汤可保护已受损脏器[28-30]及减轻药物对肝脏的副作用[31-32]。有相关研究[33-36]显示黄连解毒汤中黄芩、黄连的主要成分对细胞P450酶存在不同程度抑制，其中对CYP2D6有明显抑制作用，临床上20%药物均抑制此酶代谢，提醒黄连解毒汤合用降压药物、抗心律失常药、抗病毒药物、抗抑郁药物时应当调整药量。黄正桥[37]研究显示黄芩可能使凋亡基因Bax表达上调，促进肝细胞凋亡；有研究显示栀子可能有肝损伤作用[38-40]。因此，黄连解毒汤在心血管系统方面药理研究有待深入、其应用具有广大前景。

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(本文编辑薛妮)

中山大学孙逸仙纪念医院(广州 510000)

黄启辉，E-mail：1519804620@qq.com

R541 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.013

1672-1349(2017)05-0562-04

2016-10-05)

引用信息：韦燕妮，黄启辉.黄连解毒汤治疗心血管系统疾病的药理研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(5)：562-565.