肠道菌群与炎症性肠病的相关性探讨

孙艳君,杨 锐,贾胜男,吕爱鹏,太京华

(吉林大学第二医院 胃肠内科,吉林 长春130000)

*通讯作者

肠道菌群与炎症性肠病的相关性探讨

孙艳君,杨 锐,贾胜男,吕爱鹏,太京华*

(吉林大学第二医院 胃肠内科,吉林 长春130000)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类发生于肠道的非特异性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)，以腹痛、腹泻和体重下降为主要表现。普遍研究认为炎症性肠病(IBD)发病主要由环境因素、遗传易感因素、肠道屏障功能障碍、免疫功能异常及肠道菌群失调等多种因素相互作用所致。本文就肠道菌群与炎症性肠病的相关性研究做一综述。

1 肠道菌群与炎症性肠病

1.1 正常肠道菌群

现有学者研究发现人体肠道内的细菌与肠道的免疫功能系统存在明显的相关性，前者可触发人类肠道的免疫炎症反应，尤其对于遗传易感个体，极易引起IBD的发生。对于健康成人来说，肠道内的菌群种属可达上千余种，而细菌的总数更是宿主细胞的10余倍，其数量可达100万亿。正常生理状态下，人类肠道内的菌群种属主要包括厌氧菌、兼性厌氧菌、需氧菌，其中前者的数量占据主导地位[1]。这些细菌主要分布于结肠和末端小肠，以结肠最多。细菌大多覆于肠道黏膜的表面生存，其可粘附于表面的肠上皮细胞形成一层细菌的生物膜，最终可影响肠道营养物质的代谢、通透性的变化及肠道免疫系统功能。肠道菌群的各个细微成员在种类乃至数量上始终在一定的范围内波动，形成一种动态平衡，将这种状态称之为肠道微生态平衡[2]。肠道内微生态的构成具有时间与空间的特异性,通过顺产的婴儿，其早期肠道内的菌群与母体阴道内的菌群类似，而经剖宫产的婴儿其肠道菌群的分布则与之不同。研究表明，近1岁婴儿的肠道微生态水平已与健康成人相当。正常的肠道群菌具有以下作用：(1)参与肠道内营养物质代谢[3]；(2)防止外界有害病菌和病毒的入侵与繁殖[4，5];(3)调节肠道免疫功能；(4)促进肠道黏膜细胞的生长，延缓机体的衰老及抑制肠道多种肿瘤的发生。综上，微生物群可增强宿主新陈代谢能力，并有助于维持肠道微生态平衡[6]。

1.2 肠道菌群与IBD

现多项研究表明IBD患者的肠道微生态平衡被打破，其中厌氧菌的数量明显增加，益生菌数量显著减少，而潜在的致病菌数量日益增加。现普遍认同肠道内细菌作为IBD发病过程中的启动和促进因素，在IBD的发病机制中起着至关重要的作用。

1.2.1 肠道菌群失调 研究证明IBD患者存在肠道菌群失调：(1)菌群多样性较正常人降低，优势菌数量减少，致病菌数量增加，及优势菌的各单菌种的比例失调[7，8];(2)肠道菌群数量和比例发生改变；(3)无菌无炎症。已有学者对已丧失正常免疫功能的IBD模型进行实验，证实在肠道无菌的状态下，不会引起肠道的炎症反应[9]；而当肠道内的细菌恢复至动态平衡状态时，则会诱发出明显的炎症反应[10]。此外研究表明，IBD患者肠道炎性病变的发生与所在肠段的细菌数量存在明显的相关性，如结肠、直肠及回肠等部位的发生几率明显增高。

1.2.2 肠道菌群的作用途径 目前研究认为肠道内菌群可引发肠道的炎症反应，其途径为：(1)菌群的失调导致肠道内的有害菌群数目迅速增长，其释放的肠毒素可致肠黏膜的通透性增强，产生的免疫抑制性蛋白致使机体免疫功能障碍；(2)不断增长的有害菌群可直接侵袭、损伤肠上皮细胞，使肠道的黏膜屏障遭受破坏[11]；(3)某些生长过速的细菌通过影响肠上皮细胞的物质及能量代谢触发肠道的炎症反应，进而引起肠黏膜的破坏；(4)肠道的黏膜屏障功能缺陷，肠壁屏蔽功能减退，肠道菌群及产物易位，进一步损伤肠道的黏膜屏障，形成恶性循环，加重肠道炎症反应；(5)丧失正常免疫功能的肠道对已经失调的肠道菌群不能耐受；(6)某种特异性致病菌感染[12]。

1.2.3 常见细菌列举 研究表明，多种细菌与IBD发生发展关系密切，如难辨梭状芽孢杆菌、沙门氏菌和金黄色葡萄球菌[13，14]，能通过黏附于肠黏膜上皮细胞对其进行破坏，并诱导IBD复发，seksik等[15]研究发现活动期的CD与缓解期及健康人相比，拟杆菌属的多样性减少，表明肠道内菌群的多样性可随疾病所处的不同时期而发生变化。Hamme[16]报道：CD患者中，厚壁菌属的多态性在结肠型患者中呈上升趋势，而在回肠型患者中则呈下降趋势，说明同一疾病，发病部位不同，肠道内菌群的多态性各异。针对UC患者，Schwiertz等利用荧光免疫定量PCR的方法来检测此类患者粪便中的双歧杆菌，发现该菌数量明显下降[17]。Andoh等同样使用16S-rRNA基因PCR检测方法检测溃疡性结肠炎患者粪便中的细菌数，发现处于活动期的患者，其梭菌属数量比缓解期有明显下降，而拟杆菌属相反[18]。Sepehri等将IBD患者直肠黏膜中分离出来的大肠埃希菌种植于巨噬细胞内，发现UC组分离的菌株存活率最高，然而细菌在巨噬细胞内生存及繁殖的能力与细菌的侵袭力存在明显相关性，说明UC患者肠道内分离的大肠埃希菌较对照组相比，前者的侵袭能力更强[19]。

更有学者将UC病人中大肠埃希菌中的fimA毒力基因与炎性因子相联系，发现携带fimA基因的患者血清中IL-6、CRP、TNF-α等的浓度都明显升高，认为大肠埃希菌的fimA基因与UC患者慢性炎症的起始与持续有关[20]。Chassaing等[21]通过研究粪便中菌群分布情况，得出粪便中大肠杆菌与梭状芽孢杆菌的比值对于评估IBD患者肠道菌群失调程度有着重要意义。以上资料证明，IBD患者中的肠道菌群的微生态平衡已被打破。

2 IBD的治疗

2.1 微生态制剂治疗IBD

微生态制剂主要包括益生菌(probiotics)和益生元(prebiotics)，本文仅简单阐述前者在IBD治疗中的应用。

益生菌的主要作用机制可概括如下[22]：(1)竞争黏附位点和营养物质；(2)维持肠道正常菌群平衡；(3)增强肠黏膜屏障功能；(4)调节肠黏膜免疫耐受；(5)干扰肠道炎症反应；(6)抑制肠道上皮细胞凋亡。近年有研究者[23]针对双歧杆菌治疗UC患者的疗效进行试验，结果表明应用益生菌的CD患者的临床症状得到缓解，同时其组织评分降低且病理活检提示活动性逐步降低。应用益生菌治疗的患者，其肠道黏膜内的双歧杆菌数量与日俱增。现今，利用已有学者细菌物种基因改造工程产生免疫抑制介质即IL-10[24]和抗氧化酶即超氧化物歧化酶-SOD[24-26]，这些物质对于促进肠粘膜愈合、下调肠道炎症反应有重大意义。在美国，大肠杆菌和混合益生菌在CD患者中的应用被视为A级推荐[27]；同时，ECCO指南指出混合益生菌的应用有利于轻至中度UC患者维持缓解[28]。由此得出益生菌可改善炎症性肠病患者的临床症状，调节肠道菌群，甚至达到临床缓解。

2.2 粪菌移植与IBD

据文献报道，对于难辨梭菌状芽孢杆菌感染、IBD、顽固性便秘及肠道免疫缺陷等疾病，粪菌移植已被认同为一种新型治疗手段。1988年，初次将具有正常功能的健康人的粪便菌群转移至活动型UC患者中，不仅患者的临床症状得到明显缓解，并取得了组织学上的治愈[29]。1989年，Bennet与Binkman在《Lanceet》杂志上首次报道应用FMT治疗UC取得很好的疗效，而且患者正是研究者本人。2003年报道[30]了经过粪菌移植后的6例反复发作性UC患者，其达到了临床缓解，且内镜及组织病理学也证实了该技术的惊人疗效。2013年，首例应用标准化粪菌移植(经中消化道)成功治疗严重CD合并肠内瘘感染，随访1年，维持缓解。

最近，Colman等[31]针对粪菌移植治疗IBD的方法进行荟萃分析，结果显示，122名IBD患者应用粪菌移植后缓解率可达45%，其中各亚组中UC患者和CD患者的临床缓解率分别为22.0%和60.5%。同时我国南京医科大的第二附属医院消化医学中心复杂肠病团队将粪菌移植作为难治性IBD的关键挽救治疗，并取得了良好疗效。

在IBD的治疗研究中，不断涌现出益生菌、粪菌移植等方法，但这些方法并非对所有IBD有效，有待进一步研究。

3 总结与展望

现研究表明IBD的发病与环境因素、肠道菌群、肠道免疫功能等多因素相关，但就其各自明确的作用机制尚未完全清楚，有待进一步阐明。随着今后对肠道菌群及肠道免疫功能研究的不断深入，将对探索IBD的发生、发展及其治疗起到重要作用。

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